TOP

YERVOY®

2015-08-09 10:19:08 来源: 作者: 【大中小】浏览:538次评论:0条

YERVOY^®

Bristol-Myers Squibb SA

OEMéd

Composition

Principe actif: Ipilimumab.

Excipients: Tris hydrochlorure (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol hydrochloride), chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80, hydroxide de sodium (pour ajuster le pH), acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), eau pour préparations injectables.

Chaque ml du concentré contient 0.1 mmol de sodium (= 2.30 mg).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

5 mg/ml concentré pour solution pour perfusion.

Flacon-ampoules à 50 mg/10 ml et 200 mg/40 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patients adultes.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer eux-mêmes intégrés dans un réseau interdisciplinaire étroit.

Posologie

Adultes

Le traitement d'induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Sauf en cas d'intolérance, les patients doivent recevoir l'intégralité du traitement d'induction (4 doses), sans tenir compte de l'apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu'à la fin du traitement d'induction.

Les fonctions hépatique et thyroïdienne doivent être évaluées par le biais d'un test de la fonction hépatique (LFT) avant l'instauration d'un traitement par YERVOY et avant chaque administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d'effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par YERVOY (voir tableaux 1A, 1B et «Mises en garde et précautions»).

Arrêt définitif du traitement ou interruption du traitement

La prise en charge d'un effet indésirable immunologique peut nécessiter le report d'une dose ou l'arrêt définitif du traitement par YERVOY et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes doses. Dans certains cas, l'association d'un traitement immunosuppresseur peut être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).

La diminution des doses n'est pas recommandée.

Les recommandations d'arrêt définitif du traitement ou de report de dose sont décrites dans les Tableaux 1A et 1B. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique «Mises en garde et précautions».

Tableau 1A: Quand arrêter définitivement YERVOY?

Arrêter définitivement YERVOY chez les patients présentant les effets indésirables suivants. La prise en charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement systémique par corticostéroïdes à hautes doses si leur origine immunologique est avérée ou supposée (voir «Mises en garde et précautions» pour les recommandations de prise en charge détaillées).

Effets indésirables sévères ou menaçant le pronostic vital

Grade selon le NCI-CTCAE v3^a

Gastro-intestinal:

Symptômes sévères (douleur abdominale, diarrhée sévère ou changement significatif du nombre de selles émises, sang dans les selles, hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro-intestinale)

Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4

Hépatique:

Elévation très importante des ASAT, des ALAT, ou de la bilirubine totale ou symptômes d'hépatotoxicité

ASAT ou ALAT >8× LSN ou
Bilirubine totale >5× LSN

Cutané:

Rash menaçant le pronostic vital (y compris syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) ou prurit sévère étendu gênant les activités de la vie courante ou nécessitant une intervention médicale

Rash de grade 4 ou prurit de grade 3

Neurologique:

Apparition ou aggravation de neuropathie sévère sensitive ou motrice

Neuropathie sensitive ou motrice de grade 3 ou 4

Autres systèmes d'organes^b:

(par exemple: néphrite, pneumonite, pancréatite, myocardite non-infectieuse)

effet indésirable d'origine immunologique de grade ≥3^c
affection oculaire d'origine immunologique de grade ≥2 NE REPONDANT PAS à un traitement immunosuppresseur topique

^a Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).

^b Tout autre effet indésirable d'origine immunologique avérée ou supposée doit être gradé selon le CTCAE. La décision d'arrêter le traitement par YERVOY doit être basée sur la gravité de l'effet.

^c Les patients présentant une endocrinopathie sévère (Grade 3 ou 4) contrôlée par un traitement hormonal substitutif peuvent poursuivre leur traitement.

LSN = limite supérieure de la normale.

Tableau 1B: Quand reporter l'administration d'une dose de YERVOY?

Reporter l'administration d'une dose de YERVOY^a chez les patients présentant les effets indésirables d'origine immunologique suivants. Voir rubrique «Mises en garde et précautions» pour les recommandations de prise en charge détaillées.

Effets indésirables légers à modérés

Action

Gastro-intestinal:

Diarrhée ou colite modérée non contrôlée par le traitement médical, persistante (5-7 jours) ou récurrente.

1. Reporter la dose de YERVOY jusqu'à la résolution de l'effet indésirable à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à l'état initial).

2. Si la résolution de l'effet indésirable se produit, reprendre le traitement.^d

3. Si la résolution ne s'est pas produite, poursuivre le report des doses jusqu'à la résolution puis reprendre le traitement.^d

4. Arrêter le traitement par YERVOY si l'effet indésirable ne se résout pas à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à l'état initial).

Hépatique: Elévation modérée des taux de transaminases (ASAT ou ALAT >5 à ≤8× LSN) ou de bilirubine totale (>3 à ≤5× LSN)

Cutané: Rash cutané modéré à sévère (Grade 3)^b ou prurit étendu/intense quelle que soit son origine

Endocrinien: Effets indésirables sévères au niveau des glandes endocriniennes, telles que hypophysite et thyroïdite non suffisamment contrôlées par un traitement hormonal substitutif ou un traitement immunosuppresseur à hautes doses.

Neurologique: Neuropathie motrice modérée (Grade 2)^b inexpliquée, faiblesse musculaire, ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)

Autres effets indésirables modérés^c

^a La diminution des doses de YERVOY n'est pas recommandée.

