Visudyne^®

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Verteporfin.

Hilfsstoffe: Lactose, Dimyristoylphosphatidylcholin, Ei-Phosphatidyl-glycerin, Antioxidantien: Ascorbylpalmitat (E304) 0.15 mg und Butylhydroxytoluol (E321) 15 µg.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Ampullenflasche mit Trockenpulver enthält:

Verteporfinum 15 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Visudyne ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit altersbezogener Makuladegeneration mit

• vorwiegend klassischen subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen (CNV),
• okkulten subfovealen CNV mit Nachweis einer kürzlich erfolgten oder einer aktuell laufenden Krankheitsprogression (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»)

sowie bei Patienten mit subfovealen CNV infolge pathologischer Myopie.

Die photodynamische Therapie ist ein hochspezialisiertes Verfahren. Eine Therapie mit Visudyne darf nur von einem Ophthalmologen mit Erfahrung in der Behandlung von altersbezogener Makuladegeneration angewendet werden, und wenn die nötige Infrastruktur (wie Laser, Fluoreszenzangiographie) und die nötige Erfahrung in der Interpretation der Angiographien vorhanden ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung (Erwachsene einschliesslich ältere Patienten über 65 Jahre)

Die Behandlung mit Visudyne erfolgt in zwei Schritten:

Der erste Schritt besteht in einer 10-minütigen intravenösen Infusion von Visudyne mit einer Dosierung von 6 mg/m² Körperoberfläche, gelöst in 30 ml Infusionslösung (siehe «Handhabung und Entsorgung»).

Der zweite Schritt besteht in der Lichtaktivierung von Visudyne 15 Minuten nach Beginn der Infusion (siehe «Art der Anwendung»).

Wenn beide Augen behandelt werden müssen, sollte die Lichtapplikation für das zweite Auge direkt nach der Lichtapplikation des ersten Auges erfolgen, jedoch nicht später als 20 Minuten nach Beginn der Infusion.

Die Patienten sollten alle drei Monate nachkontrolliert werden. Im Falle einer wiederauftretenden CNV-Leckage kann die Behandlung mit Visudyne bis zu viermal pro Jahr durchgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Behandlung mit Visudyne sollte bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen sorgfältig abgewogen werden. Für Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkten Leberfunktionsstörungen liegen keine Erfahrungen vor (s. «Kontraindikationen»). Da Verteporfin hauptsächlich biliär (hepatisch) ausgeschieden wird, ist eine erhöhte Exposition gegenüber Verteporfin möglich. Die Exposition gegenüber Verteporfin ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion nicht signifikant erhöht (s. «Pharmakokinetik») und erfordert keine Dosisanpassung.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Visudyne wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Die pharmakologischen Eigenschaften (minimale renale Elimination) deuten jedoch nicht darauf hin, dass die Dosis angepasst werden müsste (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht. Visudyne ist bei diesen Patienten nicht indiziert.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Die Dosierung ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) die gleiche wie bei jüngeren Patienten (s. «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt.

Für die Lichtaktivierung wird nicht-thermisches rotes Licht (Wellenlänge 689 nm ± 3 nm), das durch einen Diodenlaser erzeugt wird, mit Hilfe einer auf die Spaltlampe montierten Glasfaseroptik und unter Verwendung eines geeigneten Kontaktglases auf die chorioidale neovaskuläre Läsion gerichtet. Bei der empfohlenen Lichtintensität von 600 mW/cm² dauert es 83 Sekunden, um die benötigte Lichtdosis von 50 J/cm² zu applizieren.

Die grösste lineare Ausdehnung der chorioidal-neovaskulären Läsion wird durch Fluorescein-Angiographie und Fundusphotographie festgelegt. Alle Gefässneubildungen, Blut und/oder blockierte Fluoreszenz sollten durch den Lichtstrahl erfasst werden. Um auch die Behandlung von schlecht abgrenzbaren Läsionen zu gewährleisten, sollte die sichtbare Läsion und ein zusätzlicher Randbereich von 500 µm erfasst werden. Der nasale Eckpunkt des Behandlungsstrahls muss mindestens 200 µm vom temporalen Eckpunkt der Papille entfernt sein. In klinischen Studien betrug der maximale Durchmesser der bestrahlten Fläche bei der ersten Behandlung 6'400 µm. Für die Behandlung einer Läsion, die grösser ist als die bestrahlbare Fläche, sollte der Lichtstrahl den am meisten betroffenen Teil der Läsion abdecken.

Um den optimalen Behandlungseffekt zu erzielen, ist es wichtig, die oben genannten Empfehlungen einzuhalten.

Kontraindikationen

Patienten mit Porphyrie.

