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NOXAFIL Inf Konz 18 mg/ml (iH 02/16)

2016-10-11 03:56:24 来源: 作者: 【大中小】浏览:886次评论:0条

Noxafil^® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

MSD Merck Sharp & Dohme AG

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Posaconazol.

Hilfsstoffe: Sulfobutylether-beta-cyclodextrin sodium, dinatrii edetas, aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Posaconazol (18 mg Posaconazol pro ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab dem Alter von 18 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoietischer Stammzelltransplantate)

Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Erwachsenen:

Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;
Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Itraconazol;
Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B, Fluconazol oder Itraconazol.

Therapieresistenz ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen bzw. supportiven Behandlungsmassnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen

Tag 1: zweimal täglich 300 mg.

Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg.

Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) wird die Prophylaxe mit Noxafil einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und für 7 Tage nach Ansteigen der Neutrophilenzahl auf über 500 Zellen pro mm³ fortgeführt.

Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie

Tag 1: zweimal täglich 300 mg.

Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg.

Die Therapiedauer richtet sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen.

Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, muss vor Verabreichung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Noxafil darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

Noxafil sollte über einen zentralvenösen Zugang (zentralvenöser Katheter oder peripher eingeführter zentralvenöser Katheter [PICC]) verabreicht werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens 90 Minuten betragen.

Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann eine einzelne Infusion über einen peripheren Venenkatheter geführt werden. Bei Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter sollte die Infusionsdauer ca. 30 Minuten betragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Zur Gewährleistung möglichst optimaler Posaconazol-Konzentrationen wird bei einer Prophylaxedauer von mehr als 7 Tagen sowie bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Posaconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei grundsätzlich bei mindestens 500 ng/ml liegen (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen. Für die Therapie manifester invasiver Pilzinfektionen werden teilweise Posaconazol-Konzentrationen von mindestens 1250 ng/ml empfohlen.

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften ist eine erste Bestimmung der Posaconazol-Konzentration nach etwa 1 Woche empfehlenswert. Weitere Kontrollen sollten in etwa 14tägigen Abständen erfolgen, ggf. (z.B. bei entsprechenden Komedikationen, schwerer Niereninsuffizienz oder Diarrhoe) auch häufiger.

Bei Unterschreiten einer Posaconazol-Konzentration von 500 ng/ml wird eine Dosiserhöhung um 100 mg/Tag empfohlen. Im Falle deutlich erhöhter Posaconazol-Spiegel bzw. intolerabler unerwünschter Wirkungen sollte die Dosis auf 200 mg/Tag reduziert werden.

Noxafil steht auch als magensaftresistente Tablette sowie als orale Suspension zur Verfügung. Die verschiedenen Darreichungsformen sind jedoch nicht austauschbar, da Dosierung bzw. Art der Anwendung sich unterscheiden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös appliziertem Posaconazol wurden ausschliesslich an Patienten ab 18 Jahren untersucht. Daher wird Posaconazol, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Cl_Cr <50 ml/min), die Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, erhalten, ist eine Akkumulation des intravenösen Vehikels Sulfobutylether-beta-cyclodextrin Natrium (SBECD) zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Posaconazol (Noxafil Tabletten) behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle einer Verschlechterung eine Umstellung auf Noxafil, magensaftresistente Tabletten (oder orale Suspension) in Betracht gezogen werden. Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig auf mykotische Durchbruchinfektionen überwacht werden.

Bei leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion: Es liegen begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit abnehmender Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Noxafil Infusionslösung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte daher nur unter engmaschiger Kontrolle der Posaconazol-Konzentrationen erfolgen.

Körpergewicht

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein, was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung von Noxafil Infusionslösung daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein. Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung (mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen, wie Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung von Mutterkornalkaloiden (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

QTc-Verlängerung: Eine thorough QT study wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Noxafil beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Noxafil wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.

Ein Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen anderer Risikofaktoren wie

angeborener oder erworbener QTc-Verlängerung
Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
Sinusbradykardie
bestehenden symptomatischen Arrhythmien
Hypokaliämie.

Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen – insbesondere wenn der Kalium-, der Magnesium- oder der Calciumspiegel betroffen ist – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.

Hepatotoxizität: Unter Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen auch ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.

Überwachung der Leberfunktion: Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist.

Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertszeit zu einer erhöhten Exposition führen.

Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Disease erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet.

