TOP

Conbriza®

2015-07-14 18:31:58 来源: 作者: 【大中小】浏览:562次评论:0条

Conbriza^®

Pfizer AG

OEMéd

Composition

Principe actif: Bazodoxifenum ut bazodoxifeni acetas.

Excipients:

Noyau des comprimés pelliculés: Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, carboxymethylamylum natricum, natrii laurilsulfas, acidum ascorbicum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.

Pelliculage des comprimés pelliculés: hypromellosum 2910 (6cP), polyethylenglycolum 400, titanii dioxidum (E171).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de bazédoxifène.

Indications/Possibilités d’emploi

Conbriza est indiqué dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé de fracture.

Un traitement préventif de l'ostéoporose post-ménopausique ne peut être instauré que lorsque le T-score mesuré par densitométrie est d'au moins -1 au niveau de la colonne vertébrale ou du col fémoral.

Une réduction significative de l'incidence des fractures vertébrales a été démontrée lors du traitement de l'ostéoporose par Conbriza. L'efficacité sur les fractures non vertébrales n'a pas été établie.

Lors de la décision du choix de Conbriza ou d'autres thérapeutiques, incluant les œstrogènes, pour une femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur l'utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardiovasculaires.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée de Conbriza est de 1 comprimé par jour, à n'importe quelle heure de la journée, au cours ou en dehors des repas (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Des posologies supérieures à 20 mg ne sont pas recommandées, car il n'a pas été démontré d'augmentation de l'efficacité et que des doses plus élevées pourraient être associées à des risques supplémentaires (voir la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).

Une supplémentation en calcium et/ou en vitamine D est recommandée si l'apport alimentaire quotidien est insuffisant.

Groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité du bazédoxifène n'ont pas été suffisamment évaluées chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère et il doit être utilisé avec prudence dans cette population. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

L'exposition au bazédoxifène est multipliée par 4 en cas d'insuffisance hépatique; l'utilisation de ce médicament dans cette population n'est donc pas recommandée (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patientes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants

Conbriza n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent.

Contre-indications

Accident thromboembolique veineux (antérieur ou en cours d'évolution), notamment thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne.
Femmes pour lesquelles le statut post-ménopausique n'est pas certain (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
Allaitement.
Signes cliniques de cancer de l'endomètre; la sécurité d'emploi chez ces patientes n'ayant pas été suffisamment étudiée.
Saignement génital inexpliqué.
Hypersensibilité connue au bazédoxifène ou à l'un des excipients du comprimé.

Mises en garde et précautions

L'utilisation du bazédoxifène est liée à un accroissement du risque d'accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne). Au cours de l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, incluant 7492 patientes (âge moyen 66 ans), le risque relatif le plus élevé (de 2.69) a été observé pendant la première année de traitement et a diminué au cours de l'étude à 1.63 après 3 ans et à 1.5 après 5 ans (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). D'autres accidents thromboemboliques veineux peuvent également survenir. L'utilisation de Conbriza n'est donc pas recommandée chez les femmes présentant d'autres facteurs de risques supplémentaires d'accidents thromboemboliques veineux. Parmi ces facteurs de risque figurent en particulier l'âge avancé, l'adiposité (IMC >30 kg/m²), la présence, dans l'anamnèse personnelle ou familiale, d'accidents thromboemboliques, d'affections malignes, d'un lupus érythémateux systémique, d'une immobilisation prolongée, d'une chirurgie lourde, d'une chirurgie au niveau des jambes et de traumatismes sévères.

Comme une immobilisation augmente de manière indépendante du traitement le risque d'accident thromboembolique veineux, le traitement par Conbriza doit être interrompu avant et après une immobilisation prolongée (par ex. convalescence post-opératoire, alitement prolongé) et le traitement ne doit être ré-administré qu'après la reprise d'une mobilité complète. De plus, il doit être recommandé aux femmes prenant Conbriza de bouger régulièrement pendant un voyage prolongé.