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Verteporfin oder einen der Hilfsstoffe.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lichtempfindlichkeit nach der Behandlung

Patienten, die Visudyne erhalten, werden nach der Infusion für 48 Stunden lichtempfindlich (siehe auch «Überdosierung»). Während dieser Zeit sollten Patienten ungeschützte Haut, Augen oder andere Körperteile nicht direktem Sonnenlicht oder hellem künstlichen Licht (wie z.B. Solarien, hellen Halogenleuchten oder hochenergetischen Leuchtmitteln, wie sie in Operationssälen oder Zahnarztpraxen verwendet werden) aussetzen. Ebenso sollten sich Patienten für 48 Stunden nach Visudyne-Behandlung nicht längere Zeit dem Licht von Medizinprodukten aussetzen, wie z.B. Pulsoximetern.

Wenn sich Patienten während der ersten 48 Stunden nach der Behandlung tagsüber im Freien aufhalten müssen, sollten sie Haut und Augen durch das Tragen von entsprechender Kleidung und einer dunklen Sonnenbrille schützen. UV-Sonnenschutzmittel bieten keinen Schutz gegen Photosensibilitätsreaktionen.

Normale Innenbeleuchtung stellt keine Gefahr dar. Im Gegenteil, Patienten sollten sich nicht im Dunkeln aufhalten, sondern sich normaler Innenraumbeleuchtung aussetzen, da es den Abbau von Verteporfin beschleunigt; ein Vorgang, den man Lichtbleichung nennt.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Verteporfin wird durch die Leber metabolisiert und mit der Galle ausgeschieden. Eine Behandlung mit Visudyne ist bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen sorgfältig abzuwägen, da bisher noch keine Erfahrungen mit diesen Patienten gesammelt wurden.

Sehschärfe

Patienten, bei denen es innerhalb einer Woche nach der Behandlung zu einem schweren Visusverlust (4 Linien und mehr) kommt, sollten erst wieder behandelt werden, wenn der Visus den Ausgangswert vor der Behandlung wieder erreicht hat, und der potentielle Nutzen und die Risiken durch den behandelnden Arzt sorgfältig abgewogen worden sind.

Extravasation

Auf eine sorgfältige Infusionstechnik ist zu achten. Eine Extravasation von Visudyne kann starke Schmerzen, Entzündungen, Schwellungen, Bläschenbildung und Verfärbung an der Injektionsstelle verursachen, besonders dann, wenn das betroffene Areal Licht ausgesetzt ist. Zur Schmerzlinderung kann eine analgetische Behandlung erforderlich sein. Wenn eine Visudyne-Extravasation auftritt, muss die Infusion sofort gestoppt und kalte Kompressen aufgelegt werden. Das betroffene Areal ist sorgfältig vor direktem hellem Licht zu schützen, bis die Schwellungen und Farbveränderungen verschwunden sind. Um eine Extravasation zu vermeiden, sollte vor Beginn der Visudyne-Infusion ein einwandfreier venöser Zugang gelegt und überwacht werden. Für die Infusion sollte die grösstmögliche Armvene, am besten die Cubitalvene, gewählt werden; kleine Venen am Handrücken sind zu vermeiden.

Medizinische Überwachung während der Infusion

Im Zusammenhang mit Visudyne-Infusionen wurde von Brustschmerz, vasovagalen Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Sowohl vasovagale Reaktionen als auch Überempfindlichkeitsreaktionen können mit generalisierten Symptomen wie Synkopen, Schwitzen, Schwindel, Hautausschlag, Atembeschwerden, Hitzegefühl und Änderungen des Blutdrucks sowie der Herzfrequenz verbunden sein. In seltenen Fällen können diese Reaktionen schwer ausfallen und möglicherweise auch mit Krampfanfällen einhergehen. Patienten sollten während der Visudyne-Infusion medizinisch überwacht werden.

Anästhesierten Patienten

Es gibt keine klinischen Daten zur Anwendung von Visudyne bei anästhesierten Patienten. Bei einer 5-fach höheren als der in behandelten Patienten erwarteten maximalen Plasmakonzentration löste Verteporfin in vitro eine geringe Komplementaktivierung in humanem Blut aus. In klinischen Studien wurde keine klinisch relevante Komplementaktivierung beobachtet, allerdings wurde nach der Markteinführung im Rahmen der Überwachung von Arzneimittelrisiken von anaphylaktischen Reaktionen berichtet.

Behandlung des zweiten Auges

In klinischen Studien wurde jeweils nur ein Auge behandelt. Wenn jedoch eine Behandlung des zweiten Auges für notwendig erachtet wird, sollte das zweite Auge sofort nach der Lichtapplikation am ersten Auge mit Licht behandelt werden, aber nicht später als 20 Minuten nach Beginn der Infusion.

Patienten mit Angina Pectoris bzw. mit arterieller Hypertonie

Für Patienten mit instabiler Angina pectoris (Stadium III oder IV) und Patienten mit nicht eingestellter arterieller Hypertonie liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Interaktionen

Spezifische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden am Menschen nicht durchgeführt. Viele Arzneimittel können aufgrund ihrer Wirkungsweise den Effekt von Visudyne beeinflussen. Nachfolgend sind theoretisch mögliche Beispiele genannt.

