Exviera^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Dasabuvir.

Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Beigefarbene, ovale Filmtabletten mit der Prägung «AV2» auf einer Seite.

Jede Filmtablette enthält 250 mg Dasabuvir (als 270,26 mg Dasabuvir-Natrium-Monohydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Exviera ist in Kombination mit Viekirax oder Viekirax mit Ribavirin für die Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C (CHC) Genotyp 1 indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Hinsichtlich der für den Subgenotyp des Hepatitis-C-Virus (HCV) spezifischen Aktivität beachten Sie die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die empfohlene orale Dosis von Exviera beträgt eine 250-mg-Tablette zweimal täglich (morgens und abends) und zwei Viekirax-Tabletten (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir) zu 12,5 mg/75 mg/50 mg einmal täglich (morgens). Zur Maximierung der Absorption sollten Exviera-Tabletten mit Nahrung eingenommen werden, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Exviera muss in Kombination mit Viekirax oder mit Viekirax und Ribavirin angewendet werden. Eine Monotherapie mit Exviera wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es sind die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten. Tabelle 1 zeigt das empfohlene Behandlungsregime und die empfohlene Behandlungsdauer nach Patientengruppe.

Tabelle 1. Behandlungsregime und Behandlungsdauer nach Patientengruppe

* Exviera + Viekirax ohne Ribavirin kann als Therapieoption für nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1a-Infektion ohne Zirrhose, die Ribavirin nicht vertragen oder für die eine Behandlung mit Ribavirin nicht infrage kommt, erwogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Behandlungsentscheidung sollte ausgehend von einer Beurteilung der möglichen Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten getroffen werden.

** Bei Patienten mit Genotyp-1a-Infektion und Zirrhose, die auf eine Vorbehandlung mit Interferon (IFN) und Ribavirin nicht angesprochen hatten (Nullresponder), wird eine 24-wöchige Therapie mit Exviera + Viekirax + Ribavirin empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Exviera und Viekirax-Tabletten empfohlene Ribavirin-Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten (<75 kg = 1000 mg und ≥75 kg = 1200 mg) und sollte in zwei Dosen (morgens und abends) mit Nahrung eingenommen werden.

Zur gleichzeitigen Anwendung mit anderen direkt wirkenden HCV-Virostatika, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Exviera und Viekirax sollten über die verordnete Dauer hinweg ohne Therapieunterbrechung oder Dosierungsänderung verordnungsgemäss eingenommen werden. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax oder Viekirax mit Ribavirin sollten Viekirax und Ribavirin ebenso lange wie Exviera eingenommen werden.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auftritt, die möglicherweise mit Ribavirin in Zusammenhang steht, sollte die Ribavirin-Dosis geändert oder, sofern angemessen, das Präparat ganz abgesetzt werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist bzw. sich abgeschwächt hat. Tabelle 2 enthält Richtlinien für Dosisänderungen und das Absetzen der Behandlung auf der Grundlage der Hämoglobinwerte und des kardialen Status des Patienten.

Tabelle 2. Richtlinie zur Änderung der Ribavirin-Dosis bei Begleitanwendung mit Exviera und Viekirax

Wenn die Anwendung von Ribavirin aufgrund auffälliger Laborwerte oder einer klinischen Manifestation ausgesetzt worden ist, kann versucht werden, die Behandlung mit 600 mg Ribavirin pro Tag wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg pro Tag zu erhöhen. Es wird jedoch nicht empfohlen, die Ribavirin-Gabe wieder bis auf die ursprünglich verordnete Dosis (1'000 mg bis 1'200 mg täglich) zu erhöhen.

Versäumte Dosis

Wenn die Einnahme einer Dosis von Exviera versäumt wurde, kann die verordnete Dosis innerhalb von 6 Stunden noch eingenommen werden. Wenn seit dem üblichen Zeitpunkt der Einnahme von Exviera mehr als 6 Stunden vergangen sind, sollte die versäumte Dosis NICHT nachgeholt werden. Der Patient sollte stattdessen die nächste Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema einnehmen. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine doppelte Dosis einzunehmen.

Dosierungsempfehlung für Begleitmedikation

Für Dosierungsempfehlungen für Begleitmedikationen siehe Kapitel «Interaktionen».

