Praxbind^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Idarucizumab (aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen hergestellt).

Hilfsstoffe: natrii acetas trihydricus, acidum aceticum glaciale, sorbitolum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektions- bzw. Infusionslösung: eine Durchstechflasche mit 50 ml enthält 2.5 g Idarucizumab

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Praxbind ist zur Anwendung an Patienten bestimmt, die unter Behandlung mit Pradaxa schwere nicht kontrollierbare Blutungen haben.

Dosierung/Anwendung

Nur zur Anwendung im Krankenhaus.

Idarucizumab bindet spezifisch an Dabigatran und kehrt dessen gerinnungshemmende Wirkung um. Die Wirkung anderer Antikoagulantien wird nicht umgekehrt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Pharmakodynamik»).

Die empfohlene Dosis von Praxbind beträgt 5 g (2× 2,5 g/50 ml), die intravenös als zwei aufeinanderfolgende Infusionen über je 5 bis 10 Minuten oder als Bolusinjektion verabreicht wird.

Gerinnungsparameter (Gerinnungsstatus einschliesslich Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben [dTT] oder Ecarin Clotting Time [ECT]) können vor und nach der Verabreichung von Praxbind entnommen werden.

Bei Hinweisen auf eine disseminierte intravasale Koagulopathie oder Faktorenmangel sollten zusätzliche Massnahmen ergriffen werden.

Die Gerinnungsparameter können erneut nach 12 und 24 Stunden bestimmt werden. Bei einzelnen Patienten traten bis zu 24 Stunden nach der Anwendung von Idarucizumab erneut Plasmakonzentrationen von ungebundenem Dabigatran auf, begleitet von einer Verlängerung der Gerinnungstests.

Die Anwendung einer weiteren Dosis von 5 g Praxbind kann bei erneutem Auftreten einer klinisch relevanten Blutung zusammen mit verlängerten Gerinnungszeiten in Erwägung gezogen werden.

Eine maximale Tagesdosis wurde nicht untersucht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Daten zur Dosierung bei schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht vor (Dabigatran Kontraindikation).

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Der Einsatz von Praxbind bei Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Praxbind bei Kindern und Jugendlichen sind bisher nicht durchgeführt worden.

Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie

Patienten, welche mit Dabigatran behandelt werden, sind auf Grund ihrer Erkrankung zu thromboembolischen Ereignisssen prädisponiert. Die Aufhebung der Dabigatranwirkung bedingt ein Thrombose Risiko. Um dieses zu reduzieren sollte eine Wiederaufnahme einer antithrombothischen Therapie sobald als medizinisch möglich erwogen werden.

Nach Anwendung von Praxbind kann jederzeit mit einer anderen antithrombotischen Therapie (z.B. mit niedermolekularem Heparin) begonnen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Die Behandlung mit Pradaxa (Dabigatranetexilat) kann 24 Stunden nach der Verabreichung von Praxbind wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erreicht wurde.

Kontraindikationen

Keine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Das Risiko einer Anwendung von Praxbind bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktoide Reaktion) gegen Idarucizumab oder einen der sonstigen Bestandteile muss sorgfältig gegen den potentiellen Nutzen dieser Notfalltherapie abgewogen werden.

Beim Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer anderen schwerwiegenden allergischen Reaktion muss die Verabreichung von Praxbind unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Thromboembolische Ereignisse

Mit Dabigatran behandelte Patienten haben Grunderkrankungen, die eine Prädisposition für thromboembolische Ereignisse darstellen. Die Aufhebung der Wirkung von Dabigatran setzt diese Patienten dem Thromboserisiko ihrer Grunderkrankung aus. Um dieses Risiko zu verringern, sollte eine Wiederaufnahme der Antikoagulation in Betracht gezogen werden, sobald diese medizinisch angemessen ist.

In klinischen Studien wurden bei einzelnen Patienten Dabigatran Spiegel von >1000 ng/ml und nach initial vollständiger Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung durch Praxbind im weiteren Verlauf nach ca. 24 Stunden eine erneute Verlängerung der Gerinnungsparameter beobachtet. Daher wird empfohlen, vor erneuter Aufnahme einer Antikoagulation zu dokumentieren, ob die Verabreichung von Praxbind zu einer dauerhaften Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran geführt hat (dTT, TT, ECT oder aPTT im Referenzbereich).

