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Rasilez®

2017-07-27 08:15:05 来源: 作者: 【大中小】浏览:1375次评论:0条

Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®

Rasilez^®

NOVARTIS PHARMA

OEMéd

Composition

Principe actif: Aliskirenum ut Aliskireni hemifumaras.

Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Rasilez 150 mg

Comprimés pelliculés à 150 mg d’aliskirène.

Rasilez 300 mg

Comprimés pelliculés à 300 mg d’aliskirène.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Posologie/Mode d’emploi

Rasilez administré une fois par jour constitue un traitement antihypertenseur efficace pour les patients adultes, indépendamment du sexe, de l’âge, de l’indice de masse corporelle et de la race.

La dose initiale recommandée de Rasilez est de 150 mg une fois par jour. Chez les patients dont la pression artérielle ne baisse pas suffisamment, la dose peut être augmentée à 300 mg une fois par jour.

Après le début du traitement par 150 mg une fois par jour, l’effet antihypertenseur est obtenue la plupart du temps en l’espace de 2 semaines et la pression artérielle est bien équilibrée (de 85 à 90%).

Rasilez peut être utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments antihypertenseurs. L’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m²) et est déconseillée chez tous les autres patients.

Rasilez peut être pris indépendamment des repas.

Utilisation chez les patients âgés (plus de 65 ans)

La dose initiale ne doit pas être adaptée chez les patients âgés.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de l’aliskirène chez les patients hypertendus atteints d’une insuffisance rénale sévère (créatinine ≥150 µmol/l pour les femmes et ≥177 µmol/l pour les hommes et/ou DFG estimé <30 ml/min/1.73 m²), chez les patients présentant un syndrome néphrotique ou une hypertension rénovasculaire.

La dose initiale ne doit pas être adaptée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée. L’utilisation de Rasilez est déconseillée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min/1.73 m²).

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique

La dose initiale ne doit pas être adaptée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère (cf. «Pharmacocinétique»).

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Rasilez est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

En raison d’incertitudes relatives à la sécurité lors d’une éventuelle surexposition à l’aliskirène, Rasilez ne doit pas être prescrit aux enfants âgés de 2 à moins de 6 ans (voir rubriques «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique» et «Données précliniques»).

L’utilisation de Rasilez chez les enfants et les adolescents de 6 à 17 ans n’est pas recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.

Antécédents d’angio-œdème sous aliskirène, angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

Association de l’aliskirène avec des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m²).

Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Enfants de moins de 2 ans (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

Mises en garde et précautions

Association de l’aliskirène avec des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA)

La double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un ARA a entraîné une survenue plus fréquente d’hypotension, de syncopes, d’AVC, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe). L’association d’aliskirène avec un inhibiteur de l’ECA ou un ARA est donc déconseillée. Chez certains patients, cette association est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

En cas d’utilisation d’une association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un ARA, il faut procéder à une surveillance régulière de la tension artérielle, de la fonction rénale et des électrolytes.

Fonction rénale/Modifications des électrolytes sériques

L’aliskirène peut provoquer une altération de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Cet effet peut être renforcé par la prise concomitante par exemple d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) ou d’AINS dont les inhibiteurs de la COX2.

Ceci concerne particulièrement les patients atteints préalablement d’une insuffisance rénale, d’un diabète, d’une hypovolémie, d’une insuffisance cardiaque ou d’hépatopathies sont particulièrement touchés. Une surveillance attentive des électrolytes sériques et de la fonction rénale est nécessaire lors d’un traitement par l’aliskirène.

Patients présentant une déplétion sodée ou une hypovolémie

Chez les patients présentant une hypovolémie marquée et/ou une déplétion sodée massive (p.ex. après de fortes doses de diurétiques), une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Rasilez. Ces états devront donc être corrigés avant l’administration de Rasilez. Dans le cas contraire, l’instauration du traitement devra se faire sous surveillance médicale étroite.

Réactions anaphylactiques et angio-œdèmes

Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des réactions d’hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et des angio-œdèmes ou des symptômes évoquant un angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés parmi les patients traités par l’aliskirène.

Certains de ces patients présentaient des antécédents d’angio-œdème ou de symptômes d’angio-œdème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio-œdème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II). Des réactions anaphylactiques (de fréquence inconnue) ont été rapportées après la commercialisation (cf. «Effets indésirables»). Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant un risque élevé de réactions d’hypersensibilité.