Dans les études réalisées chez l'animal, le bazédoxifène s'est montré potentiellement fœtotoxique. Conbriza ne doit donc pas être utilisé chez les femmes préménopausées (voir aussi «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).

Il n'a pas été mis en évidence d'hyperplasie de l'endomètre. Tout saignement génital survenant en cours de traitement par le bazédoxifène constitue donc un événement inattendu et devra faire l'objet d'explorations approfondies.

Conbriza n'a pas été étudié chez les femmes dont le taux de triglycérides était >300 mg/dl. Il peut induire une augmentation du taux de triglycérides sériques; par conséquent, la prudence est recommandée chez les patientes ayant une hypertriglycéridémie connue (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

La sécurité d'emploi du bazédoxifène chez les patientes ayant un cancer du sein n'a pas été étudiée. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation concomitante avec des produits utilisés dans le traitement du cancer du sein (traitements adjuvants inclus). Conbriza n'est donc pas recommandé pour le traitement des femmes ayant un cancer du sein.

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique, l'aire sous la courbe (ASC) était en moyenne 4.3 fois supérieure à celle des contrôles. L'utilisation n'est pas recommandée dans cette population (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Le bazédoxifène n'a pas été suffisamment évalué chez les patientes ayant une insuffisance rénale. Le traitement des femmes présentant une insuffisance rénale exige donc une prudence particulière.

Les patientes présentant des anomalies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp-lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Conbriza n'est pas destiné au traitement des hommes.

Interactions

Le bazédoxifène est métabolisé par l'enzyme uridine-diphosphate glucoronyl-transférase (UGT) au niveau du tube digestif et du foie (voir «Pharmacocinétique»). Le métabolisme du bazédoxifène peut être accéléré par l'administration concomitante de substances connues pour induire les UGT telles que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou rifampicine. Ceci peut induire une baisse de la concentration de bazédoxifène et donc probablement une efficacité diminuée.

Le bazédoxifène est peu métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) et n'entraîne ni induction ni inhibition de l'activité des principales isoenzymes du CYP. Les données in vitro suggèrent que le bazédoxifène n'interagit probablement pas avec les médicaments administrés de façon concomitante via le métabolisme du CYP. Cependant, aucune étude pertinente n'a été réalisée chez l'homme (par ex. avec le midazolam).

La pharmacocinétique du bazédoxifène et de l'ibuprofène (dose unique de 600 mg) n'a pas été modifiée de manière significative lorsque ces deux médicaments ont été pris ensemble.

L'administration concomitante de bazédoxifène (40 mg/jour) et d'atorvastatine (dose unique de 20 mg) chez des femmes ménopausées saines n'a révélé aucune influence sur la pharmacocinétique du bazédoxifène. Les concentrations maximales d'atorvastatine ont été réduites d'environ 10% et l'ASC n'a présenté aucune modification pertinente.

La pharmacocinétique du bazédoxifène n'a pas été significativement modifiée par l'administration concomitante d'azithromycine.

Aucune étude n'a été menée pour vérifier une influence possible sur la biodisponibilité du bazédoxifène de l'administration simultanée d'un antibiotique à large spectre pouvant avoir une influence sur la flore intestinale, comme l'ampicilline ou la ceftriaxone.

L'administration concomitante d'un antiacide contenant de l'aluminium ou du magnésium n'a pas modifié la biodisponibilité systémique du bazédoxifène. Les interactions possibles avec d'autres substances qui modifient l'absorption ou sont susceptibles d'influencer le cycle entéro-hépatique (par exemple cholestyramine) n'ont pas été étudiées.

Le bazédoxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines de la warfarine, du diazépam et de la digoxine n'est pas modifiée par le bazédoxifène. De même, la liaison aux protéines du bazédoxifène n'a pas été influencée par ces médicaments. Des interactions médicamenteuses du bazédoxifène avec la warfarine, le diazépam ou la digoxine dues à des modifications de la liaison aux protéines sont donc peu probables.