Praxbind kann zusammen mit unterstützenden Standardmassnahmen angewendet werden, die medizinisch angemessen erscheinen.

Hereditäre Fructose-Intoleranz

Jede Ampulle Praxbind enthält 2 g Sorbitol als Hilfsstoff. Bei Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz wurde nach parenteraler Verabreichung von Sorbitol über Hypoglykämie, Hypophosphatämie, metabolischer Azidose, einen Anstieg der Harnsäure, akutes Leberversagen mit Zusammenbruch der exkretorischen und synthetischen Funktion und Tod berichtet.

Bei Verabreichung von Praxbind an Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz ist während der Exposition und über 24 Stunden nach der Exposition eine intensivierte medizinische Betreuung erforderlich.

Proteinurie

Unter Behandlung mit Idarucizumab wurde sehr häufig eine Proteinurie (Albumin, alpha 1 Mikroglobulin) beobachtet. Diese war am ausgeprägtesten 4 Stunden nach der Behandlung und wird als Folge einer Überlastung der tubulären Rückresorption angesehen. Die Proteinurie normalisiserte sich innerhalb 12 bis 24 Stunden.

Bei Fortbestehen nach 24 Stunden sollten die Nierenparameter kontrolliert werden.

Die Auswirkung von Idarucizumab auf die Nierenfunktion wurde bisher nicht ausreichend untersucht.

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien zur Interaktion zwischen Praxbind und anderen Arzneimitteln durchgeführt. ln präklinischen Untersuchungen mit ldarucizumab zeigten sich keine Wechselwirkungen mit Volumenexpandern und Gerinnungsfaktorkonzentraten wie Prothrombinkomplex-Konzentraten und rekombinantem Faktor Vlla.

Ebenso wurden keine Interaktionen mit Heparinen, direktem Faktor Xa und anderen Thrombinhemmern oder Plättchenaggregationshemmern wie Clopidogrel oder Ticagrelor beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fertilität

Die Auswirkungen von Praxbind wurden nicht untersucht.

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Praxbind bei Schwangeren vor. Angesichts der Art und der vorgesehenen klinischen Anwendung des Arzneimittels wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt. Praxbind kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Praxbind in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Praxbind wurde bei 224 gesunden Probanden sowie bei 123 Patienten in einer laufenden Phase-III-Studie (RE-VERSE AD™) untersucht.

In der Interimsanalyse der Studie RE-VERSE AD™ (RE-VERSal Effects of idarucizumab on Active Dabigatran) starben 26/123 Patienten, 11 davon am ersten Tag nach der Idarucizumab-Gabe; jeder dieser Todesfälle konnte auf eine Komplikation des Indexereignisses oder auf Begleiterkrankungen zurückgeführt werden.

In der laufenden klinischen Studie wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Eine Kausalbeziehung zwischen den unerwünschten Ereignissen und Praxbind wurde nicht hergestellt:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Harnwegsinfektion, Lungenentzündung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie, Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Delirium, Angstzustände, Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie, Vorhofflimmern.

Gefaesserkrankungen

Häufig: Hypotonie, Hämatome, Hypertonie, tiefe Venenthrombose.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Aspirationspneumonie, Hyperventilation, Dyspnoe, Lungenembolie, Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung, Durchfall, Dysphagie, Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhidrose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Akutes Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Pyrexie, Schmerzen im Brustraum, peripheres Ödem, periphere Schwellung.

Untersuchungen

Häufig: Verringerter Hämoglobinwert, Gewichtsabnahme.

Immunogenität

Serumproben von 283 Personen (224 erhielten Idarucizumab) wurden vor und nach der Behandlung auf Antikörper gegen Idarucizumab getestet.

