TRISENOX^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Arsentrioxid (ATO).

Hilfsstoffe: HCl zur pH Anpassung, NaOH, Aqua ad inject.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ampulle mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 10 mg/10 ml (Sterile, klare, farblose wässrige Lösung).

1 ml TRISENOX enthält 1 mg Arsentrioxid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Induktion einer Remission und Konsolidierung bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Promyelozyten-Leukämie (APL), die durch Vorhandensein einer t(15;17)-Translokation und/oder des Promyelozytenleukämie/Retinsäurerezeptor-alpha (PML/RAR-alpha) Gens gekennzeichnet ist. In der vorhergehenden Therapie sollte ein Retinoid und Chemotherapie verabreicht worden sein.

Das Ansprechen anderer Subtypen der akuten myeloischen Leukämie auf TRISENOX wurde nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

TRISENOX darf nur unter der Aufsicht eines in der Behandlung akuter Leukämien erfahrenen Arztes angewendet werden. Die in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten Überwachungsmassnahmen müssen eingehalten werden.

Für Erwachsene und ältere Patienten wird dieselbe Dosierung empfohlen.

Induktionstherapie

Täglich 0.15 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion bis eine Knochenmarkremission erreicht wird (Blastenanteil <5% der Knochenmarkzellen und keine leukämischen Zellen nachweisbar).

Tritt bis zum 50. Tag keine Knochenmarkremission ein, muss die Therapie mit TRISENOX abgesetzt werden.

Konsolidierungstherapie

Die Konsolidierungsbehandlung muss 3-4 Wochen nach Ende der Induktionstherapie eingeleitet werden.

TRISENOX wird täglich in einer Dosierung von 0.15 mg/kg/Tag für 25 Tage appliziert. Dabei wird TRISENOX täglich an 5 Tagen in der Woche, gefolgt von 2 Tagen Pause für die Dauer von 5 Wochen angewendet.

Verzögerung, Änderung und Wiederaufnahme der Dosis

Die Behandlung mit TRISENOX muss, angepasst bzw. vorzeitig abgesetzt werden, wenn es zu einer toxischen Reaktion Grad 3 oder höher (allgemeine Toxizitätskriterien des National Cancer Institutes, CTCAE Version 4.03 vom 14.6.2010) kommt. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die toxischen Effekte auf Ausgangsniveau zurückgebildet haben), bzw. die Abweichung, die zur Therapieunterbrechung führte zum Ausgangsstatus zurückgekehrt ist.

In diesen Fällen wird die Behandlung mit 50% der vorher gegebenen Tagesdosis wieder aufgenommen. Sofern die toxischen Effekte innerhalb von 3 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei reduzierter Dosis nicht wiederkehren, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der Ausgangsdosis erhöht werden.

Bei Patienten, bei denen die Toxizität erneut auftritt, soll die Dosis auf 75% bis 50% erniedrigt werden. Patienten, die diese Dosis nicht ertragen, müssen von der Behandlung mit TRISENOX ausgeschlossen werden.

Zu EKG- und Elektrolyt-Abnormitäten siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnehmen».

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion (vgl. Abschnitt «Pharmakokinetik»)

Da nur begrenzt Daten zu allen Arten von Leber- und Nierenfunktionsstörungen verfügbar sind, ist bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Es liegen für Kinder im Alter von 5 bis 18 Jahren nur beschränkt Daten vor (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Es liegen keine Daten zu Kindern unter 5 Jahren vor.

Anwendung bei älteren Patienten

Zur Anwendung von TRISENOX bei älteren Patienten liegen nur im begrenzten Umfang klinische Daten vor. Bei diesen Patienten ist deshalb eine besondere Vorsicht erforderlich.

Art der Anwendung

TRISENOX wird intravenös über einen Zeitraum von 1-2 Stunden infundiert. Bei akuter vasomotorischer Reaktion kann die Infusionsdauer auf bis zu 4 Stunden ausgedehnt werden. Ein zentraler Venenkatheter ist nicht erforderlich. Aufgrund ihrer Symptomatik und zur angemessenen Überwachung müssen die Patienten zu Beginn der Therapie hospitalisiert werden.

