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SPINRAZA Inj Lös 12 mg/5ml
SPINRAZA Inj Lös 12 mg/5ml
Spinraza®
Biogen Switzerland AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Nusinersen.
Nusinersen ist ein vollständig modifiziertes 2'-O-2-Methoxyethyl Antisense Oligonukleotid, welches an eine spezifische Sequenz im Intron 7 der prä-mRNA von SMN2 bindet.
Hilfsstoffe
Bestandteile der künstlichen Zerebrospinalflüssigkeit:
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid-Dihydrat, Magnesiumchlorid-Hexahydrat, Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lösung zur intrathekalen Injektion durch Lumbalpunktion
Jede Durchstechflasche für den Einmalgebrauch enthält 12 mg Nusinersen in 5 ml künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit.
Der pH-Wert beträgt ungefähr 7,2.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Spinraza ist für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) indiziert.
Dosierung/Anwendung
Spinraza darf nur in Spital-basierten, spezialisierten neuromuskulären Zentren verabreicht werden. Das behandelnde medizinische Personal muss zwingend Erfahrung mit der Diagnostik und der Behandlung von Patienten mit spinaler Muskelatrophie und in der Durchführung von Lumbalpunktionen haben.
Die Entscheidung zur Behandlung sollte sich auf eine individuelle Einschätzung des zu erwartenden Nutzens der Behandlung für den betroffenen Patienten durch einen Experten stützen und gegen die möglichen Risiken einer Behandlung mit Nusinersen abgewogen werden. Die erwartete Höhe der Verbesserung für den einzelnen Patienten hängt vom klinischen Zustand des Patienten zu Beginn der Behandlung ab. Das Ausmass der Wirkung war zwischen den verschiedenen Phenotypen unterschiedlich aufgrund des Potentials für eine Veränderung der einzelnen Populationen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Patienten mit ausgeprägter Hypotonie und Ateminsuffizienz bei der Geburt, bei denen Spinraza nicht untersucht wurde, werden wahrscheinlich aufgrund des schweren SMN-Protein-Mangels keinen klinisch bedeutsamen Nutzen von der Behandlung haben.
Im klinischen Entwicklungsprogramm waren Patienten, bei denen Symptome erst im Erwachsenenalter auftraten nicht eingeschlossen. Diese Patienten werden normalerweise als Typ IV SMA Patienten definiert.
Die klinischen Daten der Wirksamkeit und Sicherheit sprechen stark dafür, die Therapie mit Nusinersen so schnell wie möglich nach Auftreten der Symptome oder der genetischen Diagnose von SMA zu initiieren. Dies basiert auf dem Hintergrund der raschen progressiven Abnahme, die in Longitudinal-Studien beobachtet wurde und auf den Beobachtungen in den Kontroll-Gruppen der Studien CS3B und CS4.
Behandlungsdauer
Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen keine Daten vor. Der Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmäßigen Abständen überprüft und je nach klinischem Erscheinungsbild des Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung im jeweiligen Einzelfall abgewogen werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis ist 12 mg (5 ml) pro Anwendung. Die Behandlung mit Spinraza ist so früh wie möglich nach der Diagnose mit 4 Aufsättigungsdosen an den Tagen 0, 14, 28 und 63 einzuleiten.
Anschliessend soll einmal alle 4 Monate eine Erhaltungsdosis verabreicht werden (siehe «Besondere Hinweise zur Dosierung»).
Verabreichungsweise
Spinraza ist für die intrathekale Anwendung durch Lumbalpunktion bestimmt.
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine Aufsättigungsdosis verspätet appliziert oder ausgelassen wird, sollte die Spinraza Verabreichung so bald wie möglich erfolgen, wobei zwischen den Dosen mindestens 14 Tage liegen sollten. Danach ist die Dosisgabe in der verordneten Dosierungshäufigkeit fortzusetzen.
Wenn eine Erhaltungsdosis im Rahmen einer Erhaltungstherapie verspätet verabreicht oder ausgelassen wird, sollte Spinraza sobald wie möglich verabreicht und danach die Behandlung alle 4 Monate fortgesetzt werden.
Besondere Hinweise zur Dosierung
1.Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel verwendet werden. Die Verwendung von externen Filtern ist nicht notwendig.
2.Spinraza ist unter aseptischen Bedingungen vorzubereiten und zu verabreichen.
3.Je nach klinischer Verfassung des Patienten kann eventuell eine Sedierung zur Verabreichung von Spinraza notwendig sein.
4.Ultraschall (oder eine andere Bildgebungstechnik) kann zur Unterstützung der intrathekalen Verabreichung von Spinraza in Betracht gezogen werden, insbesondere bei jüngeren Patienten und bei Patienten mit Skoliose.
5.Es wird empfohlen, vor der Verabreichung von Spinraza ein Liquorvolumen zu entnehmen, dessen Menge dem zu injizierenden Volumen von Spinraza entspricht.
6.Spinraza wird als intrathekaler Bolus über 1 bis 3 Minuten mit einer Spinalanästhesienadel injiziert. Die Injektion darf nicht an infizierten oder entzündeten Hautstellen erfolgen.
7.Nicht verwendete Reste in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.
Besondere Patientengruppen
Erwachsene
Es liegen nur begrenzt Daten bei Patienten über 18 Jahren vor.
Kinder und Jugendliche
Spinraza wurde bei Neugeborenen und Patienten bis zu einem Alter von 15 Jahren (Alter bei Studienbeginn) untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Ältere Patienten
Es liegen keine Daten bei Patienten über 65 Jahren vor.
Nierenfunktionsstörungen
Spinraza wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Spinraza wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Spinraza wird nicht über das Zytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber metabolisiert; daher sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion voraussichtlich keine Dosierungsanpassungen notwendig (siehe «Interaktionen»).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Es gibt «bis dato» noch keine Langzeit-Sicherheitsdaten von einer ausreichend grossen Patientenzahl (Stand dieser Fachinformation). Für die Behandlung nach mehr als 3 Jahren Therapie stehen nur begrenzte Informationen für Spinraza zur Verfügung.