Les patients présentant des antécédents d’angio-œdème peuvent présenter un risque accru de développer un angio-œdème pendant le traitement par l’aliskirène (cf. «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents d’angio-œdème, la prescription de l’aliskirène doit donc se faire avec prudence et ces patients doivent être surveillés étroitement, notamment au début du traitement (cf. «Effets indésirables»).

Si une réaction anaphylactique ou un angio-œdème/une réaction d’hypersensibilité surviennent ou dès l’apparition des premiers signes de ceux-ci (en particulier troubles respiratoires ou troubles de la déglutition, tuméfaction du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue), Rasilez doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à la disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures doivent être prises afin de libérer les voies aériennes du patient.

Insuffisance rénale

Confer rubrique «Posologie/Mode d’emploi».

Sténose de l’artère rénale

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de Rasilez chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale de l’un ou des deux côtés. D’autres principes actifs agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) peuvent entraîner une altération de la fonction rénale chez ces patients. Une prudence particulière est donc recommandée chez ces patients et la fonction rénale doit être étroitement surveillée.

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P

L’utilisation concomitante d’aliskirène et d’inhibiteurs puissants da la glycoprotéine P (par ex. itraconazole, ciclosporine A) n’est pas recommandée, car ceux-ci peuvent renforcer l’effet de l’aliskirène (cf. «Interactions»).

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans)

L’aliskirène est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P). Chez les enfants avec un système non mature du transporteur de l’agent actif gp-P, une surexposition à l’aliskirène est possible. L’âge auquel le système du transporteur est à maturité ne peut être déterminé (voir «Efficacité clinique» et «Données précliniques»). Par conséquent, Rasilez est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne devrait pas être utilisé chez les enfants entre 2 et 6 ans (voir «Effets indésirables» et «Posologie/Mode d’emploi»).

L’utilisation de Rasilez chez les enfants âgés de 6 à 17 ans n’est pas recommandée, son efficacité n’ayant pas été prouvée.

Interactions

Les substances suivantes ont été étudiées dans des études de pharmacocinétique, sans que des interactions cliniquement significatives n’aient été constatées: acénocoumarol, aténolol, célécoxib, fénofibrate, pioglitazone, allopurinol, 5-mononitrate d’isosorbide, digoxine et hydrochlorothiazide. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration simultanée de ces substances.

L’administration concomitante d’aliskirène n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine, de la metformine ou de l’amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’administration simultanée de ces substances.

L’administration simultanée d’aliskirène et des substances suivantes a provoqué une modification de la C_max ou de l’AUC de l’aliskirène de 20-30%: metformine (diminution de 28%), amlodipine (augmentation de 29%), cimétidine (augmentation de 19%).

Interactions avec le CYP450

L’aliskirène n’inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et CYP3A) et n’induit pas non plus le CYP3A4. L’aliskirène n’est que très peu métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Aussi aucune influence sur l’exposition systémique de substances inhibant ou induisant ces enzymes, ou métabolisées par ces enzymes, n’est attendue avec l’aliskirène.

Interactions avec la glycoprotéine-P

Des études in vitro montrent que le MDR1 (P-gp) est le principal transporteur d’efflux pour l’absorption et la distribution de l’aliskirène.

Substrats ou inhibiteurs faibles de la P-gp

Aucune interaction pertinente avec l’aténolol et la digoxine n’a été observée.

En cas d’administration avec l’atorvastatine (80 mg), l’AUC et la C_max de l’aliskirène (300 mg) à l’état d’équilibre ont augmenté de 50%.

Inhibiteurs modérés de la P-gp

L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg) avec l’aliskirène (300 mg) a entraîné une augmentation de 80% des concentrations plasmatiques de l’aliskirène (AUC et C_max). Les études précliniques indiquent que l’administration concomitante d’aliskirène et de kétoconazole augmente l’absorption gastro-intestinale de l’aliskirène et diminue l’excrétion biliaire. L’administration simultanée d’une dose unique de 300 mg d’aliskirène et de 240 mg de vérapamil a multiplié par deux l’AUC et la C_max de l’aliskirène. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s’attend à ce que les taux plasmatiques de l’aliskirène atteignent les valeurs que l’on obtiendrait en cas de doublement de la dose d’aliskirène; au cours d’études cliniques contrôlées, l’administration de doses d’aliskirène allant jusqu’à 600 mg (correspondant au double de la dose thérapeutique maximale recommandée) s’est avérée bien tolérée. C’est pourquoi une adaptation de la posologie de l’aliskirène ne s’avère pas nécessaire.

