Otezla^®

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Composition

Principe actif: aprémilast.

Excipients: cellulose microcristalline, monohydrate de lactose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, colorants, Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de 10 mg, 20 mg, 30 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Psoriasis

Otezla est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, qui n'ont pas répondu à une autre thérapie systémique, ne l'ont pas tolérée ou lorsque celle-ci est contre-indiquée.

Arthrite psoriasique

Otezla est indiqué comme monothérapie ou en association avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) pour le traitement de l'arthrite psoriasique active chez les patients adultes qui n'ont pas répondu à une thérapie antérieure par les DMARD, ne l'ont pas tolérée ou lorsque celle-ci est contre-indiquée.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée d'Otezla est de 30 mg deux fois par jour par voie orale, le matin et le soir à environ 12 heures d'intervalle, en utilisant un schéma de titration initial tel que présenté dans le tableau suivant.

Schéma de titration de la dose

Pendant les études pivots, l'amélioration la plus importante a été observée au cours des 24 premières semaines de traitement. Le traitement doit être reconsidéré en l'absence de signes de bénéfice thérapeutique après 24 semaines. Il n'existe pas d'expérience clinique au delà de 52 semaines (voir «Efficacité clinique»).

A l'exception des DMARD non biologiques pour le traitement de l'arthrite psoriasique, l'association thérapeutique avec d'autres traitements systémiques ainsi qu'avec la PUVA n'a pas été évaluée.

La thérapie combinée par des agents biologiques n'a pas été évaluée et n'est pas recommandée en raison du risque théorique d'une cumulation d'effets indésirables.

Type d'utilisation

Les comprimés pelliculés Otezla doivent être avalés sans être croqués et peuvent être pris avec ou sans un repas. Ne pas écraser, fractionner ou croquer les comprimés.

Instructions spéciales pour la posologie

Pédiatrie (<18 ans)

La sécurité et l'efficacité d'Otezla n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Patients avec troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données sont limitées chez les patients avec insuffisance rénale modérée.

La dose d'Otezla doit être réduite à 30 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault). Pour la titration initiale de la dose dans ce groupe de patients, il est recommandé de titrer l'aprémilast uniquement selon les doses matinales indiquées dans le schéma de titration ci-dessus et de laisser tomber la dose du soir. Il n'existe aucune donnée relative aux patients dialysés. L'utilisation de l'aprémilast chez ce groupe de patients n'est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Dosage en cas d'insuffisance rénale

La dose doit être réduite à 30 mg d'Otezla une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. L'utilisation chez les patients dialysés n'est pas recommandée.

Dépressions

Le traitement par Otezla peut être associé à des dépressions comme effet indésirable. Une évaluation soignée du rapport bénéfice/risque doit être réalisée avant d'utiliser Otezla chez des patients avec des antécédents de dépressions et/ou d'idées ou de comportement suicidaire. Il faut avertir les patients, les aidants et les proches d'être très attentifs à l'apparition et/ou aggravation d'une dépression, d'idées suicidaires ou à toute autre modification de l'humeur et d'informer immédiatement le médecin si de tels évènements surviennent.

Une évaluation soignée du rapport bénéfice/risque doit être réalisée à l'apparition de tels évènements en ce qui concerne la poursuite du traitement par Otezla.

Infections existantes

L'utilisation d'Otezla n'a pas été évaluée chez les patients avec infections bactériennes actives ou infections au VHC, VHB et VIH; le médicament ne devrait donc pas être utilisé chez ces patients.

Diarrhée, nausées et vomissements

Des cas sévères de diarrhée, de nausées et de vomissements associés à l'utilisation d'Otezla ont été signalés après la commercialisation du médicament.

La plupart des évènements sont survenus dans les premières semaines de traitement. Dans certains cas, les patients ont été hospitalisés. Les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients prenant des médicaments pour réduire le volume ou contre la hypotension peuvent être à plus haut risque de complications. Si le patient présente une diarrhée, des nausées ou des vomissements sévères, l'arrêt du traitement par aprémilast peut s'avérer nécessaire.

Intolérances

Les comprimés pelliculés d'Otezla contiennent du lactose. Les patients avec les troubles métaboliques héréditaires rares comme une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

La coadministration d'Otezla et de plusieurs doses de rifampicine a entrainé une baisse de l'exposition (ASC) et des concentrations sériques maximales (C_max) de l'aprémilast d'environ 72% et 43% respectivement. L'exposition à l'aprémilast est diminuée en cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine), ce qui peut entraîner une réponse clinique inférieure. L'utilisation concomitante d'Otezla et d'inducteurs puissants du cytochrome P450, p.ex. la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, n'est donc pas recommandée.

L'administration concomitante de kétoconazole a entrainé une hausse d'environ 36% et 5% respectivement de l'AUC_0-∞ et de la C_max moyennes de l'aprémilast, ce qui n'est pas cliniquement significatif. Otezla peut être administré de façon concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 tel que le kétoconazole.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'aprémilast 30 mg deux fois par jour et le méthotrexate, tant chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (N=12) ayant reçu du MTX en dose unique de 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg et 20 mg que chez les patients sans arthrite psoriasique (N=3) ayant reçu des doses orales stables de MTX (entre 7.5 mg et 20 mg pendant au moins 3 mois).

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'aprémilast et les contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol et du norgestimate. Otezla peut être pris en même temps que des contraceptifs oraux.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Des méthodes contraceptives fiables doivent être utilisées pendant le traitement par aprémilast.

Grossesse

On ne dispose pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'utilisation d'aprémilast chez les femmes enceintes. L'aprémilast est contre‑indiqué pendant la grossesse.