Lumbalpunktions-Verfahren
Es besteht ein Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Lumbalpunktion (z.B. Kopfschmerz, Rückenschmerzen, Erbrechen; siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwierigkeiten bei dieser Art der Anwendung können unter Umständen bei sehr jungen Patienten sowie bei Patienten mit Skoliose auftreten. Die Verwendung von Ultraschall oder anderen bildgebenden Verfahren kann zur Unterstützung der intrathekalen Anwendung von Spinraza je nach Ermessen des Arztes in Erwägung gezogen werden.
Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen
Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotiden wurden Blutgerinnungsstörungen und Thrombozytopenie, einschließlich akuter schwerer Thrombozytopenie, beobachtet. Es sollten vor initialer Applikation von Spinraza und regelmässig während der gesamten Spinraza-Therapie Thrombozyten und Gerinnung untersucht werden.
Nierentoxizität
Nach Gabe anderer subkutan oder intravös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine Nierentoxizität beobachtet. Spinraza ist in der Niere vorhanden und wird über diese ausgeschieden. In einer kombinierten Analyse der Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- und later-onset SMA, hatten 71 von 123 (58%) der Spinraza behandelten Patienten gegenüber 22 von 65 (34%) der Sham-kontrollierten Patienten erhöhte Urin-Protein-Werte.
Es soll vor initialer Applikation von Spinraza und regelmässig während der gesamten Spinraza-Therapie die Urin-Protein-Werte überwacht werden (vorzugsweise mittels Morgenurin). Bei einer kontinuierlichen Erhöhung der Urin-Protein-Werte sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.
QTc Intervall-Unregelmässigkeiten
In den Sham-kontrollierten Studien bei Patienten mit early- oder later-onset SMA hatten bei den Spinraza-behandelten Patienten mit einem normalen Baseline QTc-Wert 2 Patienten mit early-onset und 2 Patienten mit later-onset einen Post-Baseline QTc-Wert von >500 msec und eine >60 msec Erhöhung gegenüber der Baseline. In diesen Studien hatte kein Patient Torsades de Pointes als unerwünschte Wirkung noch wurde eine erhöhte Inzidenz kardialer unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit einer verspäteten ventrikularen Repolarisierung bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zu der Sham-Kontrolle beobachtet.
Ein EKG muss vor Beginn der Therapie und regelmässig während der Therapie mit Spinraza durchgeführt werden. Andere Medikamente mit bekannter QTc-Intervall Verlängerung sollten mit Vorsicht angewendet werden.
Mögliche Neurotoxizität (siehe «Präklinische Daten»)
Prä-klinischen Daten aus Primaten zeigten histologische Veränderungen im Hippocampus, ein Einfluss auf das neurologische Verhalten wurde jedoch nicht gesehen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen in Affen ist nicht bekannt.
Aufgrund präklinischer Daten in Primaten kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass bei hohen Dosierungen und/oder Langzeit-Anwendung neurobehaviorale Defizite auftreten könnten. Jedoch sind bis jetzt (Stand dieser Fachinforamtion) derartige Veränderungen beim Menschen noch nie festgestellt worden.
Interaktionen
Es sind keine klinischen Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt worden.
Nusinersen wird über Nukleasen und nicht über das Zytochrom-P450 (CYP450)-System metabolisiert. In vitro-Studien zeigen, dass Nusinersen den CYP450-vermittelten Metabolismus weder induziert noch hemmt.
In vitro-Studien deuten darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkungen mit Nusinersen durch kompetitive Plasmaproteinbindung, kompetitive Wirkung auf oder Hemmung von Transportern gering ist.
Schwangerschaft/Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Bei Frauen im gebärfähigen Alter oder bei Frauen, die während der Therapie schwanger werden, sollte der Nutzen der Behandlung mit Spinraza im Verhältnis zum möglichen Risiko mit der Patientin besprochen werden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxikologie»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spinraza während der Schwangerschaft vermieden werden.
Geburt
Der Einfluss von Spinraza auf die Wehentätigkeit und den Geburtsvorgang ist nicht bekannt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Nusinersen oder Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, ob auf die Behandlung mit Spinraza verzichtet werden soll oder ob die Behandlung mit Spinraza zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.(Siehe auch «Präklinische Daten»)
Wirku
Unerwünschte Wirkungen
Klinische Studien
Die Sicherheit von Spinraza basiert auf:
•zwei randomisierten, doppel-blinden, Sham-kontrollierten Phase-3-Studien
◦bei Kleinkindern (Studie CS3B) mit SMA
◦bei Kindern (Studie CS4) mit SMA
•unverblindeten Studien
◦bei symptomatischen Kleinkindern (Studie CS3A) mit SMA
◦bei präsymptomatischen Säuglingen mit genetischer diagnostizierter SMA (Studie CS5)
◦bei Patienten der Altersgruppe 2-15 Jahre (bei der ersten Dosis) in einer integrierten Analyse von 4 unverblindeten Studien (Studien CS4, CS12, CS1 und CS10)
bei insgesamt 260 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 bis 1538 Tagen (Mediane Exposition von 449 Tagen), einschliesslich 181 Patienten, die die Behandlung für mindestens ein Jahr erhielten.
In Studie CS3B wurden 121 Patienten behandelt, davon erhielten 80 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 280 Tage) und 41 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 187 Tagen).
In Studie CS4 wurden 126 Patienten behandelt, davon erhielten 84 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 451 Tagen) und 42 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 450 Tagen).
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist gemäss folgenden Kategorien definiert:
sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100-<1/10); gelegentlich (≥1/1'000-<1/100); selten (≥1/10'000-<1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Klinische Studie der infantilen Form der SMA
In der Sham-kontrollierten Studie CS3B waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindesten 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindesten 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten untere Atemwegsinfekte, obere Atemwegsinfekte und Verstopfung. Die schwere Nebenwirkung Atelektase war bei Spinraza-behandelten Patienten häufiger (14%) als in der Kontroll-Gruppe (5%). Da die Patienten in Studie Kleinkinder waren, konnten Nebenwirkungen, die verbal gemeldet werden, in dieser Studie nicht bestimmt werden.