Besondere Patientengruppen

HCV/HIV-1-Koinfektion

Für Patienten mit HCV Genotyp 1 sind die Dosierungsempfehlungen aus Tabelle 1 zu beachten. Bezüglich Dosierungsempfehlungen zu HIV-Virostatika siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» (Behandlung von Patienten mit HIV-Koinfektion) und «Interaktionen». Siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» für weitere Informationen. Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera sind verfügbar für Patienten auf stabilen HIV-1 antiretroviraler Therapien, die Atazanavir oder Raltegravir enthalten.

Empfänger einer Lebertransplantation

Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin werden für eine 24-wöchige Behandlung bei Empfängern einer Lebertransplantation mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 und normaler Leberfunktion oder milder Fibrose (Metavir Score ≤2) empfohlen. Eine niedrigere Ribavirin-Dosis bei Behandlungsbeginn ist möglicherweise angezeigt. In der Studie nach Lebertransplantation wurde eine individuelle Ribavirin-Dosis gegeben, und die meisten Patienten erhielten 600 bis 800 mg täglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Bezüglich Dosierungsempfehlungen mit Calcineurinhemmern siehe «Interaktionen».

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Exviera oder Viekirax erforderlich. Viekirax und Exviera wurden nicht in Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion untersucht und sollten deshalb in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Konkrete Anweisungen zur Dosierung von Ribavirin einschliesslich Dosisänderungen bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sind der Fachinformation von Ribavirin zu entnehmen.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Exviera oder Viekirax erforderlich. Bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder Child-Pugh C) sind Exviera und Viekirax kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei geriatrischen Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Exviera oder Viekirax erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie

Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera und Viekirax bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Ethnische Zugehörigkeit

In Probanden asiatischer Abstammung war die Exposition gegenüber Paritaprevir erhöht. Aufgrund limitierter verfügbarer Daten zur Sicherheit in asiatischen Patienten kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Die Therapie bei asiatischen Patienten sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Anwendung

Die Filmtabletten sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz (d.h. unzerkaut, nicht zerbrochen und nicht aufgelöst) zu schlucken. Zur Maximierung der Absorption sollten Exviera-Tabletten mit Nahrung eingenommen werden, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung»).

Wenn Exviera zusammen mit Viekirax oder Viekirax und Ribavirin angewendet wird, gelten die Kontraindikationen für diese Arzneimittel auch für das Kombinationsregime. Es sind auch die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten.

Die Anwendung von Ribavirin ist bei Schwangeren und bei Männern mit schwangerer Partnerin kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Kontraindiziert bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C).

Arzneimittel, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden Ereignissen verbunden sind und die empfindliche CYP3A-Substrate sind, sollten nicht gemeinsam mit Exviera und Viekirax verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).

Es sollte keine gemeinsame Anwendung von Exviera und Wirkstoffen erfolgen, die starke CYP2C8-Inhibitoren sind, da sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen könnte (siehe «Interaktionen»).

Moderate oder starke CYP3A-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir führen und sollten nicht gemeinsam mit Exviera und Viekirax angewendet werden. Starke CYP2C8-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Exviera angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Die folgenden Wirkstoffe sind bei Anwendung von Exviera und Viekirax kontraindiziert (siehe «Interaktionen»):

• Alfuzosinhydrochlorid
• Astemizol, Terfenadin
• Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital
• Cisaprid
• Colchicin bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung
• Dronedaron
• Efavirenz
• Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergonovin, Methylergometrin
• ethinylestradiolhaltige Präparate, wie z.B. die meisten Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Fusidinsäure
• Gemfibrozil, Lovastatin, Simvastatin
• Lurasidon
• orales Midazolam, Triazolam
• Pimozid
• Ranolazin
• Rifampicin
• Salmeterol
• Sildenafil (bei Anwendung zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie)
• Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Exviera wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und muss in Kombination mit Viekirax oder Viekirax und Ribavirin zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion verordnet werden. Es sind die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Leberdekompensation und Leberversagen, einschliesslich Lebertransplantation und tödlicher Ausgang, in Patienten, welche mit Exviera und Viekirax mit und ohne Ribavirin behandelt wurden, berichtet. Die meisten Patienten mit diesen schwerwiegenden Folgeerscheinungen hatten Anzeichen einer fortgeschrittenen oder dekompensierten Leberzirrhose vor Start der Therapie. Die berichteten Fälle traten typischerweise in den ersten 4 Behandlungswochen auf und waren charakterisiert durch den akuten Anstieg der direkten Bilirubin-Serumwerte und ohne gleichzeitige ALT-Erhöhung, verbunden mit klinischen Anzeichen und Symptomen einer Leberdekompensation.