Grossesse/Allaitement

Conbriza est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou en âge de procréer (voir la rubrique «Données précliniques»). La sécurité d'emploi chez la femme enceinte n'a pas été étudiée. Les études précliniques réalisées chez l'animal montrent que le bazédoxifène peut être nocif pour le fœtus. Lorsqu'une patiente tombe enceinte pendant un traitement par ce médicament, elle doit être informée du danger possible pour le fœtus.

L'excrétion du bazédoxifène dans le lait maternel n'est pas connue. Le bazédoxifène est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés.

Des symptômes visuels tels que des troubles de l'acuité visuelle ou une vision trouble peuvent apparaître. Si de tels symptômes surviennent, la patiente ne doit pas conduire de véhicules ou utiliser de machines qui nécessitent une vision précise, et ce jusqu'à la disparition de ces symptômes ou tant qu'un avis médical favorable n'a pas été rendu concernant l'aptitude à la pratique de ces activités.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi de Conbriza a été évaluée lors de deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et traitement de référence incluant un total de 9075 femmes postménopausées (dont 7492 dans une étude de traitement de trois ans et 1583 femmes dans une étude de prévention de deux ans, voir «Propriétés/Effets»). Parmi ces participantes, 2208 femmes ont reçu une dose de 20 mg de bazédoxifène, 2191 femmes 40 mg de bazédoxifène et 2195 femmes un placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents observés lors des études randomisées en double aveugle étaient la constipation, les bouffées de chaleur et les spasmes musculaires (crampes aux mollets).

Au cours de l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, 14.5% des femmes traitées par le bazédoxifène et 13.3% des femmes traitées par le placebo ont interrompu le traitement en raison d'un effet indésirable; dans l'étude de prévention, les chiffres ont été de 17.1% des femmes traitées par le bazédoxifène et de 15.5% des femmes sous placebo. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'arrêt du traitement a été la survenue de bouffées de chaleur.

Les effets indésirables observés au cours des essais cliniques et au moment de la surveillance du marché sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000), inconnu (principalement basée sur des déclarations spontanées de la surveillance du marché, la fréquence ne peut pas être estimée avec précision). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissante.

Système immunitaire

Fréquent: hypersensibilité.

Métabolisme et nutrition

Fréquent: augmentation des triglycérides sériques.

Système nerveux

Fréquent: somnolence.

Troubles oculaires

Rare: thromboses veineuses rétiniennes (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Inconnu: divers troubles visuels (voir «Données après commercialisation»).

Troubles vasculaires

Très fréquent: bouffées de chaleur (14%).

Peu fréquent: accidents thromboemboliques veineux (par ex. thrombose veineuse profonde, thrombophlébite superficielle, embolie pulmonaire).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: constipation (17%).

Fréquent: sécheresse de la bouche, nausées.

Troubles hépato-biliaires

Fréquent: augmentation des transaminases.

Troubles cutanés

Fréquent: éruption cutanée, prurit, urticaire.

Troubles musculosquelettiques

Très fréquent: spasmes musculaires (crampes aux mollets) (11%).

Organes de reproduction et seins

Fréquent: sécheresse vaginale.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquent: œdème périphérique.

Données après commercialisation

Après la commercialisation, les effets indésirables oculaires suivants ont en outre été rapportés: sécheresse oculaire, œdème palpébral, gonflement des yeux, douleur oculaire, blépharospasme, vision trouble, photopsie, réduction de l'acuité visuelle, détérioration du champ visuel et autres troubles visuels. La cause de ces évènements reste inexpliquée. En cas de symptômes oculaires, on conseillera à la patiente de consulter un médecin.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03XC02

Mécanisme d'action

Le bazédoxifène appartient à la classe des modulateurs spécifiques des récepteurs aux œstrogènes (SERM). Il agit soit principalement comme un agoniste (sur le métabolisme osseux et en partie sur le métabolisme lipidique) soit comme un antagoniste (sur les tissus mammaires et utérins) des récepteurs aux œstrogènes, selon le type de cellule et de tissu et les gènes cibles.