Inhibiteurs puissants de la P-gp

Une étude d’interaction médicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine A (200 et 600 mg) augmente la C_max de 75 mg d’aliskirène d’environ 2.5 fois et l’AUC d’environ 5 fois. Chez des volontaires sains, l’itraconazole (100 mg) a augmenté l’AUC et la C_maxde l’aliskirène (150 mg) en moyenne de 6.5 fois et de 5.8 fois respectivement. Pour cette raison, l’administration concomitante de ces médicaments et d’aliskirène n’est pas recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs de l’ECA et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA)

La prise concomitante d’aliskirène et d’inhibiteurs de l’ECA ou d’ARA est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min/1.73 m²) et est déconseillée pour tous les autres patients.

La double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’association d’aliskirène et d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un ARA a entraîné la survenue plus fréquente d’hypotension, de syncopes, d’AVC, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (dont défaillance rénale aigüe) par rapport à la monothérapie.

Furosémide

Chez des sujets sains, l’administation simultanée d’aliskirène (300 mg/jour) et de furosémide (20 mg/jour) a induit une diminution de l’exposition au furosémide: l’AUC a diminué de 28% et la C_max de 49%. La pharmacocinétique de l’aliskirène est restée inchangée. Il a tout au plus fallu adapter la posologie du furosémide lors de l’utilisation concomitante d’aliskirène. Chez n=39 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable (fraction d’éjection moyenne 35%, 90% des volontaires de sexe masculin), l’administration d’aliskirène (300 mg/jour) a induit une réduction de l’AUC (-17%) et de la C_max (-27%) du furosémide (60 mg/jour). L’excrétion du furosémide dans l’urine sur 24 heures s’est abaissée de 29%. Aucune modification importante du volume urinaire et de la sécrétion rénale de sodium sur 24 heures n’a été constatée, aussi bien lors de l’administration de furosémide seul que lors de son association avec l’aliskirène. L’administration de furosémide avec ou sans aliskirène n’a eu aucune influence importante sur le poids des sujets de l’étude.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX2)

L’administration d’AINS et d’inhibiteurs de la COX2 peut provoquer une diminution de l’effet antihypertenseur de Rasilez. Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une déplétion volémique (aussi sous traitement diurétique), l’administration concomitante d’AINS (ou d’inhibiteurs de la COX2) et de Rasilez peut augmenter le risque d’altération de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aigüe). La prudence est donc recommandée lors de l’association de ces médicaments chez ces patients et la fonction rénale doit être contrôlée.

Potassium et diurétiques d’épargne potassique

L’administration d’aliskirène peut provoquer une augmentation de la kaliémie. Ce risque peut être augmenté lors de l’association de l’aliskirène avec différentes substances telles que notamment les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX2, les inhibiteurs de l’ECA, les ARA, les diurétiques d’épargne potassique et les substituts de sel contenant du potassium.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données appropriées sur l’utilisation de l’aliskirène chez la femme enceinte. L’aliskirène ne s’est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin (cf. «Données précliniques»). Il existe un rapport entre d’autres substances agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et des malformations fœtales sévères et des décès néonatals. Comme tous les autres médicaments agissant directement sur le SRAA, Rasilez ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes planifiant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les spécialistes qui prescrivent des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse. Il faut interrompre le plus rapidement possible Rasilez si une grossesse est constatée au cours du traitement.

Allaitement

Rasilez ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

On ignore si l’aliskirène est excrété dans le lait maternel. Une excrétion dans le lait de rates allaitantes a été constatée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été réalisée sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines, il faut cependant tenir compte du fait que des vertiges ou une fatigue peuvent occasionnellement survenir au cours de tout traitement antihypertenseur.

Effets indésirables

La sécurité d’emploi de Rasilez a été évaluée chez plus de 7’800 patients. Plus de 2’300 d’entre eux ont été traités pendant six mois et plus de 1’200 l’ont été pendant un an. L’incidence des effets secondaires n’a pas présenté de rapport avec le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle, la race ou l’origine ethnique. Le traitement par Rasilez a été bien toléré. À une dose allant jusqu’à 300 mg, l’incidence de tous les effets secondaires s’est située dans la même fourchette que celle du placebo. Les effets secondaires ont été en général légers et passagers et n’ont entraîné que rarement une interruption du traitement.