Die Anwendung von Exviera und Viekirax ist bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Für Patienten mit Zirrhose (Child-Pugh A):

• Überwachen Sie diese auf klinische Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie z.B. Aszitis, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung)
• Die Leberwerte, einschliesslich direktem Serum-Bilirubin, sollten zu Beginn der Therapie, innerhalb der ersten vier Behandlungswochen, und sofern klinisch indiziert, kontrolliert werden

Beenden Sie die Therapie in Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.

Erhöhungen des ALT-Serumspiegels

In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin entwickelten circa 1% (35 von 3'039) der Studienteilnehmer vorübergehende ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese ALT Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen und ohne gleichzeitige Erhöhung der Bilirubin-Serumwerte auf und nahmen innerhalb circa 2 Wochen nach Einsetzen bei fortgeführter Therapie mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin wieder ab.

Diese ALT-Erhöhungen waren signifikant häufiger in der Patientinnensubgruppe, die ethinylestradiolhaltige Präparate wie z.B. Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches) benützten (6 von 23 Patientinnen, siehe «Kontraindikationen»). Demgegenüber waren ALT-Erhöhungen in Patientinnen, die andere, typischerweise in der Hormonersatztherapie eingesetzte Östrogene (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) benutzten, ähnlich häufig im Vergleich zu Patienten, die keine östrogenhaltige Arzneimittel verwendeten (1 von 89 gegenüber 28 von 2'927), ungefähr 1%. Die Anzahl dieser Patientinnen war jedoch in den klinischen Studien nicht ausreichend (89 Patientinnen) um eine ALT-Erhöhung bei gleichzeitiger Anwendung von Hormonersatztherapie völlig auszuschliessen.

Anwenderinnen ethinylestradiolhaltiger Präparate (d.h. die meisten oralen Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptive Vaginalringe) müssen diese ca. 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Exviera und Viekirax absetzen bzw. auf eine andere Verhütungsmethode wechseln (z.B. Progesteronmonopräparate oder nicht-hormonale Methoden) (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Therapie mit ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln kann ungefähr 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Exviera und Viekirax wiederaufgenommen werden.

Anwenderinnen von anderen, üblicherweise in der Hormonersatztherapie eingesetzten Östrogenen (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) sollten diese während der Therapiedauer von Exviera und Viekirax absetzen. Andernfalls sollten diesen Patientinnen besonders überwacht werden und die Leberenzyme sollten während der Therapie regelmässig kontrolliert werden.

Obwohl die ALT-Erhöhungen unter Exviera and Viekirax asymptomatisch waren, sollten die Patienten grundsätzlich angewiesen werden, auf frühe Warnzeichen einer Leberentzündung, beispielsweise Müdigkeit, Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie spätere Anzeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl zu achten, und bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Eine routinemässige Kontrolle der Leberenzyme ist nicht notwendig (ausser in oben genannten Fällen).

Falls die ALT-Werte über die Ausgangswerte hinaus ansteigen, sollten sie engmaschig überwacht werden:

• Exviera und Viekirax sind abzusetzen, wenn der ALT-Anstieg mit Zeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oder einer Erhöhung des konjugierten Bilirubins, der alkalischen Phosphatase oder der INR einhergeht.

Schwangerschaft und gemeinsame Anwendung mit Ribavirin

Ribavirin kann Geburtsfehler bzw. den Tod des Fötus nach Exposition verursachen (siehe «Kontraindikationen»). Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Ribavirin müssen weibliche Patienten sowie Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, da bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten signifikante teratogene bzw. embryozide Wirkungen aufgezeigt worden sind. Mit der Anwendung von Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin sollte nicht begonnen werden, sofern nicht unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftsbefund vorliegt. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner sowie männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Für zusätzliche sicherheitsrelevante Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Erhöhungen des ALT Serumspiegels» und «Interaktionen». In dieser Zeit müssen sowohl bei weiblichen Patienten als auch bei Partnerinnen männlicher Patienten routinemässig monatlich Schwangerschaftstests durchgeführt werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und Fachinformation von Ribavirin).