Andere Photosensibilisatoren

Möglicherweise kann die gleichzeitige Verwendung anderer Photosensibilisatoren (z.B. Tetracycline, Sulfonamide, Phenothiazine, Sulfonylharnstoff, hypoglykämische Substanzen, Thiazid-Diuretika und Griseofulvin) die Lichtempfindlichkeit verstärken.

Freie Radikal-Fänger

Obwohl keine klinische Evidenz vorliegt, könnten Antioxidantien (z.B. Beta-Caroten) oder Arzneimittel, die freie Radikale einfangen (z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Format, Mannitol oder Alkohol), die von Verteporfin generierten aktivierten Sauerstoffspezies abfangen und so zu einer verminderten Aktivität von Verteporfin führen.

Arzneimittel, die die Aufnahme von Verteporfin in das vaskuläre Endothel begünstigen

Arzneimittel wie Kalziumkanalblocker und Polymixin B sowie eine Strahlentherapie können das vaskuläre Endothel verändern und somit bei gleichzeitigem Gebrauch zu einer gesteigerten Aufnahme von Verteporfin in das Gewebe führen.

Arzneimittel, die einen Blutgefässverschluss antagonisieren

Da der vorwiegende Wirkungsmechanismus von Verteporfin der Verschluss von Blutgefässen ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass Wirkstoffe wie Vasodilatanzien und solche, die die Blutgerinnung und Plättchenaggregation herabsetzen (z.B. Thromboxan-A2-Hemmer), die Wirkung von Verteporfin antagonisieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für Verteporfin liegen ungenügende Erfahrungen bei schwangeren Frauen vor. In einer Tierspezies (Ratte) zeigte Verteporfin teratogene Effekte (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Visudyne darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Verteporfin und sein Diazid-Metabolit waren in der Muttermilch nachweisbar. Nach der Infusion einer Menge von 6 mg/m² bei einer stillenden Mutter wurde Verteporfin in einer Konzentration von bis zu 66% der entsprechenden Plasmakonzentrationen gefunden (112.5 µg/ml), sank jedoch innerhalb von 24 Stunden unter die Nachweisgrenze (2 ng/ml). Ebenso war der Diazid-Metabolit von Verteporfin bis zu 48 Stunden nachweisbar, wies aber tiefere Höchstkonzentrationen auf. Die Menge des mit der Muttermilch ausgeschiedenen Diazid-Metaboliten am Tag 2 nach der Behandlung (d.h. von Stunde 24 bis 48) wurde auf maximal 7.5 µg geschätzt, das entspricht ca. 0.075% der Dosis, die der Mutter verabreicht wurde. Anschliessend sank die Menge des Diazid-Metaboliten täglich um ca. 50%. Um allfällige unerwünschten Wirkungen beim gestillten Kind zu vermeiden, sollte entweder vor der Behandlung mit Visudyne abgestillt werden oder die Milch während mindestens 96 Stunden abgepumpt und verworfen werden. Grundsätzlich sollte jedoch bei der Entscheidung des Zeitpunktes zur Behandlung der Nutzen der Behandlung dem Nachteil der Unterbrechung des Stillens für den Säugling gegenüber gestellt werden.

Fertilität

Es gibt keine Angaben zur Fertilität beim Menschen mit Verteporfin. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten festgestellt (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Im Anschluss an die Visudyne-Behandlung können bei Patienten vorübergehende Sehstörungen wie abnormales Sehen, Visusverschlechterung oder Gesichtsfelddefekte auftreten, die die Fähigkeit Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können. Patienten sollten nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, solange diese Symptome anhalten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten

Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100), selten (>1/10'000 <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

In klinischen Studien wurden die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet, die möglicherweise auf die Visudyne-Behandlung zurückzuführen sind:

Nervensystem

Gelegentlich: Hypoästhesie.

Augen

Häufig: Sehstörungen, wie undeutliches, unklares, verschwommenes Sehen sowie Lichtblitze, verminderte Sehschärfe³, Gesichtsfelddefekte wie graue oder dunkle Ringe, Skotom und schwarze Flecken.

Gelegentlich: Netzhautablösung, retinale Hämorrhagie, Glaskörperhämorrhagie, Netzhautödem².

Selten: Durchblutungsstörungen der retinalen oder chorioidalen Gefässe².

Gefässe

Häufig: vasovagale Reaktionen (Synkope/Präsynkope) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)^{1, 2}.

Gelegentlich: Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Übelkeit.

Haut

Häufig: Photosensibilitätsreaktionen, (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Pruritus^{1, 2}, Ausschlag^{1, 2}, Urtikaria ^{1, 2}.

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen, teilweise mit schweren Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)^{1, 2}.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen, Brustschmerzen (teilweise ausstrahlend in u.a. Becken oder Schultergürtel) v.a. während der Infusion auftretend.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen^{1, 2}.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen

Häufig: Dyspnoe^{1, 2}.

Allgemeine Störungen:

Häufig: Asthenie, Thoraxschmerzen².