Anweisungen zur Zubereitung des Arzneimittels siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Klinisch instabile APL-Patienten tragen ein besonderes Risiko. Daher ist eine häufigere Kontrolle der Elektrolytwerte, des Blutzuckerspiegels und der hämatologischen Parameter sowie der Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter erforderlich.

Leukozyten-Aktivierungssyndrom (APL-Differenzierungssyndrom)

Bei 27% der mit TRISENOX behandelten APL-Patienten kam es zu Symptomen, die dem Syndrom der Retinsäure-aktivierten akuten Promyelozytenleukämie (RA-APL) oder APL-Differenzierungssyndrom vergleichbar waren.

Das Syndrom ist durch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet und kann einen tödlichen Verlauf nehmen.

Über eine wirksame Behandlung dieses Syndroms liegen keine genauen Erkenntnisse vor, allerdings scheint die Gabe hochdosierter Steroide beim ersten Verdacht auf ein APL-Differenzierungssyndrom die Symptome zu verringern.

Bei den ersten Anzeichen, die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder Gewichtszunahme, abnorme Befunde bei Thoraxauskultation oder auffällige Röntgenbefunde) ist unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich i.v.) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind.

Bei den meisten Patienten muss TRISENOX während der Behandlung eines APL-Differenzierungssyndroms nicht abgesetzt werden.

Es wird empfohlen, parallel zur Steroidbehandlung keine Chemotherapie durchzuführen, da keine Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Steroiden und einer Chemotherapie bei der Behandlung eines TRISENOX-induzierten Leukozyten-Aktivierungssyndroms vorliegt.

Abweichungen im Elektrokardiogramm (EKG):

Arsentrioxid kann zur Verlängerung der QT-Zeit und zum kompletten AV-Block führen. Durch QT-Verlängerung kann es zur ventrikulären Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes mit möglicherweise tödlichem Ausgang kommen.

Eine Vorbehandlung mit Anthrazyclinen kann das Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit erhöhen. Das Risiko für Torsade de Pointes korreliert mit dem Ausmass der QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe weiterer QT-verlängernder Therapeutika (beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse Ia und III (z.B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid), Antipsychotika (z.B. Thioridazin), Antidepressiva (z.B. Amitriptylin), einige Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin), einige Antihistaminika, einige Chinolon-Antibiotika und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern, einer Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, einer vorbestehenden Verlängerung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz, der Einnahme von Nicht-Kaliumsparenden Diuretika, Amphotericin B bzw. Umständen, die zu einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen.

In klinischen Untersuchungen kam es bei 16 von 40 Patienten (40%) der mit TRISENOX behandelten Patienten zu mindestens einer frequenzkorrigierten QT-Verlängerung (QTc) auf mehr als 500 msec. Die Verlängerung von QTc wurde 1 bis 5 Wochen nach Infusion von TRISENOX beobachtet, hatte sich aber bis zum Ende der 8. Woche nach Infusion von TRISENOX wieder auf die Ausgangswerte normalisiert. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (die verschiedene Begleitmedikationen, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Arsentrioxid bei APL-Rezidiv auf.

Empfehlungen zur EKG- und Elektrolytüberwachung

Vor Einleitung einer TRISENOX-Therapie muss ein EKG vorliegen und die Serum-Elektrolyte sowie der Kreatininspiegel sind zu bestimmen.

Vorbestehende Elektrolytverschiebungen müssen korrigiert, Therapeutika mit bekannter QT-verlängernder Wirkung - wenn möglich - abgesetzt und Patienten mit Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung oder Risikofaktoren für Torsade de Pointes müssen überwacht werden.

Während einer Therapie mit TRISENOX ist darauf zu achten, dass die Kalium-Konzentrationen immer über 4 mEq/l und die Magnesium-Konzentrationen über 1,8 mg/dl liegen. Erreichen Patienten eine absolute QT-Zeit von >500 msec, müssen sie erneut untersucht und gleichzeitig bestehende Risikofaktoren unverzüglich korrigiert werden; hierbei ist das Nutzen/Risiko-Verhältnis zwischen Fortsetzen und Aussetzen der TRISENOX-Therapie abzuwägen.