Bei annähernd 13% (36/283) der Probanden wurden vorbestehende Antikörper mit Kreuzreaktivität gegen Idarucizumab nachgewiesen. Bei diesen Probanden wurden weder Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die aufhebende Wirkung von Idarucizumab noch Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Behandlungsbedingte anti-Idarucizumab-Antikörper mit niedrigen Titern wurden bei 4% der Personen(9/224) nachgewiesen. In einer Subgruppe von 6 Personen wurde Idarucizumab zwei Monate nach der ersten Gabe ein zweites Mal verabreicht. Vor der zweiten Gabe wurden keine anti-Idarucizumab-Antikörper nachgewiesen und bei 1/6 Patienten traten nach der zweiten Gabe behandlungsbedingte anti-Idarucizumab-Antikörper auf.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen für eine Überdosierung von Praxbind vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AB37

Wirkungsmechanismus

Idarucizumab ist ein humanisiertes monoklonales anti Dabigatran Antikörperfragment (Fab), das mit sehr hoher Affinität an Dabigatran bindet (Kd 2.1±0.6 pM). Die Affinität von Idarucizumab zu Dabigatran ist etwa 300-mal stärker als die Bindungsaffinität von Dabigatran zu Thrombin. Der Idarucizumab-Dabigatran-Komplex ist durch eine rasche Assoziationsrate und eine extrem langsame Dissoziationsrate charakterisiert. Idarucizumab bindet an Dabigatran und seine Metaboliten und neutralisiert deren gerinnungshemmende Wirkung.

Pharmakodynamik

Dabigatran verlängert die Gerinnungszeit von Gerinnungsmarkern wie der der verdünnten Thrombinzeit (dTT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) und der Ecarin Clotting Time (ECT), welche eine ungefähre Einschätzung der Gerinnungsintensität erlauben. Ein Wert oberhalb des Normbereichs kann auf eine Restaktivität von Dabigatran hinweisen.

Erneute Verabreichung von Dabigatranetexilat

Bei erneuter Verabreichung von Dabigatranetexilat 24 Stunden nach der ldarucizumab-lnfusion konnte eine normale gerinnungshemmende Wirkung durch Dabigatran gezeigt werden.

Klinische Wirksamkeit

Drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studien wurden an 283 gesunden Probanden (224 erhielten Idarucizumab) durchgeführt. Beurteilt wurden Sicherheit, Wirksamkeit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Idarucizumab allein oder nach Gabe von Dabigatranexilat.

In diesen Studien wurde Dabigatran in einer Dosierung von 220 mg zweimal täglich über 3.5 Tage verabreicht. Die Idarucizumab-Dosen betrugen 20 mg bis 8 g. Die Gerinnungsparameter wurden vor und nach der Injektion von Idarucizumab bestimmt.

Eine Aufhebung der Antikoagulationswirkung von Dabigatran wurde bei Idarucizumab Dosen von ≥2 g erreicht.

Eine Interim-Analyse der laufenden, nicht kontrollierten REVERSE-AD-Studie berücksichtigte Daten von 123 Patienten: Das mediane Lebensalter betrug 77 Jahre und die mediane Creatinin-Clearance 61 ml/min. Etwa 65% der Patienten hatten eine Behandlung mit Dabigatran 110 mg zweimal täglich erhalten. Nach der Infusion von Idarucizumab zeigte sich eine schnelle und bei den meisten Patienten anhaltende Aufhebung der Dabigatran Wirkung.

Bei einigen Patienten wurden, möglicherweise aufgrund einer Umverteilung von Dabigatran aus peripherem Gewebe, erneut Plasmaspiegel von ungebundenem Dabigatran beobachtet, die von verlängerten Blutgerinnungstests begleitet waren. Dies trat hauptsächlich 12-24 Stunden nach der Anwendung von Idarucizumab auf.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Idarucizumab ist dosislinear.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (V_ss) beträgt 8,9 l. Die Liquorgängigkeit wurde nicht untersucht.

Metabolismus

ldrucizumab wird wie andere Proteine in der Leber zu Peptiden und Aminosäuren bzw. in der Niere in den proximalen Tubuli zu Peptiden abgebaut.