Gelegentlich: Pyrexie.

Reaktionen an der Applikations-/Injektionsstelle:

Häufig: lokale Schmerzen, Ödeme, Entzündungen, Extravasion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: lokale Blutungen, Verfärbungen, Überempfindlichkeitsreaktionen.

Untersuchungen

Häufig: Hypercholesterinämie.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen stammen aus Erfahrungen nach der Markteinführung von Visudyne. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbestimmter Grösse berichtet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeiten verlässlich zu schätzen, weshalb diese als nicht bekannt eingestuft werden.

Herz

Herzfrequenz unregelmässig.

Gefässe

Blutdruckschwankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Beckenschmerzen.

Haut

Hyperhidrosis.

Auge

Risse des retinalen Pigmentepithels, Makulaödem.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Unwohlsein, Hitzewallungen, Benommenheit, Bläschenbildung an der Injektionsstelle.

¹ Vasovagale Reaktionen (Präsynkope) und Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in Bezug auf eine Behandlung mit Visudyne berichtet. Zu den allgemeinen Symptomen zählen Kopfschmerzen, Unwohlsein, Synkopen, Schweissausbrüche, Schwindel, Ausschlag, Urtikaria, Pruritus, Dyspnoe, Hitzewallungen und Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz. In seltenen Fällen können diese Reaktionen schwer ausfallen und möglicherweise mit Krampfanfällen einhergehen.

² Die Einstufung der Häufigkeit der spontan berichteten, unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf der gepoolten Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei altersbezogener Makuladegeneration und pathologischer Myopathie.

³ In 2.1% der mit Verteporfin behandelten Patienten in den Plazebo-kontrollierten Phase III Studien und in weniger als 1% der Patienten in unkontrollierten klinischen Studien wurde von schwer verminderter Sehschärfe, entsprechend 4 Linien oder mehr, innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung berichtet. Die Ereignisse traten hauptsächlich in Patienten mit nur okkulten CNV Läsionen, verursacht durch AMD, auf. Eine partielle Wiederherstellung der Sehschärfe wurde in einigen Patienten beobachtet.

Überdosierung

Es wurde kein Fall von Überdosierung beschrieben. Eine Überdosierung des Arzneimittels und/oder der Lichtapplikation des behandelten Auges kann in einer nicht-selektiven Durchblutungsstörung von normalen retinalen Blutgefässen resultieren, wobei die Möglichkeit einer schweren Visusverschlechterung besteht.

Eine Überdosierung des Arzneimittels kann den Zeitraum der Lichtempfindlichkeit des Patienten um mehrere Tage verlängern. Bei einer Dosis von ca. 20 mg/m², d.h. der ca. 3-fachen Überdosierung stieg der Zeitraum der Lichtempfindlichkeit auf 6-7 Tage an. Daher sollten die Patienten in solchen Fällen den Zeitraum des Schutzes von Haut und Augen vor Sonnenlicht oder starkem künstlichen Licht entsprechend der Überdosierung verlängern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XD02

Wirkungsmechanismus

Verteporfin, auch als Benzoporphyrin-Derivat-Monosäure (BPD-MA) bezeichnet, liegt als 1:1-Mischung der gleich aktiven Regioisomere BPD-MA_C und BPD-MA_D vor. Verteporfin, ein Photosensibilisator, wird durch Licht aktiviert. Von den Regioisomeren wurde berichtet, dass sie ähnliche photodynamische Eigenschaften aufweisen. Nach Aktivierung mit Licht und in Gegenwart von Sauerstoff bildet Verteporfin zytotoxische Produkte. Dabei wird die vom Porphyrin absorbierte Energie auf Sauerstoff übertragen, und es entsteht dabei hochreaktiver, kurzlebiger Singulett-Sauerstoff. Singulett-Sauerstoff verursacht innerhalb seiner Diffusionsreichweite Schäden an den biologischen Strukturen. Dies führt zu lokalen vaskulären Verschlüssen, Zellschäden und, unter bestimmten Bedingungen, zum Zelltod.

Die Behandlung von Krankheiten mit Photosensibilisatoren und Lichtaktivierung wird als photodynamische Therapie (PDT) bezeichnet. Die empfohlene Dosis von Verteporfin ist selbst nicht zytotoxisch.

Im Plasma wird Verteporfin vorwiegend durch LDL (Low Density Lipoproteine) transportiert. Die Selektivität der photodynamischen Therapie (PDT) unter Verteporfin basiert einerseits auf der lokalisierten Lichtbestrahlung, andererseits auf der selektiven und raschen Aufnahme und Anreicherung von Verteporfin in schnell proliferierenden Zellen einschliesslich des Endothels der choroidalen Gefässneubildungen. Es wird angenommen, dass diese Akkumulierung auf die erhöhte Expression von LDL-Rezeptoren in proliferierenden Zellen zurückzuführen ist.