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
Systemorganklasse
Unerwünschte Wirkungen
Spinraza 12 mg1/
N=80
[%]
Sham-Kontrolle/
N=41
[%]
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig:
Untere Atemwegsinfektionen2
51
37
Obere Atemwegsinfektionen
30
22
Nasopharyngitis
19
10
Atemwegsinfektion
11
5
Häufig:
Harnwegsinfektion
9
0
Kongestion der oberen Atemwege
8
2
Ohrentzündungen
6
2
Influenza
6
0
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:
Verstopfung
35
22
Zahnen
18
7
Häufig:
Flatulenz
5
2
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig:
Gewichtsabnahme
5
2
1 Vier Aufsättigungsdosen gefolgt von 12 mg (5 mL) alle 4 Monate
2 Einschliesslich Bronchiolitis, Bronchitis, viraler Bronchitis, untere Atemwegsinfektionen, virale untere Atemwegsinfektionen, Lungeninfektion, Pneumonie, adenovirale Pneumonie, grippale Pneumonie, virale paragrippale Pneumonie, Pneumonie (Moraxella), Pneumokokkale Pneumonie, Pseudomonale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegspneumonie, virale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegs-Bronchiolitis und virale syncytiale Atemwegs-Bronchitis.
Fälle von Hautausschlag wurden von Spinraza-behandelten Patienten gemeldet. Ein Patient entwickelte 8 Monate nach Beginn der Spinraza Therapie schmerzlose rote Hautläsionen am Vorderarm, Bein und Fuss während einer Zeitspanne von 8 Wochen. Die Läsionen eiterten und verkrusteten innert 4 Wochen und verheilten über mehrere Monate. Ein zweiter Patient entwickelte 10 Monate nach Beginn der Spinraza-Therapie rote Hautläsionen an der Backe und der Hand, welche über 3 Monate abheilten. Beide Patienten erhielten kontinuierlich Spinraza und die Hautauschläge heilten spontan ab.
Klinische Studie der SMA bei späterem Krankheitsbeginn
In der Sham-kontrollierten Studie CS4 waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindesten 20% der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindesten 5% häufiger als in der Kontroll-Gruppe waren Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierten Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5% der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5% häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
Systemorganklasse
Unerwünschte Wirkungen
Spinraza 12 mg/
N=84
[%]
Sham-Kontrolle/
N=42
[%]
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:
Fieber
43
36
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:
Kopfschmerzen*
29
7
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:
Erbrechen*
29
12
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig:
Epistaxis
7
0
Kongestion der Atemwege
5
2
Saisonale Allergie
5
2
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig:
Rückenschmerzen*
25
0
Häufig:
Sturz
5
0
* Unerwünschte Ereignisse, die vermutlich mit der Applikation via Lumbalpunktion in Verbindung stehen. Diese Ereignisse können als Manifestationen der Post-Lumbalpunktions-Symptome betrachtet werden.
Ereignisse im Zusammenhang mit der Lumbalpunktion
Unerwünschte Wirkungen, die auf die Verabreichung per Lumbalpunktion zurückzuführen sind, wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Erbrechen und Post-Lumbalpunktions-Syndrom, wurden beobachtet. Die Inzidenz und der Schweregrad dieser Ereignisse stimmten mit den erwarteten Ereignissen bei einer Anwendung via Lumbalpunktion überein. Keine schwerwiegenden Komplikationen der Lumbalpunktion, wie schwerwiegende Infekte, wurden in klinischen Studien beobachtet.
Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z.B. Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten bei dem mit Spinraza behandelten Säuglings-Kollektiv, aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation, nicht bewertet werden.
Effekt auf das Wachstum
Die Verabreichung von Spinraza an Kleinkinder könnte eine Reduktion des Wachstums verursachen, wie in einer Sham-kontrollierten Studie bei Messungen der Körpergrösse beobachtet wurde.
Immunogenität
Die immunogene Reaktion auf Spinraza wurde in Baseline oder Post-Baseline Plasma-Proben von 229 Patienten auf Anti-Drug-Antikörpern (ADA) bestimmt. Insgesamt war die ADA-Inzidenz niedrig, wobei 13 Patienten (6%) behandlungsbezogene ADA entwickelten. Bei 2 dieser Patienten waren die ADA transient, bei 5 Patienten wurden die ADA als persistierend erachtet und 6 waren unbestimmt. Es wurde kein offensichtlicher Einfluss der ADA-Entwicklung auf das klinische Ansprechen, unerwünschte Ereignisse oder das pharmakokinetische Profil von Nusinersen festgestellt.
Post-Marketing Erfahrung
Die Post-Marketing Erfahrung zeigte unerwünschte Wirkungen, die mit der intrathekalen Verabreichung von Spinraza in Verbindung gebracht werden wie schwere Infekte und Hydrocephalus.
Überdosierung
Aus klinischen Studien wurden keine Fälle einer Überdosierung in Zusammenhang mit unerwünschten Reaktionen berichtet. Den Patienten ist zu raten, im Falle einer Überdosierung von Spinraza einen Arzt hinzuzuziehen, wenn Anzeichen oder Symptome unerwünschter Reaktionen festgestellt werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: M09AX07
Wirkungsmechanismus
Spinraza ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das speziell für die Behandlung von SMA, einer autosomal-rezessiven progressiven neuromuskulären Krankheit infolge von Mutationen des SMN1-Gens (Survival Motor Neuron 1) auf Chromosom 5q, entwickelt worden ist. Diese Mutationen führen zum Verlust der Funktion des SMN1-Gens und dadurch zu einem Mangel an SMN-Protein. SMN-Protein wird auch vom SMN2-Gen hergestellt, jedoch in viel geringerer Menge. SMA ist der Sammelbegriff für ein klinisches Spektrum von Krankheiten.