Elimination

Idarucizumab wurde rasch eliminiert. Die Gesamtclearance betrug 47,0 ml/min (geometrischer Variationskoeffizient (gCV) 18,4%), die initiale Halbwertszeit 47 Minuten (gCV 11,4%) und die terminale Halbwertszeit 10,3 Stunden (gCV 18,9%). Nach intravenöser Gabe von 5 g Idarucizumab wurden 32,1% (gCV 60,0%) der Dosis innerhalb einer Sammelperiode von 6 Stunden und weniger als 1% in den folgenden 18 Stunden im Urin nachgewiesen. Der Teil der Idarucizumab-Dosis, der unverändert in den Urin ausgeschieden wird, steigt mit der Dosis an, und daher nimmt die Ausscheidung in den Urin mehr als proportional zur Dosis zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Die Anwendung von Praxbind bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.

Niereninsuffizienz

In Phase-I-Studien wurde Idarucizumab bei Probanden mit einer Kreatininclearance im Bereich von 44 bis 213 ml/min angewandt. Probanden mit einer Kreatininclearance unter 44 ml/min wurden in Studien der Phase I nicht untersucht.

Abhängig vom Grad der Nierenfunktionsstörung war die Gesamtclearance von Idarucizumab verringert.

Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Daten von 68 Patienten mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktion (mediane Creatinin-Clearance 19,2-126 ml/min) wird geschätzt, dass die mittlere Idarucizumab-Exposition (AUC_0-24 h) bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 60-90 ml/min) um 26%, bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl 30-60 ml/min) um 78% und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 0-30 ml/min) um 199% erhöht ist. Da Dabigatran ebenfalls hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion ebenso Anstiege der Exposition bezüglich Dabigatran zu beobachten. Auf der Grundlage dieser Daten und dem Ausmass der Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran bei Patienten scheint eine beeinträchtigte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die aufhebende Wirkung von Idarucizumab zu haben.

Ältere Patienten/Geschlecht/Ethnische Zugehörigkeit

Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Idarucizumab.

Präklinische Daten

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter täglicher Gabe an Ratten (bis zu vier Wochen) und Affen (zwei Wochen) lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Aus der Sicherheitspharmakologie haben sich keine Bedenken hinsichtlich respiratorischen, zentralnervösen oder kardiovaskulären Effekten ergeben.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Idarucizumab durchgeführt. Aufgrund des Wirkmechanismus und der Proteineigenschaften sind keine kanzerogenen oder genotoxischen Wirkungen zu erwarten.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung einer potentiellen Reproduktionstoxizität von Idarucizumab durchgeführt. Im Rahmen von Studien zur Toxizität bei täglicher intravenöser Gabe an Ratten (bis zu vier Wochen) und Affen (zwei Wochen) wurden weder im weiblichen noch im männlichen Reproduktionsgewebe behandlungsbedingte Effekte nachgewiesen. Ferner wurde in einer Studie zur Kreuzreaktivität mit Geweben keine Bindung von Idarucizumab an Reproduktionsgewebe von Säugetieren beobachtet. Die präklinischen Daten lassen daher nicht auf ein Risiko für die Fertilität oder die embryofetale Entwicklung schliessen.

Es wurden keine Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt.

Nach intravenöser bzw. paravenöser Applikation von Idarucizumab traten keine Reizungen im Bereich des Blutgefässes auf. In vitro verursachte die Formulierung von Idarucizumab keine Hämolyse in menschlichem Vollblut.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Praxbind darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Siehe auch «Hinweise für die Handhabung».

Zwischen Praxbind und Infusionssets aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polyurethan oder Spritzen aus Polypropylen wurde keine Inkompatibilitäten beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern lagern.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Um das Präparat vor Licht zu schützen, in der Originalverpackung aufbewahren.

Vor dem Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen, bis zu 48 Stunden lang bei Raumtemperatur (25 °C) gelagert werden. Ohne Lichtschutz beträgt die Lagerungsdauer maximal 6 Stunden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Idarucizumab-Lösung nach Entnahme aus der Durchstechflasche wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Praxbind ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt und enthält keine Konservierungsmittel.

Hinweise für die Handhabung

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.

Für die Applikation von Praxbind kann ein bestehender intravenöser Zugang verwendet werden. Der Zugang muss vor und nach der Infusion mit steriler 0,9-prozentiger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) gespült werden. Andere Infusionen dürfen nicht gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang gegeben werden.

Zulassungsnummer

65804 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Juli 2016.

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