Efficacité clinique

Le bazédoxifène réduit l'incidence de fractures vertébrales chez la femme ménopausée et entraîne le maintien ou l'augmentation de la densité osseuse.

L'efficacité d'emploi de Conbriza a été évaluée lors de deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et traitement de référence: une étude de traitement de l'ostéoporose d'une durée de trois ans et une étude de prévention de l'ostéoporose d'une durée de 2 ans.

Traitement de l'ostéoporose

L'étude de traitement de l'ostéoporose d'une durée de 3 ans a englobé 7492 femmes postménopausées atteintes d'ostéoporose et ne présentant pas de fracture vertébrale ou atteintes d'ostéoporose et présentant au moins une fracture vertébrale légère asymptomatique (T-score de la DMO ≥-4.0) et âgées de 50 à 85 ans (âge moyen de 66 ans).Ces femmes étaient ménopausées depuis 0.6 à 63.1 ans (en moyenne 19.5 ans). Chez les femmes ne présentant pas de fracture vertébrale, la densité minérale osseuse (T-score de la DMO) au début de l'étude était de -2.5 au niveau de la colonne lombaire et de -4.0 du col fémoral (en moyenne de -2.4 et -1.7). Les patientes ont reçu soit le bazédoxifène (20 ou 40 mg/jour), soit le raloxifène (60 mg/jour), soit un placebo.

L'étude de 3 ans a été prolongée deux fois par une étude d'extension en double aveugle, contrôlée versus placebo, d'une durée de 2 ans, soit une durée totale de traitement de 7 ans. Un total de 3146 femmes issues de cette étude sur 3 ans ont été traitées dans la première étude d'extension pendant 2 années supplémentaires par le bazédoxifène 20 mg, le bazédoxifène 40/20 mg ou un placebo. Dans le groupe traité par 40 mg de bazédoxifène, la dose a été réduite à 20 mg après 4 ans. Au total, 1732 patientes ont été incluses dans la seconde étude d'extension de 2 ans (bazédoxifène 20 mg: n=560, bazédoxifène 40/20 mg: n=582, placebo: n=590). Le traitement pour le groupe raloxifène n'a pas été poursuivi après les 3 premières années.

Le traitement par Conbriza pendant trois ans a diminué l'incidence des fractures vertébrales de 42% chez les patientes atteintes d'ostéoporose préexistante (RRR (réduction du risque relatif) = 0.42, IC à 95% 0.11, 0.62) et de 45% chez les patientes atteintes d'ostéoporose et présentant au moins une fracture préexistante (RRR = 0.45, IC à 95% 0.06, 0.68).

Chez les patientes sans fracture vertébrale au début de l'étude, la part de patientes sous 20 mg de bazédoxifène (n=757) présentant une fracture vertébrale nouvellement diagnostiquée était de 1.98%, soit un pourcentage inférieur à celui observé sous placebo (n=760) avec 3.13%, ce qui correspond à une diminution du risque de 35% (statistiquement non significative).

Après 5 ans de traitement, l'incidence des nouvelles fractures vertébrales est restée plus faible sous 20 mg de bazédoxifène que sous placebo (4.49% contre 6.82%), ce qui correspond à une diminution de risque relatif de 35% (p=0.014).

Après 7 ans de traitement, l'incidence de nouvelles fractures vertébrales est restée plus faible sous 20 mg de bazédoxifène (7.64%) que sous placebo (9.9%), ce qui correspond à une diminution de risque relatif de 30% (p=0.022).

Aucune différence pertinente n'a été observée entre le groupe bazédoxifène 20 mg (5.68%) et le groupe placebo (6.26%) pour les fractures d'ostéoporose non vertébrale. Au cours d'une analyse post-hoc, dans un sous-ensemble de participantes à l'étude (n=1772) présentant un risque plus élevé de fractures d'ostéoporose non vertébrales [T-score au col fémoral ≤-3 ou au moins une fracture vertébrale modérée ou multiple], l'incidence de fractures non vertébrales sous 20 mg de bazédoxifène (4.89%) a été significativement plus faible (p=0.020) que sous placebo (9.06%), soit une réduction du risque relatif de 50%.