Bei Kaninchen- und Affenaugen mit choroidaler Neovaskularisation (CNV) wurde nach einer intravenösen Verabreichung von Verteporfin und einer nachfolgenden Behandlung mit Laserlicht bei 689 nm ein selektiver Verschluss der neugebildeten Gefässe beobachtet, während grosse, normale choroidale Gefässe offen blieben. Nach der Visudyne-Therapie wurde der Verschluss der choroidalen Neovaskularisation durch Fluoreszenzangiographie bestätigt.

Klinische Wirksamkeit:

Altersbezogene Makuladegeneration mit vorwiegend klassischen subfovealen Läsionen

Visudyne wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studien BPD OCR 002 A und B (Behandlung von altersbedingter Makuladegeneration mit Photodynamischer Therapie [TAP] A und B) untersucht. Insgesamt nahmen 609 Patienten an den Studien teil (402 Visudyne, 207 Placebo).

Das Ziel bestand darin, die langfristige Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Photodynamischen Therapie (PDT) mit Verteporfin zur Begrenzung der Abnahme der Sehschärfe bei Patienten mit subfovealer chorioidaler Neovaskularisation (CNV) infolge altersbezogener Makuladegeneration (AMD) nachzuweisen.

Primäre Wirksamkeitsvariable war die Responderrate, definiert als der Anteil der Patienten, die im 12. Monat nach Beginn der Behandlung im Vergleich zu den Ausgangswerten weniger als 15 Buchstaben (entsprechend 3 Zeilen) an Sehschärfe verloren hatten (gemessen mit den ETDRS-Charts).

Für die Behandlung galten folgende Einschlusskriterien: Patienten älter als 50 Jahre, Vorliegen von CNV infolge AMD, Vorhandensein klassischer Läsionskomponenten bei der CNV (definiert als gut abgegrenzte Fläche im Fluorescein-Angiogramm), CNV subfoveal lokalisiert (geometrisches Zentrum der fovealen avaskulären Zone eingeschlossen), Fläche der klassischen plus okkulten CNV ≥50% der gesamten Läsionsoberfläche, grösste lineare Ausdehnung der gesamten Läsion ≤9 Papillenflächen [nach Macular Photocoagulation Study (MPS)-Kriterien] und eine bestkorrigierte Sehschärfe zwischen 34 und 73 Buchstaben (d.h. ungefähr 20/40 und 20/200) beim behandelten Auge. Das Vorhandensein okkulter CNV-Läsionen (Fluoreszenz im Angiogramm nicht gut abgegrenzt) galt nicht als Ausschlusskriterium.

Die Ergebnisse zeigen, dass Visudyne Placebo nach 12 Monaten hinsichtlich des Anteils der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, statistisch überlegen war. Die Studien zeigten einen Unterschied von 15% zwischen den Behandlungsgruppen (61% bei mit Visudyne behandelten Patienten im Vergleich zu 46% bei mit Placebo behandelten Patienten, p<0.001, ITT-Analyse). Dieser 15%-ige Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bestätigte sich nach 24 Monaten (53% Visudyne versus 38% Plazebo, p<0.001).

Bei der Untergruppe der Patienten mit vorwiegend klassischen CNV-Läsionen (klassische Komponente umfasste 50% oder mehr der Fläche der Gesamtläsion) (N=243; Visudyne 159, Placebo 84) war ein grösserer Behandlungserfolg wahrscheinlicher. Nach 12 Monaten zeigte sich bei diesen Patienten ein Unterschied von 28% zwischen den Behandlungsgruppen (67% bei den Visudyne-Patienten im Vergleich zu 39% bei den Placebo-Patienten, p<0.001); dieser Erfolg blieb auch nach 24 Monaten erhalten (59% versus 31%, p<0.001).

Bei Patienten, welche wie vorgesehen weiterbehandelt wurden (TAP-Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhalten blieb.

In der TAP Studie betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen bei allen Läsionstypen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose 3.5 und im zweiten Jahr 2.4 für die randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase und 1.3 im dritten Jahr, 0.4 im vierten Jahr und 0.1 im fünften Jahr für die nicht verblindete Extensions-Phase.

Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken festgestellt.

Altersbezogene Makuladegeneration mit okkulten CNV ohne klassische Anteile

Zwei multizentrische, Placebo-kontrollierte, doppelblinde, randomisierte über 24 Monate dauernde Studien BPD OCR 003 AMD (Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD] und BPD OCR 013 (Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO] wurden bei Patienten mit AMD durchgeführt, bei denen die subfoveale CNV nur okkulte Läsionen ohne klassische Anteile hatte.

In einer Studie (BPD OCR 003 AMD) wurde nach zwei Jahren ein statistisch signifikanter Behandlungsnutzen gezeigt; dieser statistisch signifikante Nutzen wurde in der zweiten Studie (BPD OCR 013) jedoch nicht bestätigt. Der Nutzen von Visudyne wurde in dieser Patientenpopulation nicht durchgehend gezeigt. Die Details der Studienergebnisse sind nachfolgend zusammengefasst.