À des doses d'aprémilast dépassant la dose maximale recommandée actuelle chez l'humain, on a observé chez les souris et les singes des effets comme la perte embryofétale ainsi qu'un poids fœtal réduit et une ossification retardée chez les souris. Aucun de ces effets n'a été observé lorsque l'exposition correspondait à 1,3 fois l'exposition clinique. Voir «Données précliniques».

Allaitement

L'aprémilast a été détecté dans le lait de souris allaitantes. On ne sait pas si l'aprémilast ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.

L'aprémilast est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Otezla n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques de phase III (études PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3, PALACE 4 ainsi qu'ESTEEM 1 et ESTEEM 2) étaient des affections gastro-intestinales (GI), incluant des diarrhées (15.7%) et des nausées (13.9%). Ces effets indésirables GI étaient généralement de sévérité légère à modérée, 0.3% des cas de diarrhée et 0.3% des cas de nausées étant décrits comme sévères. En général, ces effets indésirables sont survenus au cours des deux premières semaines de traitement et se sont résolus en quatre semaines. Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient: infections des voies respiratoires supérieures (8.4%), céphalées (7.9%) et céphalées de tension (7.2%). Dans l'ensemble, la plupart des effets indésirables ont été jugés comme étant de sévérité légère ou modérée.

Les effets indésirables les plus fréquents entraînant l'arrêt du traitement au cours des 16 premières semaines étaient la diarrhée (1.7%) et les nausées (1.5%). L'incidence globale d'effets indésirables sévères était faible et n'a pas montré d'atteinte particulière de systèmes d'organes spécifiques.

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA SOC) et fréquence. Au sein de chaque SOC et groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables ont été déterminés à partir des données des études cliniques de phase III du programme de développement clinique de l'aprémilast. Les fréquences des effets indésirables indiquées sont celles rapportées dans les bras Otezla des quatre études de phase III menées dans le rhumatisme psoriasique (n=1945) ou des deux études de phase III menées dans le psoriasis (n=1184) (seule la fréquence la plus élevée observée dans les deux bases de données est indiquée).

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).

Affections cardiaques

Occasionnels: tachyarythmie.

Infections et infestations

Fréquents: bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, nasopharyngite.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: baisse de l'appétit.

Affections psychiatriques

Fréquents: troubles du sommeil, dépressions.

Affections du système nerveux

Fréquents: migraine, céphalées de tension, céphalées.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (15.7%), nausées (13.9%).

Fréquents: vomissements, selles fréquentes, douleur abdominale haute, reflux gastro-œsophagien, dyspepsie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: rash.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: dorsalgies.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue.

Investigations

Occasionnels: perte de poids.

Réactions d'hypersensibilité

Les patients avec hypersensibilité confirmée ont rapporté une sensation de gorge serrée, un prurit, une urticaire, des papules et un rash.

Perte de poids

Le poids des patients a été contrôlé de routine dans les études cliniques. Jusqu'à la semaine 16 du traitement, une perte de poids a été rapportée comme EI chez 9 patients (0.8%) du groupe traité par aprémilast 30 mg deux fois par jour et chez 1 patient (0.2%) du groupe placebo. Après 52 semaines, la perte de poids médiane observée chez les patients traités par Otezla 30 mg deux fois par jour atteignait 1.40 kg. Au total, une perte de poids de plus de 5% a été observée chez 19.2% des patients recevant l'aprémilast. La perte de poids n'a été rapportée comme EI sévère chez aucun des patients. Deux patients au total (0.2%) ont arrêté le traitement par aprémilast en raison de l'effet indésirable d'une perte de poids. La perte de poids n'a eu de répercussion clinique manifeste chez aucun des patients.

Dépression

Pendant la période contrôlée contre placebo des études cliniques de phase III dans le psoriasis, une dépression a été rapportée chez 1.2% des patients (14/1184) traités par l'aprémilast contre 0.5% des patients (2/418) recevant le placebo. Aucun de ces cas de dépression n'était sévère ni n'a entraîné la sortie de l'étude.

Pendant la période contrôlée contre placebo des études cliniques de phase III dans le RP, une dépression a été rapportée chez 0.9% des patients (18/1945) traités par l'aprémilast contre 0.7% des patients (5/671) recevant le placebo. La dépression/humeur dépressive a été rapportée comme EI sévère chez 0.1% (2/1945) des patients traités par aprémilast et chez aucun des patients traités par placebo. Trois patients traités par aprémilast (3/1945; 0.2%) ont arrêté leur participation à l'étude en raison de dépression ou d'humeur dépressive.

Au cours des études de phases II et III avec Otezla, on a observé 2 cas d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide et aucun suicide pour l'aprémilast comparé à 2 suicides pour le placebo.

Autres populations particulières

Sécurité chez les patients âgés

Globalement, il n'a pas été observé dans les études cliniques de différences du profil de sécurité chez les patients âgés d'au moins 65 ans et les adultes plus jeunes âgés de moins de 65 ans.

Patients avec troubles de la fonction hépatique

Le profil de sécurité d'Otezla n'a pas été évalué chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis présentant une insuffisance hépatique.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Dans les études cliniques menées dans le rhumatisme psoriasique et le psoriasis, le profil de sécurité a été comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et ceux ayant une fonction rénale normale. La sécurité d'Otezla chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère n'a pas été étudiée.

Surdosage

Otezla a été évalué chez des volontaires sains ayant reçu une dose quotidienne totale maximale de 100 mg (50 mg deux fois par jour) administrée pendant 4.5 jours sans signe de toxicité dose-limitante. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients sur la survenue de signes et symptômes d'effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié. Un traitement symptomatique et de soutien est recommandé en cas de surdosage.