Des angio-œdèmes se sont produits au cours du traitement par l’aliskirène. Au cours des études cliniques contrôlées, un angio-œdème s’est produit occasionnellement (0.3%) dans le groupe traité par l’aliskirène, avec une fréquence qui était cependant comparable avec celle dans les groupes hydrochlorothiazide (0.2%) et placebo (0.4%). Des cas d’angio-œdèmes ou de symptômes d’angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont aussi été rapportés après la mise sur le marché (fréquence inconnue). Certains de ces patients avaient des antécédents d’angio-œdème ou de symptômes d’angio-œdème, dont une partie après la prise de médicaments pouvant déclencher un angio-œdème, dont des inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II).

L’utilisation de Rasilez n’a pas été associée à une incidence accrue de toux sèche, laquelle survient typiquement avec les IEC. L’incidence de la toux chez les patients sous placebo (0.6%) a été comparable à celle chez les patients sous Rasilez (0.9%).

Les effets indésirables sont classés en fonction de la fréquence. Les conventions suivantes ont été utilisées: «très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1‘000, «rares» (<1/1’000, ≥1/10’000), «très rares» (<1/10’000), y compris les cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par ordre décroissant de sévérité.

Système immunitaire

Rare: réactions d’hypersensibilité

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: diarrhée.

Peau

Occasionnel: éruption cutanée, réactions cutanées sévères y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles rénaux et urinaires

Occasionnel: altération de la fonction rénale.

Rare: défaillance rénale.

Système nerveux

Fréquent: vertiges/obnubilation.

Troubles vasculaires

Occasionnel: hypotension.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hyperkaliémie.

Examens de laboratoire

Dans des études cliniques contrôlées, l’administration de Rasilez n’a été que rarement associée à des modifications cliniquement significatives des examens de laboratoire standard. Dans les études cliniques menées chez des patients hypertendus, Rasilez n’a présenté aucun effet cliniquement significatif sur le cholestérol total, les HDL, les triglycérides à jeun, la glycémie à jeun ou l’uricémie.

Hémoglobine et hématocrite

Une diminution minime de l’hémoglobine et de l’hématocrite (diminution moyenne d’environ 0.05 mmol/l ou de 0.16 pour cent en volume) a été observée. Aucun patient n’a dû interrompre le traitement à cause d’une anémie. Cet effet est aussi observé avec d’autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, telles que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA).

Après la mise sur le marché

Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, urticaire, prurit, érythème, troubles de la fonction rénale, troubles de la fonction hépatique*, élévation des paramètres hépatiques, nausées et vomissements, hyponatrémie.

Des cas d’œdèmes périphériques sont survenus.

* Se manifestant cliniquement et/ou sur les paramètres de laboratoire.

Enfants et adolescents

La sécurité de l’aliskirène a été étudiée chez de 267 patientes et patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, dont 208 patientes et patients traités sur une période de 52 semaines (voir «Propriétés/Effets»). Les événements indésirables les plus fréquents chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans étaient les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures et les infections virales. La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les patientes et patients âgés de 6 à 17 ans ressemblaient en général à ceux des adultes hypertendus.

Surdosage

On ne dispose que de peu de données sur des surdosages chez l’être humain. Étant donné l’action antihypertensive de l’aliskirène, la manifestation la plus vraisemblable d’un surdosage est une hypotension. En cas de survenue d’une hypotension symptomatique, il faut instaurer un traitement adjuvant.

La dialyse n’est pas appropriée pour le traitement d’un surdosage d’aliskirène.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09XA02

Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de la rénine.

Mécanisme d’action

Rasilez est un inhibiteur direct, sélectif, puissant, non peptidique de la rénine humaine et est actif par voie orale. Rasilez agit sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) en se liant à l’enzyme rénine et en inhibant ainsi la conversion de l’angiotensinogène à l’angiotensine I. Il diminue ainsi l’activité de la rénine et les taux plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II.

Pharmacodynamique

La rénine est sécrétée par les reins en réaction à une diminution du volume sanguin et de l’irrigation rénale. Cette réaction initie un cycle qui inclut le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et une boucle homéostatique de feed-back. La rénine scinde l’angiotensinogène et génère ainsi un décapeptide, l’angiotensine I (ang I). L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et d’autres voies métaboliques ne faisant pas intervenir l’ECA transforment l’ang I en un octapeptide, l’angiotensine II (ang II). L’ang II est un vasoconstricteur puissant qui entraîne la libération de catécholamines par la médullosurrénale et les terminaisons nerveuses présynaptiques. En outre, elle stimule la sécrétion d’aldostérone et la réabsorption du sodium. Ces effets provoquent au total une augmentation de la pression artérielle. Une élévation chronique de l’ang II entraîne la libération de marqueurs et de médiateurs de l’inflammation et de la fibrose, ce qui finalement provoque une lésion des organes terminaux. L’ang II inhibe aussi la libération de rénine et assure ainsi un feed-back négatif. Indépendamment de cela, une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP) est associée à un risque cardio-vasculaire accru chez les patients hypertendus et normotendus.