Die Studie BPD OCR 003 AMD schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile ein, mit einem Visus von >50 Buchstaben (20/100), oder mit klassische Anteile enthaltende CNV und einer Sehschärfe von >70 Buchstaben (20/40).

Läsionen mit okkulten CNV ohne klassische subfoveale CNV enthielten entweder Blut oder wiesen eine Krankheitsprogression innerhalb der letzten 3 Monate vor Randomisisierung auf. Die Krankheitsprogression wurde definiert als ein dokumentierter Verlust von 6 Buchstaben oder mehr des bestkorrigierten Visus (ETDRS-Tafel) oder ein dokumentierter Beweis eines Läsionswachstums (grösster linearer Durchmesser) von 10% oder mehr in der Fluorescein-Angiographie. 339 Patienten (225 Verteporfin, 114 Placebo) wurden in diese Studie eingeschlossen. Die Wirksamkeitsparameter waren die gleichen wie in der BPD OCR 002 (siehe oben).

Nach 12 Monaten zeigte die Studie keine statistisch signifikanten Ergebnisse bezüglich der primären Wirksamkeitsvariablen (Responderrate 49.3% versus 45.6%, p=0.517). Nach 24 Monaten wurde ein statistisch signifikanter Unterschied von 12.9% zu Gunsten von Visudyne im Vergleich zu Placebo beobachtet (46.2% versus 33.3%, p = 0.023). Eine Gruppe von Patienten mit okkulten CNV ohne klassische Anteile (n = 258) zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied von 13.7% zu Gunsten von Visudyne verglichen mit Placebo ( 45.2% versus 31.5%, p = 0.032).

Die Studie BPD OCR 013 schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile mit einer Sehschärfe von 73-34 Buchstaben (20/40 – 20/200) ein. Patienten mit Läsionen von >4 Papillenflächen (MPS) mussten vor Behandlungsbeginn eine Sehschärfe von <65 Buchstaben (<20/50) aufweisen. In diese Studie wurden 364 Patienten (244 Verteporfin, 120 Plazebo) eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der gleiche wie in den Studien BPD OCR 002 und BPD OCR 003 AMD (siehe oben), wobei ein zusätzlicher Endpunkt nach 24 Monaten definiert wurde. Zusätzlich wurde ein weiterer Wirksamkeitsparameter definiert: der Anteil der Patienten, die nach 12 und 24 Monaten relativ zum Ausgangswert weniger als 30 Buchstaben (entsprechend 6 Linien) Verlust an Sehschärfe aufwiesen. Die Studie zeigte keine statistisch signifikanten Ergebnisse in Bezug auf den primären Wirksamkeitsparameter nach 12 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 62.7% versus 55.0%, p=0.158; Anteil der Patienten die weniger als 30 Buchstaben verlieren 84.0% versus 83.3%, p=0.868) oder nach 24 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 53.3% versus 47.5%, p=0.300; Anteil der Patienten, die weniger als 30 Buchstaben verlieren 77.5% versus 75.0%, p=0.602).

Pathologische Myopie.

Eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy-Pathologic Myopia [VIP-PM] wurde bei Patienten mit subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen infolge pathologischer Myopie durchgeführt. Insgesamt wurden 120 Patienten (81 Visudyne, 39 Placebo) in die Studie eingeschlossen. Die Dosierungen und die Wiederbehandlungen erfolgten analog den AMD-Studien.

Nach 12 Monaten zeigte sich ein Vorteil von Visudyne für den primären Wirksamkeitsendpunkt (Anzahl der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 3 Linien) - 86% für Visudyne versus 67% für Placebo, p=0.011. Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1.5 Linien betrug für Visudyne 72% und 44% für Placebo (p=0.003).

Nach 24 Monaten hatten 79% der Visudyne-Patienten versus 72% der Placebo-Patienten einen Visusverlust kleiner 3 Linien (p=0.38). Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1.5 Linien betrug für Visudyne 64% und 49% für Placebo (p=0.106).

Dies deutet darauf hin, dass der Vorteil mit der Zeit hin kleiner werden könnte.

Bei Patienten, welche wie vorgesehen nach 24 Monaten Visudyne Behandlung erneut mit Visudyne behandelt wurden (VIP-PM Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhalten blieb.

In der VIP-PM Studie bei pathologischer Myopie lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 3.5 und im zweiten Jahr bei 1.8 und im dritten Jahr bei 0.4, im vierten Jahr bei 0.2 und im fünften Jahr bei 0.1.

Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken festgestellt.

Okuläres Histoplasmose-Syndrom:

Eine offene Studie BPD OCR 004 (Visudyne in Ocular Histoplasmosis [VOH]) wurde an Patienten mit okulärem Histoplasmose-Syndrom durchgeführt. Insgesamt wurden in der Studie 26 Patienten mit Visudyne behandelt. Die Dosierungen und die Wiederbehandlungen erfolgten analog den AMD-Studien. Nach der Visudyne-Therapie zeigten 54% der Patienten nach 9 Monaten eine Visusverbesserung von 7 oder mehr Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert. 33% der Patienten erreichten sogar eine Visusverbesserung von 15 oder mehr Buchstaben. Eine kontrollierte Studie über den Einsatz von Visudyne bei okulärem Histoplasmose-Syndrom liegt nicht vor.