De manière similaire dans l'étude d'extension, dans le groupe à haut risque, l'incidence des fractures non vertébrales sous 20 mg de bazédoxifène était inférieure à l'incidence sous placebo. Après 5 ans, la réduction du risque était encore de 37%. Après 7 ans, la différence entre le bazédoxifène et le placebo n'était toutefois plus significative (incidence sous 20 mg de bazédoxifène 12.84%, sous placebo 13.99%).

L'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au rachis lombaire par rapport au placebo était significative après 6 mois de traitement par bazédoxifène 20 mg (1.02%) et s'est maintenue pendant 3 ans (1.32%). L'effet du bazédoxifène sur la DMO a été similaire à celui du placebo à d'autres endroits du squelette (col fémoral, trochanter, hanche). L'augmentation de la DMO a été statistiquement plus importante que celle observée sous placebo dans les quatre régions du squelette, pendant les 5 ans de traitement. Après 7 ans de traitement par bazédoxifène 20 mg comparé au placebo, l'augmentation de la DMO est restée statistiquement significative au niveau du col fémoral, du trochanter et de la hanche. L'augmentation de la DMO au rachis lombaire par rapport aux valeurs initiales n'était pas statistiquement significative sous 20 mg de bazédoxifène en comparaison au placebo.

Prévention de l'ostéoporose

L'étude de prévention de l'ostéoporose (n=1583, âge moyen: 58 ans; temps moyen écoulé depuis la ménopause: 11 ans) a comparé les effets du bazédoxifène (10, 20 ou 40 mg/jour), du raloxifène (60 mg/jour) et du placebo sur la densité minérale osseuse (DMO). Tous les sujets ont reçu un supplément quotidien de calcium (jusqu'à 1200 mg/jour, la plupart 600 mg/jour, par ex. Caltrate^®).

Cette étude incluait des sujets qui avaient un T-score au rachis lombaire ou au col fémoral d'au moins -2.5. Le T-score médian allait, selon l'endroit du squelette, de -0.6 à -1.4.

La densité minérale osseuse (DMO) a été préservée dans cette étude sous 20 mg de bazédoxifène tandis qu'une réduction significative de la DMO a été observée sous placebo. Par rapport au placebo, l'augmentation de la densité minérale osseuse au rachis lombaire dans cette étude était statistiquement significative après 6 mois de traitement par bazédoxifène 20 mg (1.14%) et s'est maintenue pendant 2 ans (1.41%). L'effet du bazédoxifène sur la DMO a été similaire à celui du placebo à d'autres endroits du squelette.

Évaluation de l'histomorphométrie osseuse

Dans un sous-ensemble de l'étude du traitement de l'ostéoporose (n=121, âge moyen: 65 ans), des biopsies osseuses de la crête iliaque ont été réalisées après environ 2-3 ans de traitement, après administration de fluorochrome. Dans aucun groupe de traitement il n'a été observé d'ostéomalacie, de fibrose péritrabéculaire, de myélofibrose, de toxicité cellulaire ni d'os tissé à l'étude de la biopsie. L'évaluation histomorphométrique a montré une minéralisation normale, comme en témoigne la présence d'une épaisseur ostéoïde normale, d'un temps de latence de minéralisation normal et d'un taux d'apposition minérale normal.

Marqueurs du remodelage osseux

Dans les deux études, le traitement par bazédoxifène 20 mg a entraîné une diminution significative des marqueurs sériques de la résorption osseuse (C-télopeptide) et de la formation osseuse (ostéocalcine) par rapport au groupe placebo, indiquant ainsi une réduction du remodelage osseux.