Toutes les substances inhibant ce système, y compris les inhibiteurs de la rénine, répriment la boucle de feedback négatif, ce qui entraîne une augmentation compensatoire de la concentration plasmatique de rénine. Lorsque cette augmentation se produit lors d’un traitement par un IEC ou par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA), elle s’accompagne d’une augmentation de l’ARP. Les effets sur la boucle de feedback sont par contre neutralisés pendant le traitement par l’aliskirène. Il en résulte une diminution de l’ARP, de l’ang I et de l’ang II, que l’aliskirène soit utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres principes actifs antihypertenseurs.

Le traitement par Rasilez diminue l’ARP chez les patients hypertendus. Dans les études cliniques, la baisse de l’ARP a été comprise entre 50 et 80%. Des diminutions similaires ont été retrouvées lorsque l’aliskirène a été associé à d’autres médicaments antihypertenseurs.

Efficacité clinique

Chez les patients hypertendus, Rasilez provoque une baisse dose-dépendante et durable de la pression artérielle systolique et diastolique. Une administration monoquotidienne de Rasilez à des doses de 150 mg et 300 mg a permis une baisse efficace de la pression artérielle pendant tout l’intervalle entre les doses de 24 heures (le bénéfice étant encore présent au petit matin). Le rapport vallée-pic (Trough-to-peak-Ratio) a été de 98% pour la pression diastolique, à une dose de 300 mg. 85 à 90% de l’effet hypotenseur maximal ont été observés après deux semaines. L’effet hypotenseur s’est maintenu chez les patients qui ont été traités pendant une durée allant jusqu’à un an. C’est ce qu’a permis de révéler une différence statistiquement significative par rapport au placebo, quatre semaines après un arrêt randomisé. À l’arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue lentement aux valeurs initiales en l’espace de quelques semaines sans qu’il y ait eu de signes d’effet rebond quant à la pression artérielle ou l’ARP.

Chez les patients traités dans des études contrôlées, il n’y a eu aucun élément en faveur d’une hypotension après la première dose ou d’une influence sur le pouls. Occasionnellement (0.1%), une forte hypertension a été observée chez les patients atteints d’hypertension non compliquée sous Rasilez. Une hypotension a aussi été observée occasionnellement (<1%) pendant un traitement combiné avec d’autres substances antihypertensives.

Dans les études contrôlées, l’action hypotensive de Rasilez en association avec l’hydrochlorothiazide a été additive et l’association a été bien tolérée. Chez les patients ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement par l’inhibiteur des canaux calciques (ICC) amlodipine à une dose de 5 mg, Rasilez a également présenté une action hypotensive additive à la dose de 150 mg et a été bien toléré. L’efficacité a été similaire à celle obtenue avec 10 mg d’amlodipine, mais l’incidence des œdèmes a été moindre (aliskirène/amlodipine 2.1% versus amlodipine 11.2%).

Rasilez présente un effet hypotenseur comparable à celui d’autres classes de substances antihypertensives, dont les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) et les ICC.

L’action antihypertensive de Rasilez a été comparée avec celle de l’hydrochlorothiazide (HCTZ) dans une étude en double aveugle, randomisée, d’une durée de 26 semaines, avec la possibilité d’une administration supplémentaire d’amlodipine. Au bout de douze semaines de monothérapie par 300 mg d’aliskirène ou par 25 mg d’HCTZ, la réduction de la pression artérielle (systolique/diastolique) par rapport à la valeur initiale a été de 17.0/12.3 mmHg pour l’aliskirène et de 14.4/10.5 mmHg pour l’HCTZ. À la fin de l’étude, la réduction de la pression artérielle (systolique/diastolique) par rapport à la valeur initiale a été de 19.6/14.2 mmHg sous le traitement par 300 mg d’aliskirène et de 17.9/13.0 mmHg sous le traitement par 25 mg d’HCTZ.

Chez des patients hypertendus adipeux qui ont été traités insuffisamment par l’HCTZ, Rasilez a provoqué une baisse supplémentaire de la pression artérielle. Cette baisse de la pression artérielle a été comparable à celle obtenue grâce à l’administration supplémentaire d’irbésartan ou d’amlodipine.