Treten Synkopen oder unregelmässiger Herzschlag auf, so ist der Patient stationär aufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Serumelektrolyte sind zu bestimmen, und die TRISENOX-Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc-Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist, die Elektrolytverschiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehr auftreten.

Ein EKG muss während der Induktions- und der Konsolidierungsphase mindestens zweimal wöchentlich aufgezeichnet werden, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.

Laboruntersuchungen

Elektrolytwerte, Blutzuckerspiegel und hämatologische Parameter sowie die Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter müssen während der Induktionsphase mindestens zweimal wöchentlich, und bei klinisch instabilen Patienten auch häufiger, kontrolliert werden Während der Konsolidierungsphase müssen sie mindestens einmal wöchentlich überwacht werden.

Hyperleukozytose

Bei einigen Patienten trat unter Behandlung mit TRISENOX eine Hyperleukozytose auf (≥10× 10³/μl). Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten weder mit der Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die Leukozytenzahl.

Die Hyperleukozytose wurde in keinem Fall mit einer zusätzlichen Chemotherapie behandelt und bildete sich bei Fortsetzen der TRISENOX-Therapie zurück. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem in der Konsolidierungsphase eine Leukozytenzahl von 22× 10³/μl bestimmt wurde, lagen die Werte während der Konsolidierung mit <10× 10³/μl niedriger als während der Induktionsphase.

Klinische Studien zeigen, dass während der Induktionsphase bei ca. 10% der Patienten eine Leukozytose auftritt, wovon ca. 3% als Schweregrad 3 oder 4 einzustufen sind. Die Leukozytenzahlen gingen allerdings bis zum Erreichen der Knochenmarkremission zurück oder normalisierten sich wieder, so dass eine zytotoxische Chemotherapie bzw. eine Leukopherese nicht erforderlich war.

Interaktionen

Es wurde keine formale Erhebung pharmakokinetischer Interaktionen zwischen TRISENOX und anderen Therapeutika durchgeführt.

Während der Behandlung mit TRISENOX ist eine Verlängerung der QT/QTc-Intervalle zu erwarten und es wurden Torsades de Pointes und totaler Herzblock beschrieben. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten oder erhalten haben, die bekanntermassen eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen, wie Diuretika oder Amphotericin B, kann das Risiko einer Torsade de Pointes erhöht sein. Vorsicht ist geboten, wenn TRISENOX zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die erwiesenermassen eine Verlängerung des QT/QTc Intervalls bewirken, wie beispielsweise Makrolidantibiotika, das Neuroleptikum Thioridazin, oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit TRISENOX effektive Massnahmen zur Kontrazeption ergreifen.

Schwangerschaft

Arsentrioxid hat sich im Tiermodell als embryotoxisch und teratogen erwiesen.

Es existieren keine Untersuchungen zur Behandlung Schwangerer mit TRISENOX. Wird das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin während der Therapie schwanger, so muss sie über die mögliche Schädigung des Fetus informiert werden.

Stillzeit

Arsentrioxid tritt in die Muttermilch über. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender, TRISENOX bedingter Nebenwirkungen beim Säugling, darf vor und während des gesamten Behandlungszeitraums nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Information über Nebenwirkungen aus den Safety Datasets umfassen insgesamt 250 Patienten in 3 verschiedenen Populationen:

1. 52 Patienten mit APL aus den pivotalen klinischen Studien (97-66 und PLRXAS01)
2. 58 Patienten aus klinischen Studien mit anderen malignen hämatologischen Erkrankungen
3. 157 Patienten aus Compassionate-Use Programmen

Die klinische Full-Safety Population für TRISENOX umfasst die Daten von 107 Patienten bei insgesamt 110 eingeschlossenen Patienten.