Bei Patienten, welche wie vorgesehen nach 24 Monaten Visudyne Behandlung erneut mit Visudyne behandelt wurden (VOH-Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 48 Monaten erhalten blieb.

In der VOH-Studie bei vermutetem okulärem Histoplasmose-Syndrom lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 2.9, im zweiten Jahr bei 1.2, im dritten Jahr bei 0.2 und im vierten Jahr bei 0.1.

Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken festgestellt.

Pharmakokinetik

Die beiden Regioisomere von Verteporfin weisen im Hinblick auf Distribution und Elimination ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften auf. Beide Isomere werden daher aus pharmakokinetischer Sicht gänzlich als Verteporfin betrachtet.

Distribution

Nach einer 10-minütigen Infusion von 6 bzw. 12 mg Verteporfin/m² Körperoberfläche beträgt die C_max ungefähr 1.5 bzw. 3.5 µg/ml. Nach einer zehnminütigen Infusion im Dosisbereich von 3-14 mg/m² wurden ein Verteilungsvolumen im Steady State von rund 0.60 l/kg und eine Clearance von ungefähr 101 ml/h/kg berichtet.

Bei jedem geprüften Visudyne-Plasmaspiegel wurde eine maximal 2-fache inter-individuelle Abweichung der Plasmakonzentration bei C_max (unmittelbar nach Ende der Infusion) und zum Zeitpunkt der Lichtapplikation festgestellt.

Für beide Regioisomere waren C_max und AUC-Wert proportional zur Dosis. Die am Ende der Infusion gemessenen C_max-Werte waren für das Regioisomer BPD-MA_D höher als für BPD-MA_C, was mit dem schnelleren Transfer des BPD-MA_D vom Lipid-Vehikel zu den Lipoproteinen zusammenhängen könnte. Die AUC-Werte beider Regioisomere waren ähnlich.

Die Verteilung von Verteporfin nach Bolusinjektion der empfohlenen Dosis (im allgemeinen gut verträglich) kann unterschiedlich ausfallen, und damit die optimale Wirksamkeit der Laserlicht-Behandlung beeinträchtigen.

Zellen, die höhere Konzentrationen von Verteporfin aufnehmen (proliferierende Zellen), behalten auch relativ höhere Mengen des Arzneimittels zurück. Angiographische Untersuchungen zur Distribution im Auge von Primaten zeigten, dass Verteporfin selektiv und schnell von den neugebildeten Gefässen der Choroidea und in geringem Ausmass durch das retinale Pigmentepithel aufgenommen wurde. Andere okuläre Strukturen behalten nur geringe Mengen zurück.

Proteinbindung

90% des Verteporfins sind mit dem Plasma und 10% mit Blutzellen assoziiert, wovon sehr wenig membrangebunden ist. Im menschlichen Plasma sind 90% des Verteporfins mit Lipoprotein-Fraktionen und etwa 6% mit Albumin assoziiert.

Das Verteilungsvolumen der beiden Isomere betrug 0.5 l/kg.

Metabolismus

5-10% der Ausgangsdosis Verteporfin werden durch Hydrolyse seiner Estergruppe zu Benzoporphyrin-Derivat-Diazid (BPD-DA) metabolisiert. BPD-DA ist ebenfalls ein Photosensibilisator.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit betrug ungefähr 6-7 Stunden für BPD-MA_C und ungefähr 4-6 Stunden für BPD-MA_D. Die Elimination erfolgt vorwiegend biliär.

Bei Ratten wurde ungefähr 90% der intravenösen Dosis von ¹⁴C‑BPD-MA innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1% der Radioaktivität wurde im Urin ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten

Der C_max für Verteporfin ist etwas höher (26% für die vorgeschlagene Dosis von 6 mg/m²) bei älteren als bei jungen, gesunden Freiwilligen beobachtet wurden, und dies kann zu einer höheren Exposition führen. Die klinische Relevanz dieses altersbezogenen Unterschieds ist gering, da die Risiko/Nutzen-Bewertung in der Zielpopulation günstig ist.

Leberinsuffizienz

Die mittlere Halbwertszeit von BPD-MA_D betrug bei Personen mit chronisch viraler Hepatitis ohne klinisch und laborchemisch fassbare Insuffizienz ungefähr 6.5 Stunden und bei Personen ohne Lebererkrankung etwa 4.7 Stunden (statistisch signifikanter Unterschied; p<0.05). Die mittleren AUC-Werte lagen bei Personen mit Lebererkrankungen bis zu 1.5 Mal höher als bei Freiwilligen ohne Lebererkrankungen. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant und verlangt keine Anpassung der Dosis bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen. Personen mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.