L’action antihypertensive de Rasilez a été indépendante de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle ou de l’origine ethnique.

L’efficacité et la sécurité d’emploi d’un traitement à base d’aliskirène et d’un traitement à base de ramipril ont été comparées dans une étude de 9 mois menée chez 901 patients âgés (≥65 ans) présentant une hypertension essentielle systolique. Les patients ont reçu pendant 36 semaines soit 150 mg/j ou 300 mg/j d’aliskirène soit 5 mg ou 10 mg de ramipril, et un traitement supplémentaire optionnel d’hydrochlorothiazide (12.5 mg ou 25 mg) à la semaine 12 et d’amlodipine (5 mg ou 10 mg) à la semaine 22. Au cours des 12 semaines, une diminution moyenne de la tension artérielle systolique/diastolique sous monothérapie par l’aliskirène de 14.0/5.1 mmHg a été atteinte, par rapport à 11.6/3.6 mmHg lors de l’administration de ramipril. Les différences entre les tensions artérielles systoliques et diastoliques étaient statistiquement significatives. Après 12 semaines, 46.3% des patients faisant partie du groupe traité par l’aliskirène ont eu besoin d’un traitement supplémentaire par l’hydrochlorothiazide, par rapport à 55.5% des patients du groupe traité par le ramipril. Après 22 semaines, 11.5% des patients faisant partie du groupe traité par l’aliskirène ont eu besoin d’un traitement supplémentaire par l’amlodipine, par rapport à 15.7% des patients du groupe traité par le ramipril. La tolérance était comparable dans les deux bras de traitement, mais la toux a toutefois été plus souvent rapportée sous ramipril que sous aliskirène (14.2% vs 4.4%). L’évènement indésirable le plus fréquent lors de l’administration d’aliskirène était la diarrhée (6.6% vs 5.0% sous ramipril).

Dans une étude randomisée contrôlée en double aveugle incluant un total de 1’181 patients, l’action antihypertensive d’une trithérapie par aliskirène/amlodipine/hydrochlorothiazide a été comparée à trois bithérapies différentes. L’administration une fois par jour de 300 mg d’aliskirène associés à 10 mg d’amlodipine et 25 mg d’hydrochlorothiazide à des patients présentant une hypertension modérée à sévère a induit des diminutions moyennes de la tension artérielle (systolique/diastolique) statistiquement significatives de 37.9/20.6 mmHg par rapport à 31.4/18.0 mmHg sous 300/10 mg d’aliskirène/amlodipine, 28.0/14.3 mmHg sous 300/25 mg d’aliskirène/hydrochlorothiazide et 30.8/17.0 mmHg sous 10/25 mg d’amlodipine/hydrochlorothiazide. Chez les patients présentant une hypertension sévère (tension artérielle systolique moyenne ≥180 mmHg), la diminution de la tension artérielle a été de 49.5/22.5 mmHg sous aliskirène/hydrochlorothiazide/amlodipine par rapport à 38.1/17.6 mmHg sous 300/10 mg d’aliskirène/amlodipine, 33.2/14.3 mmHg sous 300/25 mg d’aliskirène/hydrochlorothiazide et 39.9/17.8 mmHg sous 10/25 mg d’amlodipine/hydrochlorothiazide. L’effet indésirable le plus fréquent était la survenue d’œdèmes périphériques.

Au cours d’une étude de phase IV de 54 semaines, multicentrique, randomisée selon un rapport 1:1, en double aveugle et à groupes parallèles, la sécurité d’emploi et la tolérance gastro-intestinale de l’aliskirène (300 mg) et du ramipril (10 mg) ont été comparées chez des patients âgés de cinquante ans et présentant une hypertension essentielle. L’objectif de l’étude était d’évaluer la pathologie colique, définie comme critère d’évaluation composite (polypes hyperplasiques, polypes inflammatoires, polypes adénomateux ou carcinome). En tout, l’étude incluait 1’118 patients, dont 774 ont participé à la phase de traitement en double aveugle et 578 sont allés au terme de l’étude avec une deuxième coloscopie.

Les scores d’hyperplasie muqueuse et de dysplasie ainsi que la sévérité de l’inflammation étaient faibles au début de l’étude et n’ont augmenté dans aucun des deux groupes de traitement. Le nombre de patients présentant des lésions au début de l’étude était comparable dans les deux groupes (37.4% et 38.2% pour l’aliskirène resp. le ramipril). Par rapport au groupe de traitement par le ramipril, le risque relatif d’apparition d’un résultat anomal dans le groupe de traitement par l’aliskirène était inférieur à 2 (RR = 1.03, p <0.0001).