Die folgenden Nebenwirkungen (klassifiziert nach MEDRA System Organ Klasse) wurden während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung bei Patienten mit refraktärer/rezidivierter APL beobachtet. Die Häufigkeiten sind definiert als:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Unter den substanzbedingten Nebenwirkungen wurden Hyperglykämie, Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hypokaliämie und Parästhesie am häufigsten genannt. Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 (allgemeine Toxizitätskriterien des National Cancer Institutes, CTCAE Version 4.03 vom 14.6.2010) traten bei 37% der Patienten auf. In der folgende Tabelle werden Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 für 107 Patienten gelistet, die mit TRISENOX behandelt wurden. Folgende Häufigkeitsangaben wurden dabei zugrunde gelegt: häufig (≥1/100), gelegentlich (≥1/1000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50% der APL-Patienten zur Leukozytose.

Erwartungsgemäss traten in dieser Patientengruppe schwerwiegende Nebenwirkungen häufig auf (1-10%).

Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom, Leukozytose, QT-Verlängerung (davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern, Hyperglykämie und verschiedene schwerwiegende Nebenwirkungen wie z.B Thrombozytopenie, die mit Blutungen, Infektionen, Schmerzen, Diarrhoe oder Übelkeit verbunden waren, TRISENOX zugeschrieben.

Die Patienten haben die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie besser vertragen als die Induktionstherapie. Während der TRISENOX-Therapie entwickelten 14 der 52 Patienten der APL-Studien eines oder mehrere Symptome eines APL-Differenzierungssyndroms, das durch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet war. Bei 27 Patienten kam es während der Induktion zu einer Leukozytose (Leukos: ≥10× 10³/μl); dabei lagen die Werte in 4 Fällen über 100'000 μl.

Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten in diesen Studien nicht mit der Entstehung einer Leukozytose, und die Leukozytenwerte waren in der Konsolidierungsphase niedriger als während der Induktion.

In diesen Untersuchungen wurde eine Leukozytose nicht mit Chemotherapeutika behandelt. Arzneimittel, die die Leukozytenzahl senken, führen oft zu einer Exazerbation der Leukozytose-bedingten toxischen Reaktionen; keiner der Standard-Therapieansätze hat sich hier bisher als wirksam erwiesen.

Eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) ist charakteristisch für die APL. Die Mehrzahl (41 von 52) der pivotalen Patienten hatte bereits symptomatische DIC bei Therapiebeginn.

In den Hauptstudien lag die Sterblichkeit durch die Blutungen einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) bei ca. 11%, was mit den Literaturangaben über die Frühsterblichkeit übereinstimmt.

Arsentrioxid kann eine Verlängerung der QT-Zeit auslösen (siehe Abschnitt «Abweichungen im EKG»). Eine QT-Verlängerung wiederum kann eine ventrikuläre Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes verursachen, die unter Umständen zum Tod führt.

Periphere Neuropathien, und Parästhesien/Dysästhesien, sind wohlbekannte Wirkungen von natürlich vorkommendem Arsen. Zwei Patienten brachen die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkung vorzeitig ab, wobei einer innerhalb des anschliessenden Behandlungsplans weiterhin TRISENOX erhielt. Symptome einer Neuropathie entwickelten sich bei 44% der Patienten; sie waren meist schwach bis mässig ausgeprägt und bildeten sich bei Beenden der TRISENOX-Therapie zurück.

Überdosierung

Bei Symptomen einer schweren akuten Arsenvergiftung (z.B. Krämpfen, Muskelschwäche und Verwirrtheit), ist die Behandlung mit TRISENOX unverzüglich abzubrechen und eine Chelat-Therapie mit Penicillamin bei einer täglichen Dosis ≤1 g pro Tag kann erwogen werden. Die Dauer der Behandlung mit Penicillamin muss unter Berücksichtigung der Laborwerte für Arsen im Urin festgelegt werden. Bei Entwicklung einer Koagulopathie wird die orale Gabe des Komplexbildners Dimercaptosuccinsäure-Succimer (nach DCI) empfohlen, der während der ersten fünf Tage in einer Dosierung von 10 mg/kg bzw. 350 mg/m² alle 8 Stunden und während der folgenden zwei Wochen alle 12 Stunden gegeben werden sollte.