Sécurité clinique

Effet sur le système cardiovasculaire et le métabolisme lipidique

Risque d'événements thromboemboliques veineux

Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, les patientes traitées par bazédoxifène ont présenté un risque accru d'événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Le taux le plus élevé d'événements thromboemboliques pour 1000 années-femmes du suivi a été observé pendant la première année de traitement: 4.64 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et 1.73 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 2.69). Après 3 ans, le taux pour 1000 années-femmes était de 2.86 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et de 1.76 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 1.63); après 5 ans, ce taux était de 2.34 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et de 1.56 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 1.50) et, après 7 ans, le taux pour 1000 années-femmes était de 2.06 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et de 1.36 dans le groupe ayant reçu le placebo (risque relatif de 1.51).

Effet sur le métabolisme lipidique

Dans les deux études, dans le groupe bazédoxifène 20 mg, il a été observé une réduction significative des taux sériques de cholestérol total et de cholestérol LDL et une augmentation significative du taux sérique de cholestérol HDL par rapport au groupe placebo. Après 3 ans, sous bazédoxifène 20 mg, la modification médiane en pourcentage des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL et de cholestérol HDL depuis le début de l'étude était respectivement de -3.75%, -5.36% et +5.10%. La pertinence clinique de ces modifications n'a pas été établie. L'effet sur les triglycérides était similaire à celui observé sous placebo. Ce profil lipidique s'est maintenu pendant les 7 ans de traitement.

Effets cérébrovasculaires

Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, l'incidence des accidents vasculaires ischémiques transitoires (AIT) et des accidents vasculaires ischémiques a également été étudiée. A l'issue d'une durée totale de 7 ans de traitement, aucune différence n'a été observée pour les accidents ischémiques entre 20 mg de bazédoxifène et le placebo (taux d'incidence de 1.78 cas pour 1000 années femmes). Les AIT étaient par contre plus fréquents sous 20 mg de bazédoxifène avec un taux d'incidence de 0.96 pour 1000 années femmes que sous placebo (0.55 pour 1000 années femmes). Pendant les trois premières années de traitement, au cours desquelles la dose de 40 mg de bazédoxifène a aussi été étudiée, l'incidence des AIT et des accidents ischémiques manifestes était plus élevée sous 40 mg que sous 20 mg ou que sous placebo.

Effet sur l'endomètre

Dans les deux études, l'échographie endovaginale réalisée dans un sous-ensemble de patientes a montré, dans tous les groupes de traitement, après 2 et 3 ans de traitement, des modifications minimes de l'épaisseur endométriale, sans différence significative entre les groupes. À 3 ans, chez les sujets traités par bazédoxifène 20 mg, 1 cas (0.1%) d'hyperplasie endométriale a été observé, mais aucun cas de cancer endométrial n'a été détecté. Dans le groupe placebo, 3 cas (0.2%) de cancer endométrial et un cas (0.1%) d'hyperplasie endométriale ont été observés. Pendant les 36 mois de l'étude, des polypes endométriaux ont été diagnostiqués chez 10 sujets traités par bazédoxifène 20 mg et chez 11 patientes du groupe placebo.

De même après 5 et 7 ans, aucune modification de l'épaisseur de l'endomètre statistiquement significative n'a été observée sous 20 mg de bazédoxifène par rapport au placebo. Après une durée de traitement de 7 ans, aucun cancer endométrial n'était encore apparu sous 20 mg de bazédoxifène alors qu'un total de 7 cas avait été observé sous placebo. La différence entre bazédoxifène et placébo après 7 ans était statistiquement significative (p<0.008).

Effets sur le sein

Dans les deux études, l'incidence des effets indésirables mammaires (sensibilité des seins, douleurs, tumeurs bénignes, cancer du sein) a été similaire après 2 et 3 ans dans le groupe bazédoxifène et dans le groupe placebo. Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, 13 cas de cancer du sein ont été observés après 7 ans de traitement sous 20 mg de bazédoxifène (correspondant à un taux d'incidence de 1.78 pour 1000 années femmes) et 11 cas sous placebo (1.50 pour 1000 années femmes).