Das Alter, in dem sich die Krankheit erstmals äusserst, und die Schwere der Krankheit hängen mit der Anzahl der vorhandenen Kopien des SMN2-Gens zusammen; weniger SMN2-Genkopien sind mit einem altersbezogen früheren Beginn der Krankheit und mit stärkeren Symptomen verbunden.
Spinraza erhöht den Exon-7-Anteil von SMN2 in der transkribierten Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA), indem es an eine intronische Splice-Silencing-Stelle (ISS-N1) im Intron 7 der prä-mRNA von SMN2 bindet. Durch diese Hybridisierung verdrängt das ASO Splicing-Faktoren, die das Splicing normalerweise unterdrücken. Die Verdrängung dieser Faktoren führt dazu, dass Exon 7 in der SMN2-mRNA erhalten bleibt. Nachdem die SMN2-mRNA gebildet worden ist, kann sie zu dem funktionsfähigen SMN-Protein in Volllänge translatiert werden.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Wirkungen korrelieren mit den biologischen Wirkungen von Nusinersen.
Autopsie-Proben von behandelten Kleinkindern wiesen höhere Mengen an SMN2-mRNA mit Exon 7 im thorakalen Rückenmark auf als Proben von unbehandelten Kleinkindern mit SMA.
Klinische Wirksamkeit
Ergebnisse zur Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 5 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12 und CS5) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 30 Tage bis 15 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien unterstützen einen Therapiebeginn so schnell als möglich nach der Diagnose.
Symptomatische Patienten
Infantile Form
Studie CS3B (ENDEAR) war eine Phase-3, randomisierte, doppel-blinde Studie mit Sham-Verfahrenskontrolle, die bei 121 symptomatischen Kleinkindern im Alter von ≤7 Monaten mit diagnostizierter SMA (Symptombeginn vor dem Alter von 6 Monaten) durchgeführt wurde. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder Spinraza (gemäss dem genehmigten Dosierungsschema) oder die Sham-Kontrolle. Die Behandlungsdauer betrug 6 bis 442 Tage (Medianwert: 258 Tage).
Das mediane Alter beim ersten Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome der SMA war 6,5 Wochen (Spanne von 2-18 Wochen) bei den Spinraza behandelten Patienten bzw. 8 Wochen (Spanne von 1-20 Wochen) bei den Patienten der Sham-Gruppe, wobei 99% der Patienten 2 Kopien des SMN2-Gens besassen und waren daher am wahrscheinlichsten von der Entwicklung einer Typ-I-SMA betroffen.
Bei der Baseline war der mittlere Gesamtwert der motorischen Meilensteine 1.37 (von 0-6), das mediane CHOP INTEND Ergebnis war 28 (von 8-50.5) und die mediane CMAP Amplitude war 0.20 (von 0.00-0.87) für den Nervus ulnaris und 0.30 (von 0.00-1.50) für den Nervus peroneaeus. Das mediane Alter bei Verabreichung der ersten Dosis betrug bei den Patienten in der Behandlungsgruppe 164,5 Tage (Spanne von 52-242 Tagen) und bei den Patienten in der Sham-kontrollierten Gruppe 205 Tage (Spanne von 30-262 Tagen).
Bei der Baseline waren die Charakteristika weitgehend dieselben bei den Spinraza behandelten Patienten wie bei der Sham-Kontroll-Gruppe ausser den folgenden Ereignissen, die bei den Spinraza behandelten Patienten häufiger als bei der Sham-Kontrolle auftraten: Paradoxe Atmung (89% versus 66%), Pneumonie oder respiratorische Symptome (35% versus 22%), Schluck- oder Essbeschwerden (51% versus 29%) und der Bedarf respiratorischer Unterstützung (26% versus 15%).
Es wurde eine geplante Zwischenanalyse durchgeführt, basierend auf Patienten, welche verstarben, abbrachen, oder eine Behandlung von mindestens 183 Tagen abschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie erhielten 121 Patienten die Behandlung (Spinraza n = 80, Sham-Kontrolle n= 41). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten insgesamt 78 Patienten die Behandlungsdauer von mindestens 183 Tagen, verstarben oder brachen die Studie ab und wurden in dem Interim Efficacy Set für die Analyse des primären Endpunktes (Spinraza n = 51, Sham-Kontrolle n = 27) eingeschlossen. Der primärer Endpunkt zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war der Anteil der Responder: Patienten, die einen vordefinierten Bereich der Verbesserung der motorischen Meilensteine gemäss Abschnitt 2 des Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) erreichten. Ein Behandlungs-Responder war definiert als ein Patient, der eine Erhöhung des Ergebnisses um mindestens 2 Punkte (oder ein maximales Ergebnis von 4) in Bezug auf die Fähigkeit zu Strampeln erreichte oder mindestens eine Erhöhung des Ergebnisses um 1 Punkt in Bezug auf die motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen erreichte. Um als Responder definiert zu werden, mussten sich die Patienten in mehreren Kategorien der motorischen Meilensteine verbessern als verschlechtern. Patienten, welche verstarben oder die Studie abbrachen wurden in dem Interim Efficacy Set eingeschlossen und als Nicht-Responder betrachtet. Von den 78 Patienten, die sich für die Zwischenanalyse qualifizierten, wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz als motorische Meilensteine Responder in der Spinraza Gruppe (41%) als in der Sham-Kontroll-Gruppe (0%) definiert, bei einem Unterschied (95% CI) in prozentualen Anteilen von 41.18% (18.16, 61.20) (Nusinersen – Sham-Kontrolle), p<0.0001.
Nach der positiven Zwischenanalyse wurde die Studie CS3B gestoppt und die Patienten in einer Open-Label Verlängerungsstudie (CS11) eingeschlossen.
Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Überleben, Gesamt-Überleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 3). Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Risikos vom Tod oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p=0.0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22.6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62.8%-ige Reduktion des Risikos vom Tod wurde ebenfalls beobachtet (p=0.0041).
Im Wirksamkeits-Set benötigten 18 (25%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 12 (32%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe eine permanente Beatmung. Während keiner dieser Patienten der Studie CS3B die permanente Beatmung unterbrach, entsprachen 6 (33%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 0 (0%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe der im Protokoll definierten Kriterien eines motorischen Meilenstein Responders.