Überempfindlichkeit: Es liegen keine Informationen zu eventuellen Kreuzallergien von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Noxafil an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-Konzentration erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim Absetzen von Noxafil, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg in den toxischen Bereich kommen kann (siehe «Interaktionen»).

CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» sowie Abschnitt oben zur QT-Verlängerung).

Es ist zu beachten, dass mit der intravenösen Noxafil Lösung deutlich höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil oraler Suspension. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000 ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.

Interaktionen

Sofern nicht anders angegeben, wurden die nachfolgend beschriebenen Daten mit der oralen Suspension oder einer frühen Tablettenformulierung gewonnen. Alle Arzneimittelinteraktionen mit Posaconazol, orale Suspension, werden auch als relevant für die Posaconazol Infusionslösung erachtet, sofern sie nicht die Absorption von Posaconazol (via Magen-pH und -motilität) betreffen.

Aufgrund der höheren Posaconazol-Konzentrationen nach Applikation der intravenösen Lösung besteht unter dieser Darreichungsform ein erhöhtes Risiko für Interaktionen, bzw. die Veränderungen der Plasmakonzentrationen der Interaktionspartner können stärker ausfallen, als dies unter der oralen Suspension beobachtet wurde.

Nach intravenöser Verabreichung von Posaconazol können auch Interaktionen durch die Verdrängung von Posaconazol oder anderen hoch an Plasmaproteine gebundene Substanzen aus der Bindung nicht ausgeschlossen werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol:

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase‑2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp). Daher können Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin, etc.) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika, etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die C_max (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder anderen Enzyminduktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.

Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte C_max und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte C_max und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder anderen Enzyminduktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte C_max und AUC von Posaconazol nach Verabreichung der oralen Suspension (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentrationen empfohlen.

Die Posaconazol Plasmakonzentrationen werden wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert.

Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:

Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit CYP3A4-Substraten. Wird Noxafil zeitgleich mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster angewendet, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder dessen unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.

Arzneimittel, welche zusammen mit Posaconazol kontraindiziert sind:

Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid und Terfenadin: Eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann zu einer Erhöhung von deren Plasmakonzentrationen und dadurch zu einer QTc-Verlängerung sowie in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid oder Terfenadin ist daher kontraindiziert.

Ergotalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Ergotalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Ergotalkaloiden ist kontraindiziert.

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG‑CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.

Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol vermieden werden sollte:

Vinca-Alkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen, wodurch es zu verstärkter Neurotoxizität kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Vinca-Alkaloiden zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung wird empfohlen, eine Dosisanpassung der Vinca-Alkaloide in Betracht zu ziehen.

Rifabutin: Nach oraler Gabe erhöhte Posaconazol die C_max und die AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds sowie unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Rifabutin zu rechnen.

Arzneimittel, die nur unter besonderer Vorsicht zusammen mit Posaconazol angewendet werden sollten und bei welchen ggf. eine Dosisanpassung erforderlich ist:

Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol orale Suspension 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporinspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung sowie beim Absetzen der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.

Tacrolimus: Posaconazol orale Suspension erhöhte C_max und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Unter Anwendung von Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.

Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel während der gleichzeitigen Anwendung sowie beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

Sirolimus: Die wiederholte Gabe von Posaconazol orale Suspension (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte C_max und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Sirolimus zu rechnen.

Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht empfohlen. Wenn aber der erwartete Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie mit Posaconazol bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung, bei einem Wechsel der Darreichungsform sowie beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.

Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol orale Suspension erhöhte C_max und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von C_max und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.

Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung antiretroviraler Arzneimittel mit Posaconazol empfohlen

Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte Gabe von Posaconazol orale Suspension 200 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte C_max und AUC von Midazolam i.v. durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol orale Suspension 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte C_max und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosierungen von Posaconazol erhöhten C_max und AUC von Midazolam p.o. um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige Gabe von Posaconazol die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik zu rechnen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol wird für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), eine Dosisanpassung empfohlen.

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung des Calciumantagonisten kann erforderlich sein.

Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser Medikamente erhöht.

Digoxin und andere Pgp Substrate: Einige Azol-Antimykotika können die Pgp-vermittelte Exkretion anderer Arzneimittel hemmen. Die Anwendung anderer Azole war z.B. mit einer Erhöhung der Digoxinkonzentrationen assoziiert. Wahrscheinlich kann auch Posaconazol die Plasmakonzentration von Pgp Substraten wie Digoxin oder Dabigatran erhöhen. Die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung, bei einem Wechsel der Darreichungsform oder beim Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen sind bei allen Pgp Substraten mit engem therapeutischem Index zu beachten.

Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).

Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Bei Ratten wird Posaconazol in die Milch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen geordnet nach Organklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien sowie nach der Markteinführung unter der Anwendung von oral oder intravenös verabreichtem Posaconazol beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Milzinfarkt.

Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, Hypokaliämie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie).

Gelegentlich: Hyperglykämie, Hypoglykämie, Überwässerung.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: abnorme Träume.

Selten: Depression, Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Schwindel, Parästhesien.

Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlafstörungen, Aphasie, Neuropathie, Somnolenz.

Selten: Enzephalopathie, Synkope.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen, verminderte Sehschärfe.

Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: vermindertes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Häufig: abnormes EKG, QTc/QT-Verlängerung.

Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmien, Palpitationen.

Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Häufig: Blutdruckanstieg.

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Thrombophlebitis, tiefe Venenthrombose, Vaskulitis.

Selten: Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus, Tachypnoe.

Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, anorektale Beschwerden, Mundulzera, Enteritis, Pankreatitis, Mundödem.

Selten: gastrointestinale Blutungen, Ileus.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).

Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis.

Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, cholestatische Hepatitis.

Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus.

Gelegentlich: Dermatitis, Alopezie, Erythem, Petechien, Hautläsionen.

Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, muskulo-skelettale Schmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.

Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte.

Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen.

Selten: Schmerzen in den Brüsten.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber.

Gelegentlich: Mucositis, Thoraxbeschwerden, Ödeme, Schmerzen an der Infusionsstelle, Thrombose an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Schwellung an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusionsstelle, Schwächegefühl, Schmerzen.

Die Sicherheit von Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, in der unter «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierung wurde an insgesamt 268 Patienten mit AML, MDS oder Zustand nach HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) bzw. mit einem Risiko für GvHD untersucht. Die mediane Therapiedauer mit intravenösem Posaconazol lag bei 9 Tagen, wobei ggf. anschliessend eine Umstellung auf orales Posaconazol erfolgte. Da unter der Infusionslösung höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden als unter oraler Gabe von Posaconazol, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen unter der Anwendung von Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, mit höherer Inzidenz auftreten können.

Die unter der intravenösen Therapie am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (32%), Hypokaliämie (22%), Pyrexie (21%) und Übelkeit (19%).

In den ersten Studien mit Probanden wurde die Verabreichung einer einzelnen Dosis von Posaconazol als Infusion während 30 Minuten über einen peripheren Venenkatheter gut vertragen. Mehrfachdosen von Posaconazol verabreicht über einen peripheren Venenkatheter waren jedoch mit Thrombophlebitis assoziiert (Inzidenz von 60%).

Überdosierung

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die orales Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg Posaconazol einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beschrieben.

Posaconazol ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC04

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α‑Demethylase (CYP51), das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt.

Posaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dublinensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegenis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.

Resistenzen:

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.

PK/PD-Relation:

Die antimykotische Wirksamkeit von Posaconazol zeigt eine deutliche Abhängigkeit von den erreichten Plasmaspiegeln. Zur Erreichung adäquater Plasmakonzentrationen sind die empfohlenen Dosierungsschemata unbedingt einzuhalten.

Kombinationen mit anderen Antimykotika:

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder jene der anderen Therapien nicht beeinträchtigen; es liegen jedoch derzeit keine klinischen Daten vor, die einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegen.

Klinische Wirksamkeit

Die pivotalen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Posaconazol zur Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen wurden mit der oralen Suspension durchgeführt. Die Befunde dieser Studien sind nachfolgend beschrieben. Im Anschluss finden sich Angaben zu den Daten, welche mit Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, gewonnen wurden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen

In zwei grossen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko untersucht.

In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) wurde Posaconazol als orale Suspension (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol als orale Suspension (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.

In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413).

In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren [Posaconazol 49/304 (16%) vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 (22%) p=0,048]. Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung ausschliesslich der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle (p=0,0209) als auch unter Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354).

Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte waren in beiden Studien die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen einerseits während der On-Treatment-Phase (d.h. zwischen Randomisierung bzw. Therapiebeginn und dem Zeitpunkt 7 Tage nach Applikation der letzten Dosis), andererseits zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Randomisierung. Die Befunde der beiden Studien waren dabei konsistent. Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) während der On-Treatment-Phase lag unter Posaconazol bei 2% und war statistisch signifikant niedriger als unter den Komparatoren mit jeweils 8% (p≤0,0038).

Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) bis 16 Wochen nach Randomisierung lag unter Posaconazol bei 5%, unter den Komparatoren bei 9-11%. Hier war der Unterschied nur in der Studie an Patienten mit AML bzw. MDS statistisch signifikant (p=0,0031).

In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p ≤0,0059).

Invasive Pilzinfektionen

Im Rahmen einer unkontrollierten Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt 51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.

Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Von den 18 Patienten, die entweder eine Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion aufwiesen, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Symptome bzw. klinischen Befunde).

Mit der Infusionslösung gewonnene Daten:

Es wurden insgesamt 279 Patienten in eine offene, nicht-vergleichende Multizenter-Studie zur Untersuchung von pharmakokinetischen Eigenschaften, Sicherheit und Verträglichkeit der Posaconazol Infusionslösung aufgenommen. Eingeschlossen wurden 1) Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), die kürzlich eine Chemotherapie erhalten und eine klinisch relevante Neutropenie entwickelt hatten oder wo dies erwartet wurde (ca. 70% der Studienpopulation), oder 2) Patienten nach einer HSZT unter immunsuppressiver Therapie zur Prävention oder Behandlung einer Graft-versus-Host-Reaktion (ca. 30% der Studienpopulation). Die Studienpopulation entsprach damit der Population in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen mit der oralen Suspension. Die Behandlung erfolgte mit 200 mg oder 300 mg Posaconazol zweimal täglich an Tag 1 gefolgt von 300 mg einmal täglich. Bei Erfüllung bestimmter Kriterien für ein Ansprechen auf die Therapie war eine Umstellung auf eine orale Weiterbehandlung (Noxafil, orale Suspension) möglich.

Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 51 Jahren (Bereich 18-82 Jahre), 55% der Patienten waren Männer.

Unter der Dosierung von 300 mg/Tag erreichten 94% der Patienten im Steady-State eine C_avg zwischen 500 und 2500 ng/ml [C_avg=durchschnittliche Konzentration von Posaconazol im Steady-State berechnet als AUC/Dosierungsintervall (24 Stunden)]. Die durchschnittliche C_avg im Steady State lag bei 1500 ng/ml, 92% der Patienten erreichten eine C_avg ≥700 ng/ml und 71% eine C_avg ≥1250 ng/ml. Nach intravenöser Gabe können C_max Werte >10'000 ng/ml erreicht werden.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

Für Kinder und Jugendliche stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung. Erfahrungen in der pädiatrischen Population liegen dabei ausschliesslich mit der oralen Suspension vor. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden für Posaconazol, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.

Darüber hinaus erhielten in den o.g. Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren Posaconazol 600 mg/Tag. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei Erwachsenen vergleichbar.

Pharmakokinetik

Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über 90 Minuten lag die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration bei 3280 ng/ml (CV (Variationskoeffizient) = 74%). Posaconazol zeigt nach Einmal- und Mehrfachgabe im therapeutischen Dosisbereich (200-300 mg) eine dosisproportionale Pharmakokinetik.

Steady State Plasmakonzentrationen werden mit dem zugelassenen Dosierungsschema (d.h. 300 mg einmal täglich mit zweimal täglicher Anfangsdosis an Tag 1) am Tag 6 erreicht.

Distribution

Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin.

Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat Posaconazol ein Verteilungsvolumen von 261 Litern, was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist

Metabolismus

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die meisten zirkulierenden Metaboliten sind Glukuronidkonjugate von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.

Elimination

Nach Applikation von ¹⁴C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.

Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird Posaconazol mit einer mittleren Halbwertszeit (t_½) von 27 Stunden und einer mittleren Clearance von 7,3 l/h langsam eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche:

Die Pharmakokinetik von intravenös appliziertem Posaconazol wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

Nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol orale Suspension in geteilten Dosen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel bei 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren (776 ng/ml) in etwa jenen von 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml). Für Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. In den Prophylaxe-Studien war die durchschnittliche Posaconazol-Konzentration (C_avg) im Steady-State bei zehn Jugendlichen (13-17 Jahre) jener bei Erwachsenen erzielten C_avg vergleichbar.

Ältere Patienten:

Die Pharmakokinetik von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der oralen Suspension war bei 24 älteren Probanden (≥65 Jahre) die C_max um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in den klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.