Dans une sous-étude chez des femmes postménopausées (n=444, âge moyen 59 ans) la densité mammaire détectée à la mammographie a été examinée après 2 ans de traitement. Sous 20 mg de bazédoxifène, une réduction significative de la densité mammaire par rapport à la valeur de départ a été enregistrée (en moyenne -1.45 point de pourcentage) alors que sous placebo aucune modification significative n'a été enregistrée (-0.15 point de pourcentage).

Effet sur l'ovaire

Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, au total 5 cas de cancer ovarien ont été observés après 7 ans de traitement sous 20 mg de bazédoxifène, correspondant à un taux d'incidence de 0.69 pour 1000 années femmes. Aucun cas n'est apparu sous placebo.

Effet sur la thyroïde

Dans l'étude portant sur le traitement de l'ostéoporose, au total 5 cas de cancer thyroïdien ont été observés après 7 ans de traitement sous 20 mg de bazédoxifène, correspondant à un taux d'incidence de 0.69 pour 1000 années femmes. Un seul cas est apparu sous placebo (correspondant à 0.14 pour 1000 années femmes).

Pharmacocinétique

Absorption

Le bazédoxifène est rapidement absorbé après administration orale, avec un t_max d'environ 2 heures. La biodisponibilité absolue est d'environ 6%. La C_max est d'environ 6.2 (±2.2) ng/ml après administration d'une dose de 20 mg.

L'état d'équilibre est atteint à la deuxième semaine de traitement avec une administration quotidienne unique.

Aucune influence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée en cas d'administration lors d'un repas riche en graisses.

Distribution

Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg de bazédoxifène, le volume de distribution est de 14.7 ± 3.9 l/kg. Le bazédoxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques in vitro (98%-99%).

Métabolisme

La principale voie métabolique du bazédoxifène est la glucuronidation; le principal métabolite est le bazédoxifène-5-glucuronide. La proportion de bazédoxifène intact sur la concentration totale de substance mère et de métabolite glucuronide dans le plasma n'est que de 10% environ. Le métabolisme facilité par le cytochrome P450 n'est que limité.

Élimination

La principale voie d'élimination du bazédoxifène est les fèces; moins de 1% de la dose est éliminé dans les urines. Le bazédoxifène subit un cycle entéro-hépatique. La demi-vie terminale après administration d'une dose de 20 mg est d'environ 28 heures. La clairance orale apparente du bazédoxifène est d'environ 4-5 l/h/kg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patientes âgées

La pharmacocinétique d'une dose unique de 20 mg de bazédoxifène a été évaluée dans une étude chez 26 femmes ménopausées en bonne santé. En moyenne, par rapport aux femmes âgées de 51 à 64 ans (n=8), les femmes de 65 à 74 ans (n=8) présentaient une ASC 1.5 fois supérieure et les femmes âgées de plus de 75 ans (n=8) présentaient une ASC 2.3 fois supérieure.

Enfants

La pharmacocinétique du bazédoxifène n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique a été réalisée pour comparer les concentrations plasmatiques après administration d'une dose unique de 20 mg de bazédoxifène à des patientes présentant une insuffisance hépatique (classe A de Child-Pugh (n=6), classe B de Child-Pugh (n= 6) et classe C de Child-Pugh (n=6)) et à des patientes ménopausées présentant une fonction rénale normale (n=18). Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique, l'ASC était en moyenne 4.3 fois supérieure à celle des contrôles.

Insuffisance rénale

Les données disponibles ne permettent pas de juger de l'influence d'une limitation de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du bazédoxifène. Cependant, comme la quantité de bazédoxifène éliminée dans l'urine est négligeable, on peut exclure toute influence importante sur la pharmacocinétique.

Groupe ethnique

Aucune différence pharmacocinétique en fonction du groupe ethnique n'a été observée.

