Zusammensetzung
Wirkstoff: Pegvisomant.
Hilfsstoffe
Pulver: Glycin, Mannitol, wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat 1H2O.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
Jede Durchstechflasche enthält 10 mg, 15 mg oder 20 mg Pegvisomant.
Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 10 mg, 15 mg bzw. 20 mg Pegvisomant.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Somavert ist indiziert zur Behandlung der Akromegalie bei Patienten, bei denen eine Operation und/oder eine Strahlentherapie und/oder andere medizinische Therapien nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielten bzw. bei denen keine dieser Therapien adäquat ist. Das Ziel der Behandlung ist eine Normalisierung der IGF-I-Serumkonzentration.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung der Akromegalie erfahren ist.
Die Fortsetzung der Behandlung mit Somatostatin-Analoga sollte kritisch abgewogen werden, da die Anwendung in Kombination mit Somavert nicht untersucht wurde.
Eine Startdosis von 80 mg Pegvisomant sollte subkutan unter ärztlicher Aufsicht verabreicht werden. Nachfolgend sollten täglich 10 mg Pegvisomant gelöst in 1 ml Wasser für Injektionszwecke als subkutane Injektion gegeben werden.
Die Injektionsstelle ist täglich zu wechseln, um einer Lipohypertrophie vorzubeugen.
Dosisanpassungen sollten auf Serumspiegeln von Insulin-like-Growth-Factor-I (IGF-I) beruhen. Alle 4-6 Wochen sind die Serum-Konzentrationen von IGF-I zu bestimmen und es müssen geeignete Dosisanpassungen in Schritten von 5 mg/Tag erfolgen, um die IGF-I-Serum-Konzentrationen im altersgemässen Normbereich zu halten und einen optimalen Therapieerfolg zu erzielen.
Die Höchstdosis sollte 30 mg/Tag nicht überschreiten.
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Somavert wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Somavert wurden bei Patienten mit einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht.
Patienten mit Diabetes
Zu Beginn der Behandlung mit Somavert kann die Insulinsensitivität ansteigen. Bei einigen Diabetes-Patienten, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt wurden, fand sich ein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko unter der Behandlung mit Somavert. Daher kann es bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich sein, die Dosis für Insulin oder orale Antidiabetika zu reduzieren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Pegvisomant oder einem der Hilfsstoffe (siehe „Zusammensetzung“).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Wachstumshormon sezernierende Hypophysen-Tumore können sich vergrössern und schwerwiegende Komplikationen verursachen (z.B. Gesichtsfeldausfälle). Eine Behandlung mit Somavert reduziert nicht die Tumorgrösse. Alle Patienten mit diesen Tumoren sollten deshalb sorgfältig überwacht werden, um ein eventuelles Wachstum des Tumors zu vermeiden.
Somavert ist ein potenter Antagonist der Wirkung des Wachstumshormons. Aus der Anwendung von Somavert kann daher ein Wachstumshormon-Mangel-Status resultieren, obwohl erhöhte Serumspiegel an Wachstumshormon vorliegen. Die Konzentration von IGF-I im Serum sollte überwacht werden und durch Anpassung der Dosis von Somavert innerhalb des altersgemässen Normalbereiches gehalten werden.
Während der ersten sechs Monate einer Behandlung mit Somavert sollten die Serumkonzentrationen von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) in Abständen von 4-6 Wochen überwacht werden oder jederzeit, falls ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine Hepatitis hinweisen. Bei Patienten mit ALT- und AST-Erhöhungen oder bei Patienten mit einer Behandlung mit einem Somatostatin-Analogon in der Vorgeschichte sollten Anzeichen einer obstruktiven Gallengangserkrankung ausgeschlossen sein. Wenn die Anzeichen für eine Lebererkrankung bestehen bleiben, ist die Behandlung mit Somavert abzubrechen.