11 (61%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erreichten mindestens 1 Punkt Verbesserung des Gesamtergebnisses der motorischen Meilensteine. 0 (0%) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25%) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erfuhren mindesten 1 Punkt Verschlechterung im Gesamtergebnis der motorischen Meilensteine.
Ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz der Teilnehmer des Wirksamkeits-Sets, die mit Spinraza behandelt wurden, erreichte eine Verbesserung von mindestens 4 Punkten von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Sham-Kontrolle (3%). Ebenso erfuhren 3% der Spinraza-Gruppe und 46% der Sham-Kontroll-Gruppe eine Verschlechterung des CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Baseline.
Tabelle 3: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse – Studie CS3B
Wirksamkeits-Parameter
Mit Spinraza behandelte Patienten
Patienten mit Sham-Kontrolle
Überleben
Ereignisfreies Überleben2
Anzahl Patienten, die verstarben oder permanent beatmet werden mussten
31 (39%)
28 (68%)
Hazard Ratio (95% KI)
0.53 (0.32 -0.89)
p-Wert2
p = 0.0046
Anzahl Patienten, die eine permanente Beatmung benötigten2
18 (23%)
13 (32%)
Hazard Ratio (95% KI)
0.66 (0.322–1.368)
p-Wert6
p = 0.1329
Gesamtüberleben2
Anzahl Patienten, die gestorben sind
13 (16%)
16 (39%)
Standardabweichung (95% KI)
0.37 (0.18–0.77)
p-Wert2
p=0.0041
Motorische Funktion
Motorische Meilensteine3
Anteil der Patienten, welche die vorab festgelegten Kriterien für Responder mit motorischen Meilensteinen erreichten (HINE Abschnitt 2)4,5
37 (51%)1
P<0.0001
0 (0%)
Anteil an Tag 1836
30/73 (41%)
2/37 (5%)
Anteil an Tag 3026
22/49 (45%)
0/28 (0%)
Anteil an Tag 3946
20/37 (54%)
0/21 (0%)
Anteil mit Verbesserung der Gesamtpunktzahl der motorischen Meilensteine
49 (67%)
5 (14%)
Anteil mit Verschlechterung der Gesamtpunktzahl der motorischen Meilensteine
1 (1%)
8 (22%)
CHOP-INTEND3
Anteil mit Verbesserung um 4-Punkte
52 (71%)
P<0.0001
1 (3%)
Anteil mit Verschlechterung um 4-Punkte
2 (3%)
17 (46%)
Anteil mit jeglicher Verbesserung
53 (73%)
1 (3%)
Anteil mit jeglicher Verschlechterung
5 (7%)
18 (49%)
1 CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41%) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0%) (p<0,0001)).
2 Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben anhand des Intent-to-Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n=80, Kontrolle mit Scheinintervention n=41).
3 Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden Analysen von CHOP INTEND und der motorischen Meilensteine anhand des Wirksamkeitskollektivs vorgenommen (Spinraza n=73, Kontrolle mit Scheinintervention n=37).
4 Bewertung bei Studienvisite am Tag 183, Tag 302 oder Tag 394 der Studie, je nachdem was der jeweils späteste Erhebungszeitpunkt war.
5 Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.
6 Basierend auf einem Log Rank Test, welcher stratifiziert wurde mit der Krankheitsdauer.
7Nominaler p-Wert
Diese Ergebnisse werden von einer offenen Phase-2-Studie unterstützt, die an symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose durchgeführt wurde (CS3A). Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n=17) oder 3 Kopien dieses Gens (n=2) auf (zu 1 Patient liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage.
Zum Zeitpunkt der geplanten Interim-Analyse waren die Patienten für eine mediane Dauer von 670 Tagen in der Studie. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäss HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oder Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt). Zu diesem Zeitpunkt hatten 13 von 20 Patienten (65%) den primären Endpunkt mit einer anhaltenden Verbesserung beim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine erreicht. Eine anhaltende Verbesserung der mittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 694 beobachtet (mittlere Veränderung 16,90). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55%) den Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte bis zur letzten Studienvisite für die Studie vor dem Stichtag für die Einstellung der Datenerhebung (im Bereich von 37 bis 223 Tagen).
Späterer Krankheitsbeginn
Studie CS4 (CHERISH) ist eine Phase 3, randomisierte, doppel-blinde, Sham-kontrollierte Studie bei 126 symptomatischen Kindern mit late onset SMA (symptomatischer Start nach einem Alter von 6 Monaten). Die Patienten wurden 2:1 zu Spinraza (mit 3 Aufsättigungsdosen sowie Erhaltungsdosen alle 6 Monate) und Sham-Kontrolle randomisiert, mit einer Therapiedauer von 324 bis 482 Tage. (Median 450 Tage). Nach der positive Zwischenanalyse wurde die Studie CS4 gestoppt und die Patienten in die Open-Label Extensionsstudie (CS11) miteingeschlossen.
Das mediane Alter zum Zeitpunkt des Screening war 3 Jahre (im Bereich von 2-9 Jahren) und das mediane Alter zum Zeitpunkt des Ausbruchs der klinischen Zeichen und Symptome von SMA war 11 Monate (im Bereich von 6-20 Monaten). Die Mehrheit der Patienten (88%) hatte 3 Kopien des SMN2 Gens (8% haben 2 Kopien, 2% haben 4 Kopien und 2% haben eine unbekannte Anzahl an Kopien). Bei der Baseline erreichten die Patienten einen durchschnittlichen HFMSE Score von 21.6 und einen durchschnittlichen RULM von 19.1. Alle Patienten erreichten unabhängig zu sitzen, jedoch erreichte keiner der Patienten unabhängig zu laufen. Die Patienten in dieser Studie wurden als Patienten erachtet, die höchstwahrscheinlich Typ II oder Typ III SMA entwickeln.