^b Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).

^c Tout autre effet indésirable de système d'organes, considéré comme d'origine immunologique doit être classé selon le CTCAE. La décision de reporter le traitement doit être basée sur la gravité de l'effet.

^dJusqu'à l'administration des 4 doses, ou jusqu'à 16 semaines après la première dose, en fonction de ce qui intervient en premier.

LSN = limite supérieure de la normale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans.

Patients âgés

Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans) traités par YERVOY. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées. D'après les résultats pharmacocinétiques dans la population étudiée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. D'après les données pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique spécifique n'est requise chez les patients souffrant d'une légère insuffisance hépatique (cf. «Pharmacocinétique»). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥5× LSN ou les taux de bilirubine sont >3× LSN à l'état de base (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Mode d'administration

YERVOY ne doit pas être injecté en IV directe rapide ni en bolus IV.

Le temps de perfusion recommandé est de 90 minutes.

YERVOY est utilisé en administration intraveineuse dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%) à des concentrations de 1 mg/ml à 4 mg/ml.

Pour les instructions sur la manipulation du produit avant administration, voir rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

YERVOY est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire élevée ou excessive (effets indésirables d'origine immunologique), vraisemblablement liée à son mécanisme d'action. Les effets indésirables d'origine immunologique, qui peuvent être sévères ou menaçant le pronostic vital, peuvent concerner les systèmes gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés, nerveux, endocriniens ou d'autres systèmes d'organes. Bien que la plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparaissent pendant la période d'induction, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration de YERVOY a également été rapportée. Diarrhée, augmentation de la fréquence des selles, selles sanglantes, élévation des tests hépatiques, rash et endocrinopathie doivent être considérés comme inflammatoires et liés à YERVOY, sauf si une autre étiologie a été identifiée. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le pronostic vital.

Une corticothérapie systémique à hautes doses avec ou sans traitement immunosuppresseur additionnel peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables sévères d'origine immunologique. Les recommandations de prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique observés avec YERVOY sont décrites ci-dessous.

Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique

YERVOY est associé à des effets indésirables gastro-intestinaux graves d'origine immunologique. Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).

Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours d'une étude clinique de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (étude MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»), le délai moyen d'appariation des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux sévères ou fatals (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état de départ) est survenue dans la plupart des cas (90%) avec un délai moyen de 4 semaines (de 0.6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution.

Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d'une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d'origine immunologique. Les signes cliniques peuvent inclure une diarrhée, une augmentation de la fréquence de la motilité intestinale, une douleur abdominale, ou une hématochézie avec ou sans fièvre. Toute diarrhée ou colite survenant après le début du traitement par YERVOY doit être évaluée sans délai pour exclure une étiologie infectieuse ou autre. Dans les essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.

Les recommandations de prise en charge d'une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v3). Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 – augmentation du nombre des selles jusqu'à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles), peuvent poursuivre le traitement par YERVOY. Un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0 ou 1 ou vers l'état initial, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4 - voir «Posologie/Mode d'emploi») et l'administration systémique de fortes doses de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes <1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite doivent être recherchés.

L'expérience issue des essais cliniques sur la prise en charge des diarrhées ou colites réfractaires aux corticostéroïdes est limitée. Cependant, l'ajout d'un autre agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, une dose unique d'infliximab 5 mg/kg était ajoutée sauf contre-indication. L'infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis (voir l'information professionnelle de l'infliximab).

Hépatotoxicités d'origine immunologique

YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).

Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une hépatotoxicité modérée à sévère ou fatale (Grade 2-5) était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0.7 à 2 semaines.

Les taux de transaminases et de bilirubine doivent être évalués avant chaque administration de YERVOY car des changements précoces des paramètres biologiques peuvent être les prémices d'une hépatite d'origine immunologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des élévations des tests hépatiques peuvent apparaître en l'absence de symptômes cliniques. L'élévation des transaminases ou de la bilirubine totale doit être évaluée de façon à exclure d'autres causes d'atteinte hépatique (infection, progression tumorale ou médication associée), et être surveillée jusqu'à résolution. Les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

Chez les patients présentant une élévation des ASAT ou des ALAT (dans l'intervalle >5 à ≤8× LSN) ou de la bilirubine totale (dans l'intervalle >3 à ≤5× LSN) suspectée d'être liée à YERVOY, l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée, et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à résolution. Après une amélioration des tests hépatiques (ASAT et ALAT ≤5× LSN et bilirubine totale ≤3× LSN), le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients présentant une élévation des ASAT ou des ALAT supérieure à 8 x LSN ou une bilirubine supérieure à 5× LSN, suspectée d'être liée à YERVOY, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et l'administration systémique de corticostéroïdes à haute dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) doit être initiée immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à normalisation. Après disparition des symptômes et amélioration durable ou normalisation des tests hépatiques, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.

Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux corticostéroïdes, l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (voir l'information professionnelle du mycophénolate mofétil).

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).

Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2-5) était de 3 semaines (0.9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0.6 à 29 semaines) entre l'apparition et la résolution.

Les rashs et prurits induits par YERVOY doivent être pris en charge en fonction de leur gravité. Les patients pr&eacut