Eine klinische Prüfung mit Somavert an Diabetes-Patienten, die entweder mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt wurden, zeigte ein Hypoglykämierisiko in dieser Gruppe. Daher kann es bei Akromegalie-Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich sein, die Dosis für Insulin oder orale Antidiabetika zu senken (siehe auch “Dosierung/Anwendung” und “Interaktionen”).
Die therapeutischen Vorteile einer Reduktion der IGF-I-Konzentration, die zu einer Verbesserung des klinischen Zustandes der Patienten führt, können möglicherweise die Fertilität bei weiblichen Patienten erhöhen. Patientinnen sollten angewiesen werden, falls erforderlich, eine geeignete Kontrazeption anzuwenden. Die Gabe von Somavert während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe auch “Schwangerschaft/Stillzeit”).
Die Anwendung von Somavert in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Akromegalie wurde nicht gesondert untersucht.
Interaktionen
Wechselwirkungen zwischen Somavert und anderen Arzneimitteln wurden nicht in formalen Studien untersucht.
Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, kann wegen der Auswirkung von Somavert auf die Insulinsensitivität eine Dosisreduktion dieser therapeutischen Wirkstoffe erforderlich sein.
Patienten unter Behandlung mit Opioiden können eine höhere Pegvisomant-Dosis benötigen.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Pegvisomant bei exponierten Schwangeren vor.
Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung vor (siehe „Präklinische Daten“).
Pegvisomant sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Es ist nicht bekannt, ob Pegvisomant in die Muttermilch übergeht. Somavert sollte deshalb in der Stillzeit nicht angewendet werden, oder es sollte abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Studien zur Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Die folgende Liste enthält Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen beobachtet wurden. Es sind nur diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, für die zumindest der begründete Verdacht auf einen ursächlichen Zusammenhang mit der Somavert-Behandlung besteht.
In klinischen Studien an mit Pegvisomant behandelten Patienten (n=160) war die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen von Pegvisomant gering bis mässig ausgeprägt, von begrenzter Dauer und erforderte kein Absetzen der Behandlung.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die wahrscheinlich in Zusammenhang mit Somavert bei mehr als 5% der Akromegalie-Patienten in klinischen Prüfungen auftraten, waren Reaktionen an der Injektionsstelle 11%, Schwitzen 7%, Kopfschmerzen 6% und Asthenie 6%.
Die Nebenwirkungen sind mit folgenden Häufigkeiten aufgelistet:
Sehr häufig: ≥10%
Häufig: ≥1% und <10%
Gelegentlich: ≥0,1% und <1%
Unbekannt (Post-Marketing-Erfahrung)
Immunsystem
Unbekannt: Hypersensitivitätsreaktionen inklusive anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Laryngospasmus, Angioödem, generalisierte Hautreaktionen (Hautausschlag, Erythem, Pruritus, Urtikaria). Einige Patienten wurden hospitalisiert.
Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Leukozytose, Blutungsneigung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercholesterinämie, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Hungergefühl
Gelegentlich: Hypertriglyceridämie, Hypoglykämie
Psychiatrische Störungen
Häufig: abnormale Träume, Schlafstörungen
Gelegentlich: Gereiztheit, Apathie, Verwirrung, gesteigerte Libido, Panikattacken, vermindertes Kurzzeitgedächtnis
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz, Tremor
Gelegentlich: Hypästhesie, Geschmacksstörungen, Migräne, Narkolepsie
Augen
Gelegentlich: Sehschwäche, Schmerzen am Auge
Ohr und Innenohr
Gelegentlich: Ménière-Krankheit
Gefässe
Häufig: Hypertonie
Atmungsorgane
Gelegentlich: Dyspnoe
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, aufgetriebenes Abdomen, Dyspepsie, Flatulenz
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Hämorrhoiden, verstärkter Speichelfluss, Störungen an den Zähnen
Leber und Galle
Häufig: abnormale Leberfunktionstests (z.B. Erhöhung der Transaminase) (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
Haut
Häufig: Schwitzen, Pruritus, Hautausschläge
Gelegentlich: Gesichtsödeme, trockene Haut, Quetschungen, Hämatom-Neigung, nächtliches Schwitzen
Muskelskelettsystem
Häufig: Arthralgie, Myalgie, periphere Schwellungen
Gelegentlich: Arthritis
Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Hämaturie, Proteinurie, Polyurie, Nierenfunktionsstörungen
Sonstige unerwünschte Wirkungen
Häufig: grippeähnliche Erkrankung, Müdigkeit, Hämatom oder Blutung an der Injektionsstelle, Reaktionen (einschliesslich Hypersensitivität an der Injektionsstelle) oder Hypertrophie (z.B. Lipohypertrophie) an der Injektionsstelle.
Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle, beschrieben als lokalisierte Erytheme und Wundsein, verbesserten sich spontan durch eine lokale symptomatische Behandlung, während die Behandlung mit Somavert fortgesetzt wurde. Das Auftreten von Hypertrophie an der Injektionsstelle, einschliesslich Lipohypertrophie, wurde beobachtet.
Bei 16.9% der mit Somavert behandelten Patienten wurde die Entwicklung von isolierten niedrig-titrigen Antikörpern gegenüber Wachstumshormon beobachtet. Die klinische Signifikanz dieser Antikörper ist nicht bekannt.
Gelegentlich: Ödeme an den unteren Gliedmaßen, Fieber, Schwächegefühl, Asthenie, abnormes Befinden, Wundheilungsstörungen, periphere Ödeme
Überdosierung
Zur Überdosierung mit Somavert liegen begrenzte Erfahrungen vor. In dem einen berichteten Fall einer akuten Überdosierung, bei dem 80 mg/Tag über 7 Tage gegeben wurden, entwickelte der Patient eine geringfügig verstärkte Müdigkeit und Mundtrockenheit. In der Woche nach Absetzen der Behandlung wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet: Insomnie, verstärkte Müdigkeit, leichte Fussödeme, feinschlägiger Tremor und Gewichtszunahme. Zwei Wochen nach Behandlungsende wurden Leukozytose und mässige Blutungen an den Injektions- und Venenpunktions-Stellen beobachtet, welche als möglicherweise mit Somavert in Zusammenhang stehend angesehen wurden.
Im Falle einer Überdosierung sollte die Anwendung von Somavert unterbrochen und erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die IGF-1-Spiegel wieder innerhalb oder oberhalb des Normalbereichs befinden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: H01AX01
Pegvisomant ist ein Analogon des menschlichen Wachstumshormons und wurde gentechnologisch zu einem Wachstumshormon-Rezeptorantagonisten verändert. Pegvisomant wird in einem Escherichia coli-Stamm hergestellt.
Pegvisomant bindet an Wachstumshormonrezeptoren der Zelloberfläche, wo es die Bindung von Wachstumshormon blockiert und hierdurch mit der intrazellulären Signaltransduktion von Wachstumshormon interferiert. Pegvisomant ist hoch-selektiv für den Wachstumshormon-Rezeptor, weshalb keine Kreuzreaktion mit anderen Zytokin-Rezeptoren, einschließlich dem Prolaktin-Rezeptor, auftreten. Eine Hemmung der Wachstumshormonwirkung durch Pegvisomant führt zu einer Abnahme der Serumkonzentration von IGF-I und anderen Wachstumshormon-abhängigen Serumproteinen wie dem freien IGF-I, der säurelabilen Untereinheit von IGF-I (ALS) und dem IGF-Bindungsprotein-3 (IGFBP-3).
In einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden Multizenter-Studie zum Vergleich von Placebo und Pegvisomant, wurden Patienten mit Akromegalie (n=112) behandelt. Zu allen Untersuchungszeitpunkten nach Behandlungsbeginn wurden in den mit Pegvisomant behandelten Gruppen dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktionen der Mittelwerte für IGF-I (p<0.0001), freies IGF-I (p<0.05), IGFBP-3 (p<0.05) und ALS (p<0.05) beobachtet. Am Ende dieser Studie (Woche 12) normalisierte sich das Serum-IGF-I bei 9,7%, 38,5%, 75% und 82% der Personen, die mit Placebo, Somavert 10 mg/Tag, 15 mg/Tag bzw. 20 mg/Tag, behandelt wurden.
Statistisch signifikante Verbesserungen des Gesamt-Symptomen-Scores (p<0.05) wurden für alle Dosisgruppen gegenüber Placebo beobachtet.
Eine Gruppe von 38 Akromegalie-Patienten wurde über mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate (Mittelwert = 55 Wochen) im Rahmen einer offenen, Dosis-Titrations-Langzeit-Studie mit täglicher Pegvisomant-Gabe beobachtet. In dieser Gruppe sank die durchschnittliche IGF-I-Konzentration von 917 ng/ml vor auf 299 ng/ml nach Pegvisomant-Gabe, wobei 92% eine normale (altersgemäße) IGF-I-Konzentration erreichten.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach subkutaner Gabe ist die Resorption von Pegvisomant langsam und verzögert, und Serum-Spitzenspiegel von Pegvisomant werden im Allgemeinen erst 33-77 Stunden nach der Gabe erreicht. Der mittlere Resorptionsgrad einer subkutanen Dosis lag, verglichen mit einer intravenösen Dosis, bei 57%.
Nach einer subkutanen Einzeldosis von Pegvisomant wurde mit steigenden Dosen von 10, 15 oder 20 mg keine Linearität beobachtet. Im Steady State wurde bei pharmakokinetischen Populationsstudien eine annähernd lineare Pharmakokinetik beobachtet. Die Daten von 145 Patienten, die in zwei Langzeitstudien täglich 10, 15 oder 20 mg erhielten, zeigten mittlere Pegvisomant-Serumkonzentrationen (± SD) von ungefähr 8800 ± 6300, 13200 ± 8000 und 15600 ± 10300 ng/ml.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Pegvisomant ist relativ gering (7-12 l). Die mittlere Gesamtkörperclearance von Pegvisomant nach Mehrfachdosierung liegt schätzungsweise bei 28 ml/Stunde für subkutane Dosierungen und im Bereich von 10 bis 20 mg/Tag.
Metabolismus
Der Metabolismus von Pegvisomant wurde nicht untersucht.
Elimination
Die renale Clearance von Pegvisomant ist vernachlässigbar, sie beträgt weniger als 1% der Gesamtkörperclearance. Pegvisomant wird langsam aus dem Serum eliminiert. Die geschätzte mittlere Halbwertszeit nach Einzel- oder Mehrfachdosierungen liegt im Allgemeinen im Bereich von 74 bis 172 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Pegvisomant ist bei normalen gesunden Probanden und Akromegalie-Patienten vergleichbar, obwohl Individuen mit höherem Körpergewicht zu einer höheren Gesamtkörperclearance von Pegvisomant tendieren als Individuen mit geringerem Körpergewicht und daher höhere Dosen an Pegvisomant benötigen können.
Für spezielle Populationen (Kinder, Populationen mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion) liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Präklinische Daten
Sowohl bei der 6-Monatsstudie mit Ratten als auch mit Affen wurde die alkalische Phosphatase erniedrigt, was den pharmakologischen Effekt von Somavert – die Inhibition der durch Wachstumshormon/IGF-I induzierten Aktivierung der Osteoblasten – widerspiegelt. In einer 6-Monatsstudie mit Ratten trat bei den Weibchen eine leichte Erhöhung von spontanen chronisch progressiven Nephropathien mit Proteinurie auf. Die Relevanz dieses renalen Befundes für den Menschen, welcher nur bei weiblichen Ratten beobachtet wurde, ist nicht geklärt. Die verfügbaren klinischen Daten zeigen keinen Hinweis auf einen ungünstigen renalen Effekt bei Patienten unter chronischer Somavert-Therapie.