Die Baseline Krankheits-Charakteristika waren generell gleich mit der Ausnahme eines Ungleichgewichts beim Anteil der Patienten, die jemals die Fähigkeit erreichten, ohne Hilfe zu stehen (13% der Spinraza-Gruppe gegenüber 29% der Sham-Kontrolle) oder mit Hilfe zu gehen (24% der Spinraza-Patienten gegenüber 33% der Sham-Kontrolle).
Eine Interim-Analyse erfolgte als bei allen Patienten die Bewertung in Monat 6 abgeschlossen wurde und mindestens 39 Patienten die Bewertung in Monat 15 abgeschlossen hatten. Der zum Zeitpunkt der Interim–Analyse bestimmte primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl des HFMSE in Monat 15 gegenüber der Baseline. Die primäre Analyse wurde mit dem ITT Kollektiv durchgeführt, welches alle einschliess, die randomisiert und mindestens 1 Dosis Spinraza oder 1 Sham-Kontrolle erhalten hatten (Spinraza n=84; Sham-Kontrolle n=42). Post-Baseline HFMSE Daten für Patienten ohne Besuch in Monat 15 wurden mittels Multiple Imputation Method berechnet. Eine statistisch signifikante Verbesserung des Ergebnisses von Baseline HFMSE wurde bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zur Sham-kontrollierten Patienten beobachtet (Tabelle 4).
Die Resultate der Abschluss-Analyse stimmen mit den Resultaten der Interim-Analyse überein und zeigen in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl im Monat 15 gegenüber Baseline im Vergleich zur Sham-Kontroll-Gruppe (Tabelle 4, Abbildung 1).
Eine Analyse einer Patienten-Subgruppe des ITT-Kollektivs, der im Monat 15 beobachteten Werte, zeigte konstante, statistisch signifikante Resultate (P=0.0000002). Die statistische Analyse wurde mittels eines ANCOVA Modells sowie einer Regression mit Anpassung für das Alter beim Screening und des Baseline HFMSE Score durchgeführt. Von den Patienten mit beobachteten Werten im Monat 15 hatte ein höherer Anteil der Spinraza behandelten Patienten eine Verbesserung (73% vs 41%) und ein kleinerer Anteil eine Verschlechterung (23% vs 44%) der totalen HFMSE-Punktzahl gegenüber der Sham-Kontroll-Gruppe.
Bei der Abschluss-Analyse wurden alle sekundären Endpunkte inklusive funktionale Messwerte und die WHO motorischen Meilenstein-Werte formal statistisch getestet und sind in Tabelle 4 dargestellt.
Bei den Patienten des ITT Kolletivs erreichten 56,8% der mit Spinraza behandelten Patienten 3 Punkte oder mehr Verbesserung der HFSME-Baseline Punktzahl gegenüber 26,3% der Sham-Kontroll Gruppe, mit einer Differenz von 30,5% für die Spinraza Gruppe (p=0.0006).
Ein Therapie-Beginn so früh wie möglich nach der Diagnose zeigte eine frühere und grössere Verbesserung der motorischen Funktion als bei späterem Behandlungs-Beginn. Jedoch zeigte sich bei beiden Gruppen ein Nutzen gegenüber der Sham-Kontrolle.
Abbildung 1: Durchschnittliche Änderung von der Baseline des HFMSE-Ergebnisses mit der Zeit (ITT1) – Studie CS41,2
1 Anzahl Patienten mit einem beobachteten Wert zu jedem auf der x-Achse aufgeführten Zeitpunkt. Die aufgeführten Durchschnittswerte wurden für das ITT Set (Spinraza n=84, Sham-Kontrolle: n=42) mittels Multiple Imputation Method berechnet.
2 Die Fehlerbalken zeigen die +/- Standardabweichungen
Tabelle 4: Primäre und sekundäre Enpunkte bei der Abschluss-Analyse – Studie CS41
Spinraza-behandelte Patienten
Sham-kontrollierte Patienten
HFMSE Punktzahl
Veränderung der HFMSE Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 15 Monaten1,2 3
3.9 (95% CI: 3.0, 4.9)
p=0.0000001
-1.0 (95% CI: -2.5, 0.5)
Anteil der Patienten, die eine Verbesserung um mindestens 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert erreichten1,4
56.8% (95% CI: 45.6, 68)
p=0.00065, 6
26.3% (95% CI: 12.4, 40.2)
RULM
Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 15 bei der RULM-Gesamtpunktzahl1,2,3
4.2 (95% CI: 3.4, 5.0)
p=0.00000016
0.5 (95% CI: -0.6, 1.6)
WHO motorische Meilensteine
Anteil der Patienten, die bis Monat 15 einen beliebigen neuen motorischen Meilenstein erreichten4
19.7% (95% CI: 10.9, 31.3)
p=0.0811
5.9% (95% CI: 0.7, 19.7)
Durchschnittliche erreichte Zahl neuer motorischer Meilensteine2,3,4
0.2 (range -1 to 2, 95% CI: 0.1, 0.3)
p=0.00016
-0.2 (range -1 to 1, 95% CI: -0.4, 0.0)3
1 Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n=84; Sham‑control, n=42); data for patients without a Month 15 visit were imputed using the multiple imputation method.
2 Mittelwert der kleinsten Quadrate des ANCOVA Modells, wobei die Behandlung als Effekt fixiert wurde und eine Anpassung bei jedem Patienten für das Alter beim Screening und den Baseline Score vorgenommen wurde.
3 Negative Werte zeigen eine Verschlechterung, positive Werte eine Verbesserung.
4 Bestimmt anhand des Monat 15 Wirksamkeits-Sets (Spinraza n=66; Sham-Kontrolle n=34; Analyse basiert auf kalkulierten Werten, wenn die Daten fehlen).
5 Basiert auf logistischer Regression mit Behandlungseffekt und Anpassung
6 Nominaler p-Wert.
Hinweis: Anzahl Patienten in der ITT, welche jeden Besuch wahrgenommen haben: Monate 3, 6, 9 (Spinraza n=84, Sham-Kontrolle n=42), Monat 12 (Spinraza n=77, Sham-Kontrolle n=41), Monat 15 (Spinraza n=66, Sham-Kontrolle n=34).
Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurden mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittlichen HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n=11) war 21.3 (im Bereich von 6-35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n=17) 48.9 (im Bereich von 20-63).
Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11.9 (im Bereich von 7-17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n=13) war 253.3 Meter (Bereich von 0-563 Meter).
Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende Verbesserung wurde bei Patienten mit Typ II SMA beobachtet, wobei die mittlere Verbesserung der HFSME-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 253 Tagen bei 5.1 (SD 4.05, n=11) und nach 1050 Tagen bei 9.1 (SD 6.61, n=9) lag. Die mittlere Punktzahl nach 253 Tagen war 26.4 (SD 11.91) und nach 1050 Tagen 31.1 (SD 13.02), wobei kein Plateau beobachtet wurde. Dies steht im Vergleich zu der Abnahme der Punktzahl, die normalerweise bei Patienten mit later-onset SMA mit der Zeit beobachtet wird.
Patienten mit Typ III SMA zeigten eine mittlere Verbesserung der HFSME-Punktzahl gegenüber der Baseline von 1.3 Punkten (SD 1.87; n=16) nach 253 Tagen und von 1.2 (SD 4.64, n=11) nach 1050 Tagen.
Bei Patienten mit Typ II SMA war die durchschnittliche Verbesserung von der Baseline des Upper Limb Module 1.9 (SD 2.68, n=11) nach 253 Tagen und 3.5 (SD 3.32, n=9) nach 1050 Tagen. Die mittlere Gesamtpunktzahl war 13.8 (SD 3.09) nach 253 Tagen und 15.7 (SD 1.92) nach 1050 Tagen.
Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) wurde nur bei gehfähigen Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde nach 253 Tagen eine Verbesserung von 47.22 Meter (SD 27.5, n=12) und nach 1050 Tagen von 86.5 Meter (SD 40.58, n=8) beobachtet. Die mittleren 6MWT-Gehstrecke betrug von 278,2 Metern (SD 206.46) nach 253 Tagen und 333.6 Meter (SD 176.47) nach 1050 Tagen. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger Patient (SMA Typ II) erlangten die Fähigkeit, unabhängig zu gehen.
Präsymptomatische Säuglinge
Studie CS5 (NURTURE) ist eine unverblindete Studie bei präsymptomatischen Kleinkindern mit genetischer SMA-Diagnose, die im Alter von 6 Wochen oder davor in die Studie aufgenommen wurden.
Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich Typ-I- oder Typ-II-SMA entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 19 Tage.
Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 54 (zwischen 25 und 60) und, die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,5 mV (1,0-6,7 ). Die mediane Zeit in der Studie war 317.5 Tage (zwischen 2 und 524 Tage).
Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse hatten bei 18 von 20 Patienten die Studienvisite an Tag 64 erfolgt, diese bildeten das Wirksamkeitskollektiv (2 SMN2 Gen-Kopien, n=13; 3 SMN2 Gen-Kopien, n=5). Der primäre Endpunkt, der zum Zeitpunkt der Interim-Analyse ausgewertet wurde, war die Dauer des Zeitraums bis zum Todes oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie).
Bei der geplanten Interim-Analyse hatten keine Patienten den primären Endpunkt Tod oder respiratorische Intervention erreicht.
Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Verbesserungen der motorischen Meilensteine gemäss HINE gegenüber den Ausgangswerten wurden bei 16 Patienten (89%) im Wirksamkeitskollektiv zum Zeitpunkt der Interim-Analyse erreicht. Zwölf Patienten konnten frei sitzen, 9 konnten mit oder ohne Unterstützung stehen und 6 konnten mit oder ohne Unterstützung gehen.16 Patienten (89%) zeigten eine Verbesserung der CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte; 7 dieser Patienten erreichten die Höchstpunktzahl der CHOP-INTEND-Skala von 64. Ein Teilnehmer (6%) zeigte eine Abnahme der Gesamtpunktzahl der CHOP-INTEND-Skala um ≥4 Punkte.
Von den Patienten, die bei der Interim-Analyse die Studienvisite an Tag 365 erreicht hatten (n=9) wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäß WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Anlegen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, den erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilenstein (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln) zu erreichen. Fünf Patienten (56%) nahmen an Gewicht zu und erreichten die einer normalen Entwicklung entsprechenden WHO-Meilensteine. Obwohl 4 Patienten (44%; jeder mit 2 SMN2-Genkopien) die im Prüfplan definierten Kriterien erfüllten, zeigten diese Patienten eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, einschließlich freies Sitzen, die bei einer SMA Typ I nicht erwartet werden.
Abbildung 2: Veränderung der motorischen Meilensteine gemäss HINE versus Studientage für Studie CS3B (Spinraza- und Sham-Kontrolle), CS3A und CS5
Für die Abbildung verwendete Population: Nurture (CS5) – Kollektiv für die Zwischenauswertung der Wirksamkeit, CS3A – alle behandelten Patienten, CS3B – Wirksamkeitskollektiv.
Besuche mit <5 Patienten sind für keine der Studien abgebildet
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Nusinersen nach einmaliger und mehrmaliger Gabe mittels intrathekaler Injektion wurde an pädiatrischen Patienten mit diagnostizierter SMA untersucht.
Absorption
Durch intrathekale Injektion in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) kann Nusinersen in vollem Umfang aus dem Liquor in die Zielgewebe des Zentralnervensystems (ZNS) verteilt werden.
Die mittleren Liquor-Talkonzentrationen von Nusinersen akkumulierten nach mehreren Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen ungefähr auf das 1,4- bis 3-Fache und erreichten innerhalb von ungefähr 24 Monaten einen Steady State. Nach Erreichen des Steady State sollte auch bei Gabe zusätzlicher Dosen keine weitere Akkumulierung im Liquor oder in ZNS-Gewebe stattfinden. Die Plasma-Talkonzentrationen von Nusinersen waren nach intrathekaler Verabreichung im Vergleich zur Liquor-Talkonzentration relativ niedrig. Die medianen Tmax-Werte im Plasma lagen im Bereich von 1,7 bis 6,0 Stunden. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte im Plasma stiegen im untersuchten Dosisbereich ungefähr dosisproportional an. Nach Mehrfachdosierung findet keine Akkumulierung in Bezug auf Plasmaexpositionsindikatoren (Cmax und AUC) statt.