Données précliniques

In vitro, le bazédoxifène a inhibé le canal hERG des cellules HEK-293 à une CI₅₀ de 1.2 µM. Aucun effet n'a été constaté sur les fibres de Purkinje chez le lapin. In vivo, chez des singes cynomolgus, à des concentrations plasmatiques jusqu'à 9 fois supérieures à la C_max chez l'homme, aucun effet n'a été mesuré sur l'intervalle QT. On ne connaît à l'heure actuelle pas l'incidence des données concernant le canal hERG pour l'homme.

Le bazédoxifène ne s'est pas révélé génotoxique dans toute une batterie de tests standards.

Dans des études de carcinogenèse d'une durée de 6 mois chez des souris transgéniques, l'incidence de tumeurs ovariennes bénignes de la granulosa a augmenté chez les souris femelles ayant reçu une dose de 150 ou de 500 mg/kg/jour. L'exposition systémique (ASC) au bazédoxifène dans ces groupes était 35 fois et 69 fois supérieure aux concentrations thérapeutiques chez les femmes ménopausées.

Dans une étude de carcinogenèse d'une durée de 2 ans chez le rat, une augmentation de l'incidence de tumeurs ovariennes bénignes de la granulosa a augmenté chez les rates à des concentrations alimentaires de 0.03 et 0.1%. L'exposition systémique (ASC) au bazédoxifène dans ces groupes était 2.6 fois et 6.6 fois supérieure à celle observée chez les femmes ménopausées recevant 20 mg/jour pendant 14 jours.

L'observation de tumeurs ovariennes bénignes de la granulosa chez les souris femelles et les rates ayant reçu du bazédoxifène correspond à un effet de classe des SERM, lié à leur pharmacologie chez le rongeur lorsqu'ils sont traités pendant leur vie reproductive, lorsque leurs ovaires sont fonctionnels et sensibles à une stimulation hormonale.

Lors d'études de la fertilité portant sur des rates, des doses quotidiennes de 0.3 à 30 mg/kg (0.01 à 12.2 fois la dose humaine maximale en fonction de la surface corporelle, en mg/m²) ont été administrées avant et pendant l'accouplement avec des rats non traités. Des effets néfastes ont été constatés sur les cycles œstraux et la fertilité dans tous les groupes de femelles traitées par le bazédoxifène.

Dans une étude de cancérogénicité sur deux ans chez le rat, l'administration orale de bazédoxifène dans l'alimentation, à une concentration de 0.003 à 0.1%, a entraîné une minéralisation corticomédullaire et des néphropathies chroniques progressives chez les animaux mâles testés (ceci correspond à une exposition environ 0.05–4 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'être humain après une dose de 20 mg). Cette atteinte rénale chronique est vraisemblablement à l'origine des néoplasies rénales observées (adénomes et carcinomes). Il s'agit ici très vraisemblablement d'observations spécifiques à l'espèce et au sexe.

Dans une étude d'efficacité sur l'os sur 18 mois chez le singe cynomolgus ovariectomisé (âgé de 14–15 ans), l'administration orale d'une dose allant jusqu'à 25 mg/kg de bazédoxifène a provoqué des carcinomes cellulaires rénaux (incidence 2.4%). Ceci correspond à une exposition environ 16 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'être humain après une dose de 20 mg. Étant donné l'âge des animaux, la courte durée d'administration et l'absence de dose-dépendance, il s'agit ici très vraisemblablement d'effets spontanés, non liés au traitement.

Dans des études chez le lapin, des avortements et une incidence accrue d'anomalies du système cardiaque (défaut de la cloison ventriculaire) et du squelette (retards d'ossification, malformation ou mauvais alignement osseux, essentiellement de la colonne vertébrale et du crâne) ont été constatés chez les fœtus à des posologies maternelles toxiques ≥0.5 mg/kg/jour (0.4 fois la dose humaine selon la surface corporelle). Chez le rat, l'administration de posologies maternelles toxiques ≥1 mg/kg/jour (≥0.4 fois la dose humaine selon la surface corporelle) a entraîné une diminution du nombre de fœtus vivants et/ou une réduction du poids corporel des fœtus. Aucune anomalie du développement des fœtus n'a été observée.