Bei Patienten mit schwerer akuter Arsenüberdosis ist eine Dialyse zu erwägen

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: L01XX27

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von TRISENOX ist nicht vollständig geklärt. Arsentrioxid induziert in vitro morphologische Veränderungen und eine Fragmentierung der Desoxyribonukleinsäure (DNS), wie sie für die Apoptose von NB4-Zellen der menschlichen Promyelozytenleukämie charakteristisch sind. Arsentrioxid verursacht darüber hinaus eine Schädigung bzw. den Abbau des Fusionsproteins PML/RAR-alpha.

Klinische Wirksamkeit

TRISENOX wurde in zwei offenen Studien ohne Vergleichsgruppe an 52 APL-Patienten geprüft, die zuvor ein Anthrazyclin und ein Retinoid erhalten hatten. Eine Studie (n=12) wurde monozentrisch, die andere multizentrisch an 9 Zentren (n=40) durchgeführt. Die Patienten der ersten Studie erhielten eine mittlere Dosis von 0,16 mg/kg/Tag TRISENOX (Bereich 0,06 bis 0,20 mg/kg/Tag), den Patienten der multizentrischen Studie wurde eine fixe Dosis von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. TRISENOX wurde über 1 bis 2 Stunden intravenös infundiert.

Die Therapie wurde fortgesetzt, bis das Knochenmark frei von Leukämiezellen war oder maximal 60 Behandlungstage abgeschlossen waren. Konnte eine Vollremission erreicht werden, schloss sich die Konsolidierungstherapie mit TRISENOX an, die 25 zusätzliche Dosen über einen fünfwöchigen Zeitraum umfasste. Die Konsolidierungstherapie wurde in der monozentrischen Studie 6 Wochen (Bereich: 3-8 Wochen) nach der Induktion und in der multizentrischen Studie 4 Wochen (Bereich 3-6 Wochen) nach der Induktion aufgenommen. Eine Vollremission (VR) wurde definiert als das Fehlen sichtbarer Leukämiezellen im Knochenmark und die periphere Regeneration von Thrombozyten und Leukozyten.

Bei Patienten der monozentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1-6 vorangegangenen Therapien, bei zweien nach Stammzelltransplantation auf. Bei Patienten in der multizentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1-4 Therapiezyklen auf; hier hatten 5 Patienten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das Durchschnittsalter lag in der monozentrischen Studie bei 33 Jahren (Bereich 9–75 Jahre) und in der multizentrischen Studie bei 40 Jahren (Bereich 5-73 Jahre).

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

An der monozentrischen Studie nahmen 2 Kinder (<18 Jahre) teil, die beide eine Vollremission erreichten. In die Multi-Center-Studie wurden 5 Kinder (<18 Jahre) einbezogen, von denen 3 eine VR erreichten. Es wurden keine Kinder unter 5 Jahren behandelt.

Bei 7 Patienten der monozentrischen Studie und 18 Patienten der multizentrischen Studie wurde nach der Konsolidierung eine Erhaltungstherapie mit TRISENOX durchgeführt.

Nach Abschluss des TRISENOX-Programms erhielten 3 Patienten der monozentrischen und 15 der multizentrischen Studie eine Stammzelltransplantation. Die nach Kaplan-Meier berechnete mittlere Dauer der VR betrug für die monozentrische Studie 14 Monate; sie wurde bei den Patienten der multizentrischen Studie noch nicht erreicht. Bei der letzten Kontrolle nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 28 Monaten (25 bis 29 Monate) lebten noch 6 der 12 Patienten der monozentrischen Studie. In der multizentrischen Studie lebten nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 16 Monaten (9 bis 25 Monate) noch 27 der 40 Patienten. Die nachfolgende Darstellung gibt die Überlebensschätzwerte nach Kaplan-Meier über die Zeit von 18 Monaten für beide Studien wieder.

Der nachfolgenden Tabelle ist die zytogenetische Bestätigung einer Konversion zu einem normalen Genotypus und der Nachweis der PML/RAR-alpha-Konversion zum Normalzustand anhand des RTPCR Assays (Reverse-Transkriptase–Polymerase-Kettenreaktion) zu entnehmen.