L’incidence des effets indésirables et des effets indésirables graves était dans l’ensemble comparable entre les deux groupes de traitement. Dans le groupe traité par le ramipril, les patients qui ont développé une toux (12.0%) étaient plus nombreux que dans le groupe traité par l’aliskirène (3.7%). L’incidence des diarrhées était similaire dans les deux groupes de traitement. Sous aliskirène, les angio-œdèmes resp. les événements de type angio-œdémateux (y compris les œdèmes des mains) étaient plus fréquents que sous ramipril. Les événements colorectaux particulièrement pertinents, y compris des diarrhées sanglantes (sévères) et la présence de sang dans les selles pour deux cas du groupe ramipril et des hémorragies rectales/anales resp. des hématochézies dans le groupe aliskirène, étaient plus fréquents dans le groupe aliskirène (2.1%) que dans le groupe ramipril (0.5%).

Dans l’étude en double aveugle, randomisée ALTITUDE, l’aliskirène a été évalué versus placebo chez N=8’606 patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale chronique (albuminurie et/ou DFG <60 ml/min/1.73 m²). Environ la moitié des patients étaient atteints d’une maladie cardio-vasculaire préexistante. Tous les patients recevaient soit un inhibiteur de l’ECA, soit un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) dans leur traitement médicamenteux standard. Le principal critère d’évaluation de l’étude était l’incidence des complications cardio-vasculaires ou rénales. L’aliskirène a été administré à une dose de 150 mg (les 4 premières semaines de l’étude) ou de 300 mg/jour. L’étude a été interrompue prématurément, car l’aliskirène n’a pas montré de signes de supériorité par rapport au placebo (HR 1.09, IC à 95% 0.97-1.22). En outre, les données ont révélé une incidence accrue de complications rénales (aliskirène: 4.7% versus placebo: 3.3%), d’hyperkaliémie (36.9% versus 27.1%), d’hypotension (18.4% versus 14.6%) et d’AVC (2.7% versus 2.0%).

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de l’aliskirène ont été atteintes au bout de 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l’aliskirène est de 2.6%. La prise d’aliments réduit la C_max et l’exposition (AUC), mais n’a qu’une influence minime sur la pharmacodynamique si bien que l’aliskirène peut être pris indépendamment des repas. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes au bout de 5 à 7 jours lors d’une administration monoquotidienne et sont presque deux fois plus élevées que les taux mesurés après la première dose.

Transporteur

Les études précliniques montrent que MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) est le système d’efflux le plus important, qui participe à l’absorption intestinale et à l’excrétion biliaire de l’aliskirène.

Distribution

L’aliskirène a une distribution systémique homogène après administration orale. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen au steady-state est d’environ 135 l. Ceci montre que l’aliskirène diffuse fortement dans les espaces extravasculaires. La liaison de l’aliskirène aux protéines plasmatiques est modérée (de 47 à 51%) et est indépendante de la concentration.

Métabolisme

Environ 1.4% de la dose orale totale est métabolisée. L’enzyme responsable de la métabolisation est le CYP3A4.

Elimination

La demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 40 heures (de 34 à 41 heures). L’aliskirène est excrété en grande partie sous forme inchangée par les fèces (78%). Environ 0.6% de la dose apparaît dans les urines après une administration orale. Après une administration intraveineuse, la clearance plasmatique moyenne est d’environ 9 l/h.

Linéarité/Non linéarité

Dans la fourchette comprise entre 75 et 600 mg, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) et l’exposition (AUC) de l’aliskirène augmentent de façon linéaire avec la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients atteints d’insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’aliskirène a été évaluée chez des patients atteints d’une insuffisance rénale de sévérité différente. Après une dose unique et au steady-state, l’AUC et la C_max de l’aliskirène étaient 0.8 à 2 fois plus élevées chez les insuffisants rénaux que chez les personnes en bonne santé. Mais les modifications observées n’étaient pas en corrélation avec le degré d’insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l’aliskirène a été étudiée chez des patients dialysés présentant une insuffisance rénale chronique. L’administration orale d’une dose unique de 300 mg d’aliskirène a induit chez ces patients, par rapport à des sujets dont les reins étaient sains,

en cas de dialyse 48 heures après la prise d’aliskirène: une élévation de l’AUC d’environ 60%, une élévation de la C_maxd’environ 17% et une élévation de la demi-vie de 38 h à 42 h.
en cas de dialyse une heure après la prise d’aliskirène: une élévation de l’AUC d’environ 40%, une diminution de la C_max d’environ 16% et une demi-vie presque inchangée de 38 h.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’aliskirène n’a pas été significativement modifiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à sévère.