Begleitmedikation

Aufgrund der komplexen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionsmöglichkeiten können die Ergebnisse von in Studien untersuchten Begleitmedikationen nicht ohne Weiteres auf andere, nicht untersuchte Begleitmedikationen übertragen werden. Sollte es notwendig sein, eine nicht untersuchte Begleitmedikation zu verabreichen, sollte dies mit Vorsicht unter klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Anwendung zusammen mit Statinen

Eine gleichzeitige Anwendung von Exviera und Viekirax und Statinen kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration der Statine führen, was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie und einer Rhabdomyolyse einhergeht. Die gemeinsame Anwendung mit Statinen wird nicht empfohlen. Eine begleitende Therapie mit Statinen sollte abgesetzt werden, es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich (siehe «Interaktionen»).

Anwendung mit Fluticason (von CYP3A4 metabolisierte Glukokortikoide)

Bei der Anwendung von Exviera und Viekirax mit Fluticason oder anderen von CYP3A4 metabolisierten Glukokortikoiden ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung inhalierter Glukokortikoide, die von CYP3A metabolisiert werden, kann sich die systemische Konzentration der Glukokortikoide erhöhen, und es sind Fälle von Cushing-Syndrom und nachfolgender Nebennierensuppression unter Ritonavir-haltigen Regimes berichtet worden. Eine gleichzeitige Anwendung von Exviera und Viekirax mit Glukokortikoiden, insbesondere über längere Zeit, sollte nur dann erfolgen, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko systemischer Auswirkungen der Kortikosteroide überwiegt.

Anwendung mit Quetiapin

Die Anwendung von Exviera und Viekirax zusammen mit Quetiapin ist nicht zu empfehlen, da sich die Quetiapin-Exposition dadurch erhöht. Wenn eine gemeinsame Verabreichung dieser Arzneimittel erforderlich ist, reduzieren Sie die Quetiapin-Dosis auf 1/6 der bisherigen Dosis und überwachen Sie den Patienten im Hinblick auf Quetiapin-assoziierte unerwünschte Wirkungen. Empfehlungen zur Überwachung von Patienten auf unerwünschte Wirkungen finden Sie in der Fachinformation zu Quetiapin.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Exviera und Viekirax erforderlich. Exviera und Viekirax sind kontraindiziert bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Laktose

Exviera enthält Laktose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Behandlung von Patienten mit den HCV-Genotypen 2, 3, 4, 5, 6

Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen als Genotyp 1 sind nicht nachgewiesen.

Gemeinsame Anwendung mit anderen direkt wirkenden Virostatika gegen HCV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera in Kombination mit Viekirax und in Kombination mit Viekirax und Ribavirin sind nachgewiesen. Die gemeinsame Anwendung von Exviera mit anderen Virostatika wurde nicht untersucht und kann daher nicht empfohlen werden.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Anwendung von Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/Min. ist ausserdem die Fachinformation von Ribavirin zu beachten.

Koinfektion mit HCV und HBV (Hepatitis-B-Virus)

Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Patienten mit HCV/HBV-Koinfektion sind nicht nachgewiesen.

Pädiatrie

Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Interaktionen

Einige in vivo Interaktionsstudien haben Resultate ergeben, die mit in vitro Erkenntnissen nicht vollständig erklärbar sind. Die dort beobachteten Interaktionen können durch ein komplexes Zusammenspiel von Enzym- und/oder Transportsystemen, aber auch durch noch unbekannte Interaktionsmechanismen bewirkt worden sein. Aufgrund dieser komplexen pharmakokinetischen Interaktionsmöglichkeiten können die Ergebnisse von in Studien untersuchten Begleitmedikationen nicht ohne Weiteres auf andere, nicht untersuchte Begleitmedikationen übertragen werden. Sollte es notwendig sein, eine nicht untersuchte Begleitmedikation zu verabreichen, sollte dies mit Vorsicht und unter klinischer Kontrolle und engmaschiger Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Potenzieller Einfluss von Exviera und Viekirax auf andere Substanzen

Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir sind in vitro Inhibitoren von P-gp, Bei Anwendung mit Exviera und Viekirax wurde eine leichte Erhöhung der Exposition gegenüber dem sensitiven P-gp-Substrat Digoxin festgestellt.