Zytogenetische Ergebnisse nach Therapie mit TRISENOX:

Ein Ansprechen war für alle Altersgruppen (Bereich 6-75 Jahre) der klinischen Prüfungen nachweisbar. Die Ansprechrate war für beide Geschlechter ähnlich. Zum Einfluss von TRISENOX auf den APL-Subtyp mit t(11;17) und t(5;17) Chromosomentranslokation liegen keine Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. 5 von 7 Patienten unter 18 Jahren (im Alter von 5 bis 16 Jahren), die mit TRISENOX mit der empfohlenen Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag behandelt wurden, erzielten eine vollständige Remission.

Pharmakokinetik

Die Exposition von Arsen steigt mit zunehmender Dosis.

Maximale Plasmakonzentrationen von Arsen werden am Ende der Infusion gemessen.

Aus der anorganischen, lyophilisierten Form von Arsentrioxid entsteht in Lösung sofort das Hydrolyseprodukt Arsenige Säure (As^III). As^III ist die pharmakologisch aktive Form von Arsentrioxid.

Distribution

As^III weist ein grosses Verteilungsvolumen (VD) auf (>400 l). Das deutet darauf hin, dass sich As^III mit einer geringen Proteinbindung signifikant im Gewebe verteilt.

Nach täglicher Verabreichung werden Steady-State Plasmakonzentrationen nach 8-10 Tagen erreicht.

Das Verteilungsvolumen ist zudem vom Körpergewicht abhängig und steigt mit zunehmendem Körpergewicht an. Arsen akkumuliert hauptsächlich in der Leber, in den Nieren sowie im Herz und in geringerem Ausmass in der Lunge, in den Haaren und in den Nägeln.

Metabolismus

Trivalente Formen von Arsen (As^III) werden beim Menschen methyliert und mit dem Urin ausgeschieden.

Der hauptsächlich in der Leber stattfindende Metabolismus von Arsentrioxid umfasst die Oxidation von Arseniger Säure (As^III) - der aktiven Form von Arsentrioxid - zu Arsensäure (As^V) ebenso wie die oxidative Methylierung durch Methyltransferasen zu Monomethylarsonsäure (MMA^V) und Dimethylarsinsäure (DMA^V).

Die fünfwertigen Metaboliten MMA^V und DMA^V erscheinen langsam im Plasma (ungefähr 10-24 Stunden nach der ersten Verabreichung von Arsentrioxid), aber aufgrund ihrer langen Halbwertszeit akkumulieren die fünfwertigen Metaboliten bei Gabe einer Mehrfachdosis stärker als As^III.

Das Ausmass der Akkumulation dieser Metaboliten ist abhängig vom Dosierungsschema. Die Akkumulation bei Gabe einer Mehrfachdosis beträgt annährend das 1,4- bis 8-fache im Vergleich zur Gabe von Einzeldosen. As^V liegt im Plasma nur in relativ niedriger Konzentration vor.

In enzymatischen in vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen stellte sich heraus, dass Arsentrioxid keine inhibitorische Aktivität auf die Substrate der wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme besitzt (wie zum Beispiel 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11).

Bei Arzneimitteln, die Substrate dieser P450-Enzyme sind, erwartet man keine Interaktionen mit TRISENOX.

Elimination

Ungefähr 15% der verabreichten TRISENOX-Dosis werden unverändert mit dem Urin als As^III ausgeschieden.

Die methylierten Metaboliten von As^III (MMA^V, DMA^V) werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration von As^III nimmt nach Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration in einem zweiphasigen Verlauf ab, mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminationshalbwertszeit von 10-14 Stunden. Die totale Clearance von As^III beträgt bei Gabe von Einzeldosen von 7-32 mg (verabreicht als 0,15 mg/kg) 49 l/h, die renale Clearance beträgt 9 l/h.

Die Clearance ist weder vom Körpergewicht noch von einer Dosis, die oberhalb des untersuchten Dosierungsbereichs liegt, abhängig. Die durchschnittlich erwartete terminale Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten MMA^V und DMA^V beträgt 32 bzw. 70 h.