Niereninsuffizienz

Es wird über keine Studien zur Pharmakokinetik von Verteporfin bei Patienten mit Niereninsuffizienz berichtet. Die renlae Ausscheidung von Verteporfin und seinen Metaboliten ist minimal (<1% der Verteporfindosis). Deshalb sind klinisch signifikante Veränderungen der Exposition mit Verteporfin bei Patienten mit Niereninsuffizienz unwahrscheinlich.

Ethnisch Gruppen/Rassen

Es wurde berichtet, dass die Pharmacokinetik von Verteporfin ähnlich ist bei gesunden männlichen Kaukasiern und Japanern bei einer Dosis von 6 mg/m² nach einer 10-minütigen Infusion.

Präklinische Daten

Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung

Die akute und lichtabhängige Toxizität von Verteporfin ist durch eine dosisabhängige, lokalisierte, tiefe Gewebeschädigung gekennzeichnet, die als Konsequenz der pharmakologischen Wirkung von PDT mit Verteporfin auftritt. Toxizitäten, die nach wiederholten Dosen von Verteporfin ohne Licht auftraten, betrafen hauptsächlich das hämatopoetische System. Das Ausmass und der Schweregrad dieser Wirkungen waren über alle Studien hinweg konsistent und hingen von der Arzneimitteldosis und der Anwendungsdauer ab.

Reproduktionstoxizität

Bei trächtigen Ratten gingen intravenöse Verteporfin-Dosen von 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 40-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m² (basierend auf AUC_inf) bei weiblichen Ratten) mit einer erhöhten Inzidenz von Anophthalmien/Mikrophthalmien einher. Dosen von 25 mg/kg/Tag (ungefähr das 125-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m² (basierend auf AUCinf) bei weiblichen Ratten) waren mit einer erhöhten Inzidenz von gewellten Rippen und Anophthalmien/Mikrophthalmien verbunden. Bei Kaninchen wurden unter Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 20-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m² (basierend auf der Körperoberfläche)) keine teratogenen Wirkungen beobachtet).

Bei Ratten wurden nach intravenösen Verteporfin-Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 60- bzw. 40-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m² (basierend auf AUC_inf) bei männlichen bzw. weiblichen Ratten) keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Verteporfin durchgeführt.

Mutagenität

Verteporfin war sowohl in Abwesenheit von Licht als auch unter Lichteinwirkung bei den üblichen genotoxischen Untersuchungen nicht genotoxisch. Die Photodynamische Therapie (PDT) resultiert jedoch gemäss Berichten als Klasseneffekt in DNA-Schäden inklusive Brüchen von DNA-Strängen, alkali-labilen Stellen, DNA-Degradierung und DNA-Protein-Kreuzverbindungen, die zu chromosomalen Aberrationen, Schwester-Chromatid-Austausch (SCE) und Mutationen führen können. Es ist nicht bekannt, wie sich das Potential für DNA-Schäden mit PDT-Wirkstoffen auf das menschliche Risiko auswirkt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Visudyne bildet in NaCl-Lösungen einen Niederschlag. Keine NaCl-Lösungen oder andere parenterale Lösungen verwenden. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Visudyne nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme der unter «Handhabung und Entsorgung» (siehe unten) genannten Substanzen.

Haltbarkeit

Die Visudyne Ampullenflasche darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für 4 Stunden bei einer Temperatur von 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden; falls es nicht sofort verwendet wird, soll es bis zum Gebrauch unterhalb von 25 °C und vor Licht geschützt gelagert und innerhalb von 4 Stunden verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das verpackte Produkt bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren.

Handhabung und Entsorgung

Visudyne wird in 7.0 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst, um 7.5 ml einer 2.0 mg/ml konzentrierten Lösung zu erhalten.

Rekonstituiertes Visudyne ist eine undurchsichtige dunkelgrüne Lösung. Es wird empfohlen, das rekonstituierte Visudyne vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbung zu kontrollieren.

Die erforderliche Menge Visudyne-Lösung wird mit 5% Dextrose-Injektionslösung auf ein Endvolumen von 30 ml verdünnt, so dass die Dosierung 6 mg/m² Körperoberfläche beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nicht in direktem hellem Licht verwenden! NaCl-Lösung darf nicht verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»).

Die Benutzung eines Standard-Infusionsfilters mit hydrophilen Filtermembranen (z.B. Polyethersulfon) und einer Porengrösse, die nicht kleiner als 1.2 µm ist, wird empfohlen.

Falls Flüssigkeit verschüttet wird, sollte diese aufgefangen und mit einem feuchten Lappen aufgewischt werden. Nicht in Kontakt mit Augen und Haut bringen. Es wird empfohlen, Gummihandschuhe zu tragen und die Augen zu schützen.

Zulassungsnummer

55269 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Februar 2016.

Packungen

	Menge	CHF	Abgabekat.	Rückerstattungskat.
VISUDYNE Trockensub 15 mg	Durchstechflasche 1 Stk		A	SL (LIM)