Nierenfunktionsstörungen:

Nach einer oralen Einzeldosis wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, Cl_Cr ≥20 ml/min/1,73 m²) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, Cl_Cr <20 ml/min/1,73 m²) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% CV) im Vergleich zu Patientengruppen mit geringerer Einschränkung der Nierenfunktion (<40% CV). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Posaconazol ist nicht dialysierbar.

Leberfunktionsstörungen:

In einer Studie mit Posaconazol oraler Suspension an n=12 Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gewicht:

Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Körpergewicht >120 kg eine niedrigere Posaconazol Exposition aufweisen können.

Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60 kg), insbesondere solchen nach HSCT, besteht unter der Anwendung von Noxafil das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht:

Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Noxafil-Dosis auf der Basis des Faktors Geschlecht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit:

Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und C_max von Posaconazol orale Suspension bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.

Präklinische Daten

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Dieses Ergebnis wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die 11,2- bzw. 6,3-fach höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte.

In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen mit i.v. Gabe von 300 mg um das 8,9-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache bzw. 8,9-Fache überschritt, ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt.

In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur embryo-fetalen als auch peri- und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die 2,9-fach höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp werden diese Wirkungen auf die Hemmung der Steroidhormonsynthese zurückgeführt. Die Fertilität in Ratten wurde durch Posaconazol Gabe nicht beeinflusst. Untersuchungen in der Ratte weisen darauf hin, dass Posaconazol mit der Milch ausgeschieden wird.

In einer präklinischen Studie zur intravenösen Applikation von Posaconazol bei sehr jungen Hunden (verabreicht im Alter von 2-8 Wochen) wurde verglichen mit Kontrolltieren eine erhöhte Inzidenz von Gehirnventrikelvergrösserung bei den behandelten Tieren festgestellt. In der folgenden 5-monatigen behandlungsfreien Phase wurden keine Unterschiede hinsichtlich Gehirnventrikelvergrösserung zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren beobachtet. Es gab keine neurologischen, Verhaltens- oder Entwicklungsauffälligkeiten in Hunden mit diesem Befund und ähnliche Hirnbefunde wurden mit Posaconazol orale Suspension bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis 9 Monaten) nicht beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, darf nicht mit folgenden Infusionslösungen verdünnt werden:

Ringer-Laktatlösung
Glucose 5% Infusionslösung mit Ringer-Laktatlösung
Natriumhydrogencarbonat 4.2%-Infusionslösung

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine nicht-konservierte sterile Lösung zur Gabe als Einzeldosis. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Präparat daher nach Zubereitung sofort zu verabreichen. Falls es nicht sofort gebraucht wird, ist eine Aufbewahrung der Lösung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C möglich. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die Einmalanwendung bestimmt und jegliche ungebrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Instruktionen zur Verabreichung von Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Die gekühlte Durchstechflasche auf Raumtemperatur erwärmen.
Unter aseptischen Bedingungen 16,7 ml des Konzentrats in einen Infusionsbeutel (oder -flasche) mit ungefähr 150 ml 5% Dextrose in Wasser oder Natriumchlorid 0,9% transferieren.
Die Infusionslösung muss vor der Verwendung visuell auf Partikel inspiziert werden. Die Farbe der Lösung variiert von farblos bis hellgelb. Farbvariationen innerhalb dieses Bereichs haben keinen Einfluss auf die Qualität des Präparates.
Als langsame intravenöse Infusion während ca. 90 Minuten über einen zentralvenösen Zugang, einschliesslich eines zentralvenösen Katheters oder eines peripher eingeführten zentralvenösen Katheters (PICC), verabreichen. Nicht geeignet für Bolusinjektion.
Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann eine einzelne Infusion über einen peripheren Venenkatheter geführt werden. Bei Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter sollte die Infusion während ca. 30 Minuten erfolgen.

Hinweis: In klinischen Studien wurden mehrmalige periphere Infusionen über dieselbe Vene nicht gut vertragen.

Folgende Präparate (Nennung in alphabetischer Reihenfolge) können gleichzeitig mit Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, über denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) infundiert werden:

Amikacinsulfat, Caspofungin, Ciprofloxacin, Daptomycin, Dobutaminhydrochlorid, Famotidin, Filgrastim, Gentamicinsulfat, Hydromorphonhydrochlorid, Kaliumchlorid, Levofloxacin, Lorazepam, Meropenem, Micafungin, Morphinsulfat, Norepinephrinbitartrat, Vancomycinhydrochlorid

Jegliche in der Tabelle nicht aufgeführten Präparate sollten nicht zusammen mit Noxafil durch denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) gegeben werden.