Patients âgés

L’AUC est 50% plus élevée chez les personnes âgées (>65 ans) que chez les sujets jeunes.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l’aliskirène a été étudiée dans une étude de pharmacocinétique de 8 jours auprès de 39 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans. Des doses quotidiennes de 2 mg/kg ou de 6 mg/kg d’aliskirène leur étaient administrées sous forme de minicomprimés (3,125 mg/minicomprimé). Les résultats de cette étude n’indiquent pas si l’âge, le poids corporel ou le sexe ont un effet significatif sur l’exposition systémique à l’aliskirène (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Les résultats d’une étude in vitro sur MDR1 (gp-P) sur du tissu humain indiquent un modèle de dépendance à l’âge et au tissu de la maturation de MDR1. On a observé une haute variabilité interindividuelle de l’expression de l’ARNm (jusqu’à 600 fois). L’expression de l’ARNm de MDR1 dans le foie était significativement plus faible dans les échantillons de fœtus, de nouveau-nés et de petits enfants jusqu’à 23 mois.

L’âge auquel le système du transporteur de MDR1 (gp-P) arrive à maturité ne peut être déterminé. Chez les enfants avec un système du transporteur de MDR1 (gp-P) non mature, une surexposition à l’aliskirène est possible (voir «Données précliniques», «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Les données de pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents sont limitées.

Données précliniques

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène a été étudié dans une étude d’une durée de deux ans chez le rat et dans une étude d’une durée de six mois chez la souris transgénique. Aucun potentiel carcinogène n’a été constaté. Des modifications inflammatoires et prolifératives du tractus intestinal inférieur ont été observées à des doses comprises entre 750 et 1’500 mg/kg/jour dans les deux espèces. Un cas d’adénome du côlon et un cas d’adénocarcinome du caecum chez le rat traité à une dose de 1’500 mg/kg/jour n’ont pas été statistiquement significatifs. Ces observations ont été attribuées au potentiel irritatif connu de l’aliskirène. Les résultats d’une étude approfondie de 104 semaines évaluant la toxicité orale chez les singes callitrichidés ont démontré l’absence de toute modification histopathologique induite par le traitement dans le tube digestif, mais ont mis en évidence de légers effets sur les reins (y compris hypertension dans les artères corticales, hyperplasie juxtaglomérulaire et élévation de l’hématopoïèse extramédullaire rénale) à des doses de 10 et 20 mg/kg/jour.

La marge de sécurité obtenue chez l’être humain à la dose de 300 mg s’élevait à un facteur 9-11 pour la concentration dans les selles et à un facteur 6 pour la concentration au niveau des muqueuses, par rapport à la valeur NOAEL «No-observed-adverse-effect-level» de 250 mg/kg/jour observée dans l’étude de carcinogénicité réalisée chez le rat.

Mutagénicité

L’aliskirène n’a présenté aucun potentiel mutagène dans les études de mutagénicité in vitro et in vivo. Les études ont compris des essais in vitro dans des bactéries et des cellules de mammifères et des études in vivo chez le rat.

Toxicité sur la reproduction

Les études menées avec l’aliskirène sur la toxicité reproductive n’ont révélé aucun indice de toxicité embryofœtale ou de tératogénicité, à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour chez le rat et jusqu’à 100 mg/kg/jour chez le lapin. La fertilité et le développement pré et postnatal n’ont pas été perturbés chez le rat à des doses atteignant jusqu’à 250 mg/kg/jour. Les doses chez le rat et le lapin sont respectivement de 6 à 16 fois, et 6 fois plus élevées que la dose maximale de 300 mg recommandée chez l’être humain, en se basant sur une dose exprimée en mg/m² (les calculs se réfèrent à un patient pesant 50 kg).

Etudes sur des animaux juvéniles

Des études de toxicité sur des rats juvéniles ont montré qu’une exposition excessive à l’aliskirène (>400 fois chez les rats âgés de 8 jours par comparaison aux rats adultes) et une toxicité ainsi liée(mortalité élevée (dans les heures qui suivent) et morbidité sévère) sont engendrées par un système du transporteur de MDR1 (gp-P) non mature. Ceci indique que chez les enfants avec un MDR1 non mature, une surexposition à l’aliskirène et une toxicité élevée ainsi liée sont possibles (voir «Propriétés/Effets»).