Paritaprevir hemmt OATP1B1 und OATP1B3. Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir hemmen BCRP. Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir hemmen UGT1A1 und Ritonavir ist ein Inhibitor von CYP3A4. Zusätzlich induziert Ritonavir mehrere CYP Enzyme.

Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit Substanzen, die vorwiegend von CYP3A und/oder UGT1A1 metabolisiert werden und/oder Substrate von, BCRP, P-gp, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen.

Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir haben in vivo keine Hemmwirkung auf den organischen Anionentransporter OAT1 und in klinisch relevanten Konzentrationen voraussichtlich auch keine Hemmwirkung auf die organischen Kationentransporter OCT1 und OCT2, den organischen Anionentransporter OAT3 oder die Multidrug- und Toxin-Extrusionsproteine MATE1 und MATE2K.

Potenzieller Einfluss anderer Substanzen auf Exviera und Viekirax

Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit starken Inhibitoren von CYP3A kann die Konzentration von Paritaprevir ansteigen lassen. Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit moderaten oder starken CYP3A-Induktoren dürfte die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir und damit auch deren therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit starken CYP2C8-Inhibitoren kann sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen. Schwache bis moderate CYP2C8-Inhibitoren haben keinen signifikanten Einfluss auf die Dasabuvir-Exposition.Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP2C8-Induktoren dürften sich die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir und damit auch dessen therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern.

Eine Veränderung der Expositionswerte (C_max und AUC) von Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir um das 0,5- bis 2,0-Fache gilt nicht als klinisch relevant und erfordert keine Anpassung der Dosis von Exviera oder Viekirax.

Dagegen wird die gemeinsame Anwendung starker CYP2C8-Inhibitoren oder CYP2C8-Induktoren mit Exviera und Viekirax nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Die Verabreichung moderater/starker CYP3A4-Induktoren zusammen mit Exviera und Viekirax ist nicht zu empfehlen (siehe «Kontraindikationen»).

Paritaprevir, Dasabuvir und Ritonavir sind Substrate von P-gp. Paritaprevir und Dasabuvir sind Substrate von BCRP. Ombitasvir ist ein Substrat von P-gp und/oder BCRP. Paritaprevir ist ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Auswirkungen einer Hemmung von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 auf die Exposition gegenüber Exviera und Viekirax kann nicht vorhergesagt werden.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Als Richtlinie für medizinische Fachpersonen wurde ein Arzneimittel-Interaktionsprofil von Exviera und Viekirax mit einer Reihe von häufig gemeinsam verordneten Medikamenten erstellt (Tabelle 3).

Wenn ein Patient während der Behandlung mit Exviera und Viekirax bereits Medikamente anwendet oder mit einer Medikation beginnt, bei denen bzw. bei der von einer möglichen Arzneimittelinteraktion auszugehen ist, sollte eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation(en) oder eine entsprechende klinische Überwachung in Betracht gezogen werden (Tabelle 3).

Wenn aufgrund der Gabe von Exviera und Viekirax Dosisanpassungen von Begleitmedikationen vorgenommen werden, sollten die Dosen nach Abschluss der Behandlung mit Exviera und Viekirax erneut angepasst werden.

Tabelle 3 gibt das Verhältnis der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.

Die Richtung des Pfeils zeigt jeweils die Richtung der Veränderung der Exposition (C_max, AUC und C_min) gegenüber Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir und dem gemeinsam angewendeten Arzneimittel an (↑ = Erhöhung um mehr als 20%, ↓ = Verringerung um mehr als 20%, ↔ = keine Veränderung oder Veränderung um weniger als 20%).

Es ist keine Dosisanpassung von Exviera und Viekirax bei Anwendung mit den in Tabelle 3 aufgeführten Begleitmedikamenten erforderlich. Arzneimittel, die in der Kombination mit Exviera und Viekirax kontraindiziert sind, sind in der Rubrik «Kontraindikationen» aufgeführt.

Tabelle 3. Interaktionen zwischen Exviera mit Viekirax und anderen Arzneimitteln

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