Bei APL-Patienten führte eine tägliche Administration von Arsentrioxid in einer Dosis von 0.15 mg/kg/Tag zu einem 4-fachen Anstieg der renalen Ausscheidung im Vergleich zur Baseline nach 2-4 Wochen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Plasma-Clearance von As^III veränderte sich bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) oder moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) nicht. Die Plasma-Clearance von As^III bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war 40% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion scheint die Bioverfügbarkeit von MMA^V und DMA^V anzusteigen. Die klinischen Auswirkungen hiervon sind nicht bekannt, es wurde aber keine erhöhte Toxizität festgestellt.

Die Anwendung von TRISENOX bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Leberzellkarzinom, die eine leicht bis moderat eingeschränkte Leberfunktion aufweisen, zeigen dass As^III oder As^V bei einer zweimal wöchentlichen Infusion nicht akkumuliert. Bei abnehmender Leberfunktion wurde kein klarer Trend zu einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von As^III, As^V, MMA^V oder DMA^V festgestellt. Dies wurde mit Hilfe der auf die Dosis normalisierten AUC (pro mg der Dosis) beurteilt.

Linearität

Bei einem absoluten Einzeldosisbereich von 7 bis 32 mg (verabreicht als 0,15 mg/kg) scheint die Bioverfügbarkeit (AUC) linear zu sein. Der Abfall der Plasmaspitzenkonzentration von As^III erfolgt in zwei Phasen und wird charakterisiert durch eine initial schnelle Verteilung, gefolgt von einer langsameren terminalen Elimination. Nach einer Verabreichung von 0,15 mg/kg (tägliches (n=6) oder zweimal wöchentliches (n=3) Dosierungsschema) kam es im Vergleich zu einer Einzelinfusion zu einer nahezu zweifachen Akkumulation von As^III.

Die Akkumulation war etwas höher, als man es aus den Ergebnissen der Gabe von Einzeldosen erwartet hatte.

Präklinische Daten

Aus begrenzten tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von Arsentrioxid ergibt sich ein embryotoxisches und teratogenes Potential (Neuralrohrdefekte, Anophthalmus und Mikrophthalmus) bei Dosierungen, die dem 1- bis 10-fachen der empfohlenen klinischen Dosis entsprechen (mg/m²). Fertilitätsstudien wurden mit TRISENOX nicht durchgeführt.

Arsenverbindungen induzieren in vitro und in vivo Chromosomenaberrationen und morphologische Veränderungen der Säugerzelle. Es wurden keine formalen Studien zur Kanzerogenität von Arsentrioxid durchgeführt; jedoch gelten Arsentrioxid und andere anorganische Arsenverbindungen beim Menschen als karzinogen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, ausser mit den unter «Hinweise zur Zubereitung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

TRISENOX darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren! Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Hinweise für die Handhabung

Da TRISENOX keine Konservierungsmittel enthält, muss die Handhabung des Arzneimittels unter strengsten aseptischen Bedingungen erfolgen.

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung

TRISENOX muss unmittelbar nach Aufziehen aus der Ampulle mit 100 bis 250 ml einer 50 mg/ml Glukoselösung (5%) oder einer 0.9% physiologischen Kochsalzlösung verdünnt werden.

Nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Verbleibende Restmengen in der Ampulle müssen ordnungsgemäss entsorgt werden. Nicht verwendete Mengen müssen verworfen werden.

TRISENOX darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt bzw. in derselben Infusionsleitung gemeinsam mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden.

TRISENOX wird intravenös über 1-2 Stunden infundiert. Treten vasomotorische Reaktionen auf, so kann die Infusionsdauer auf 4 Stunden ausgedehnt werden. Ein zentraler Venenkatheter ist dazu nicht erforderlich.

Die verdünnte Lösung muss klar und farblos sein. Parenterale Lösungen müssen vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Bei sichtbaren Partikeln, die Lösung nicht verwenden.

Zulassungsnummer

65178 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2014.

Interne Versionsnummer: 1.5

Packungen