Bei Affen entsprach das Behandlungsschema mit einer 1x wöchentlichen Verabreichung von Pegvisomant nicht dem Therapieschema in der Klinik. Die damit erzielten AUC-Werte im NOEL Bereich lagen unter der Exposition bei Patienten mit therapeutischer Dosierung.
Präklinische Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Wegen der ausgeprägten pharmakologischen Wirkung am Affen wurden jedoch höhere systemische Expositionen als die, welche bei Patienten mit therapeutischer Dosierung erreicht werden, nicht untersucht. Ausser einer Segment II-Studie an Kaninchen wurden keine weiteren Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren durchgeführt.
Maligne fibröse Histiozytome, assoziiert mit Fibrose und histiozytärer Entzündung, wurden in einer Ratten-Karzinogenitätsstudie bei männlichen Tieren an der Injektionsstelle bei einer Exposition beobachtet, welche dem Dreifachen der Humanexposition (basierend auf der mittleren Plasmakonzentration in zwei Langzeitstudien mit einer Tagesdosis von 30 mg) entsprach. Die Relevanz dieser Reaktion für den Menschen ist derzeit unbekannt.
Pegvisomant war nicht mutagen im mikrobiellen Rückmutationstest und nicht klastogen im in vitro Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten. In Tiermodellen verschiedener humaner Karzinome zeigte Pegvisomant keine Promoterwirkung.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Somavert besitzt eine ausgeprägte strukturelle Ähnlichkeit mit Wachstumshormon, was zu Kreuzreaktionen mit kommerziell verfügbaren Wachstumshormon-Assays führt. Da bei Akromegalie-Patienten die Serumkonzentrationen von Somavert in therapeutisch wirksamen Dosen im Allgemeinen 100- bis 1000-fach höher liegen als die tatsächlichen Serumkonzentrationen von Wachstumshormon, werden bei Anwendung kommerziell verfügbarer Wachstumshormon-Assays falsche Werte für Wachstumshormon-Serumkonzentrationen berichtet. Daher sollte eine Somavert-Behandlung nicht auf der Grundlage von Wachstumshormonkonzentrationen im Serum, die mit solchen Assays bestimmt werden, überwacht oder angepasst werden.
Wachstumshormon-Serumkonzentrationen können unter Behandlung mit Somavert erhöht werden, deshalb sollte die Dosisanpassung nur basierend auf den IGF-I-Konzentrationen bestimmt werden, auch wenn spezifische Wachstumshormon-Assays zur Verfügung stehen.
Haltbarkeit
Somavert darf nur bis zu dem auf der Packung mit ”EXP” bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Rekonstitution sollte das Produkt sofort verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen; ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nach Rekonstitution: Sofort verwenden.
Hinweise für die Handhabung
Mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke zubereiten.
Lösungsmittel zur Durchstechflasche mit dem Pulver zur Injektion hinzufügen. Zum Auflösen das Pulver vorsichtig schwenken. Nicht schütteln, da dies zur Denaturierung des Wirkstoffes führen kann.
Falls die Lösung nach Rekonstitution trüb ist oder Partikel enthält, muss das Produkt verworfen werden.
Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendetes Produkt ist fachgerecht zu entsorgen.
Verbleibendes Lösungsmittel verwerfen (nicht konserviert; zum einmaligen Gebrauch).
Dosen höher als 20 mg sollten als zwei oder mehrere Injektionen an verschiedenen Stellen verabreicht werden. Die Startdosis von 80 mg sollte in vier separaten Injektionen zu 20 mg verabreicht werden.
Zulassungsnummer
57144 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Pfizer AG, Zürich.
Stand der Information
Januar 2014.