Distribution
Die Sektionsbefunde bei Patienten (n=3) zeigen, dass intrathekal verabreichtes Nusinersen im ZNS weit verteilt wird und dass in den Zielgeweben im Rückenmark therapeutische Konzentrationen erreicht werden. Nusinersen wurde auch in Neuronen und in anderen Zelltypen im Rückenmark und im Gehirn sowie in peripheren Geweben, wie etwa im Skelettmuskel, in der Leber und in der Niere, nachgewiesen.
Metabolismus
Nusinersen wird langsam über Exonuklease (3'- und 5')-vermittelte Hydrolyse metabolisiert und ist weder ein Substrat, noch ein Inhibitor oder Induktor von CYP450-Enzymen.
Elimination
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit im Liquor beträgt schätzungsweise 135 bis 177 Tage. Die Elimination erfolgt vermutlich hauptsächlich durch Ausscheidung von Nusinersen und seinen Metaboliten im Urin.
Interaktionen
In vitro-Studien zeigten, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des oxidativen CYP450-vermittelten Stoffwechsels bewirkt, und es sollte daher nicht mit anderen Arzneimitteln um diese Stoffwechselwege konkurrieren. Nusinersen ist kein Substrat oder Inhibitor von humanem BCRP, Pgp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP-Transportern.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Nusinersen wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht. Die Auswirkung einer Leber- oder Niereninsuffizienz als Kovariablen konnte angesichts der Seltenheit von Patienten, die eine klinisch relevante Leber- oder Niereninsuffizienz aufweisen, im populationspharmakokinetischen Modell nicht umfassend bewertet werden. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keine erkennbare Korrelation zwischen klinischchemischen Leber- und Nierenmarkern und der Variabilität zwischen Subjekten.
Geschlecht
Die populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nusinersen hat.
Präklinische Daten
Karzinogenität
Es wurden keine Langzeit-Karzinogenitäts-Studien in Tieren durchgeführt.
Mutagenität
Spinraza zeigt keine Anzeichen von Genotoxizität.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä- / post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnte bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
Toxikologie
In Studien zur Toxizität nach Mehrfachdosierung (Studiendauer: 14 Wochen und 53 Wochen) durch intrathekale (i. t.) Verabreichung an juvenilen Cynomolgusaffen wurde Spinraza gut vertragen. Die Ausnahme war ein akutes, transientes Defizit der unteren Spinalreflexe, das in jeder Studie bei der höchsten Dosisstufe (3 oder 4 mg pro Dosis; entspricht 30 bzw. 40 mg pro i.t. Dosis bei Patienten) festzustellen war. Diese Auswirkungen wurden innerhalb weniger Stunden nach Dosisgabe festgestellt und waren in der Regel innerhalb von 48 Stunden reversibel.
In der 53-wöchigen Studie mit i.t. Dosierung bei Cynomolgusaffen wurden bei klinisch relevanten Dosen keine Toxizitätswirkungen festgestellt. Höhere Dosierungen führten dosisabhängig zu Vakuolisierungen und Nekrosen von einzelnen Glia- und Nervenzellen im hinteren Teil des Hippocampus. In Lern- und Gedächtnistests wurden keine signifikanten Effekte festgestellt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Keine.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren. Nach versehentlichem Einfrieren verwerfen.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Wenn keine Kühllagerung möglich ist, kann Spinraza vor Licht geschützt bis zu 14 Tage lang bei höchstens 30 °C in der Originalverpackung und Originalkarton aufbewahrt werden.
Ungeöffnete Durchstechflaschen mit Spinraza können, falls erforderlich, vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen und wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Nach der Entnahme aus der Originalverpackung sollte das Präparat insgesamt nicht länger als 30 Stunden ungekühlt (bei maximal 25 °C) aufbewahrt werden.
Injektionslösung
Spinraza ist eine klare und farblose sterile Lösung, die 2,4 mg Nusinersen in1 ml künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit enthält.
5 ml Spinraza ist in einer Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Brombutylgummistopfen unter einer Aluminiumversiegelung mit Kunststoffkappe.
Jede Durchstechflasche enthält 12,6 mg Nusinersen-Natrium, was 12 mg Nusinersen als freie Säure entspricht.
Nur zur einmaligen Anwendung.
Hinweise für die Handhabung
1.Die Durchstechflasche mit Spinraza sollte vor der Verabreichung auf Partikel überprüft werden. Wenn Partikel vorhanden sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht klar und farblos ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
2.Die Zubereitung der Spinraza-Lösung für die intrathekale Verabreichung sollte aseptisch erfolgen.
3.Die Durchstechflasche sollte vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen werden, um sie Raumtemperatur (25 °C) annehmen zu lassen, ohne dass externe Wärmequellen dazu verwendet werden.
4.Wenn die Durchstechflasche ungeöffnet bleibt und die Lösung nicht verwendet wird, sollte die Durchstechflasche zurück in den Kühlschrank gestellt werden.
5.Direkt vor der Verabreichung die Spritzennadel durch die Mitte der Versiegelung über dem Stopfen in die Durchstechflasche einführen und das erforderliche Volumen entnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Spinraza darf nicht verdünnt werden. Die Verwendung von externen Filtern ist nicht notwendig.
6.Wenn die Lösung nach dem Aufziehen in die Spritze nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, ist sie zu verwerfen.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zulassungsnummer
66495 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Biogen Switzerland AG, 6300 Zug.
Stand der Information
Februar 2018.
Packungen
Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat.
SPINRAZA Inj Lös 12 mg/5ml (iH 10/17) Durchstechflasche 1 Stk (iH 10/17) A
Publiziert am 28.02.2018 |
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