|
丁酸氯维地平注射液,Cleviprex乳剂注射
项目概述：
丁酸氯维地平及注射液,丁酸氯维地平注射液,Cleviprex乳剂注射
化学名：
(±) 4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯
类 别：3.1
剂 型：
乳剂，静脉注射
适应症：
用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。
规 格：25 mg/50 mL（0.5mg/mL）、50mg/100mL（0.5mg/mL）
项目简介：
高血压是我国最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。血压升高的主要并发症有脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担。这些年来国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。
丁酸氯维地平是由Medicines公司研制的新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。本品为注射乳剂，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。
国内外研究进展情况、发展趋势以及知识产权状况：
本项目为化学药
国外情况
丁酸氯维地平是由Medicines公司研发，2008年8月获得批准首次在美国上市，商品名Cleviprex。
国内情况
本品国内尚无制剂进口。根据CDE网站上公布的数据，本品国内只有一家申报，此外也有单位进行合成研究，并有原料成品对外销售。
该品种在我国有化合物专利CN1137269，该专利2014年11月到期。
项目优势及创新性
1. 第一个静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药；
2. 地平类降血压药物目前临床上广泛应用，临床认可度高；
3. 降血压，尤其是手术期间血压的急性升高效果明显；
4. 与同类药物尼卡地平相比，疗效具有一定优势；
四、 市场前景及经济效益分析：
丁酸氯维地平作为第一个静脉注射用二氢吡啶钙通道阻滞剂，应用于降血压尤其是心脏手术期间的血压急性升高，疗效显著，已获得FDA的批准。地平类降血压药物是降血压药物中市场占有量最高，应用最为广泛的药物，销售额一直占居优势地位。可以预期，本品具有较高的开发价值。尽管本品受到专利限制，但是国内已经展开前期研究工作，并已经得到较成熟的生产工艺。相信随着专利期到期，国内将有一些厂家申请本品上市。
Zusammensetzung
Wirkstoff
Clevidipin
Hilfsstoffe
Sojabohnenöl, Glycerin, Gereinigte Phospholipide aus Eigelb,Ölsäure, Natriumedetat,Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Cleviprex 0,5 mg/ml ist eine verwendungsfertige, sterile, weissliche Oel-in-Wasser Emulsion zur intravenösen Injektion.
Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten
Cleviprex ist für die rasche Reduktion des Blutdruckes inperioperativenSituationen indiziert.
Dosierung / Anwendung
Dosierung
Erwachsene /ältere Personen:
Cleviprex soll intravenös verabreicht werden.Um die gewünschte Blutdruckreduktion zu erreichen, muss das Präparat eingestellt werden. In Abhängigkeit des angestrebten Blutdruckes und des Ansprechens des Patienten, muss die Dosis individuell angepasst werden.
Initialdosis:Die Infusionsgeschwindigkeit soll 2 mg/h betragen und kann alle 90 Sekunden verdoppelt werden.
Erhaltungsdosis:Der gewünschte therapeutische Effekt tritt bei den meisten Patienten bei einer Dosis von 4 – 6 mg/h ein.
Maximaldosis:Die Maximaldosis beträgt 32 mg/h; die meisten Patienten wurdenjedochmit einer Maximaldosis von 16 mg/h oder weniger behandelt. Aufgrund der potentiellen Lipid-Ueberladung wird empfohlen, nicht mehr als 1000 mL der Cleviprex-Infusion innerhalb von 24 Stunden zu verabreichen. Die Erfahrung mit längerer Infusionsdauer sämtlicher Dosen über 72 Stunden ist gering.
Uebergang zu oraler antihypertensiver Therapie:
Cleviprex soll abgesetzt oder ausgeschlichen werden während eine geeignete orale Therapie begonnen wird. Dabei soll der verzögerte Wirkungseintritt der oralen Therapie beachtet werden.
Spezielle Populationen
Spezielle Populationen wurden nicht spezifisch untersucht. In den klinischen Studien wurden 78 Patienten mit abnormer Leberfunktion (1 oder mehrerer der folgenden Parameter: erhöhtes Serumbilirubin, AST/SGOT und/oder ALT/SGPT) und 121 Patienten mit moderater bis schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion wurden mit Cleviprex behandelt.Es braucht keine Anpassung bei eingeschränkter Leberoder Nierenfunktion.
Paediatrische Population
Man verfügt über keine Erfahrung mit Cleviprex bei Kindern oder Jugendlichen. Cleviprex wird in der Pädiatrie nicht empfohlen, bevor weitere Daten vorliegen.
Patienten, welcheandere lipidhaltige Arzneiimittelerhalten
Cleviprex enthält ca. 0.2 g Lipid/mL (2.0 kcal).Bei Patienten mit Restriktion zur Lipidbelastung muss die Lipidzufuhr allenfalls angepasst werden, um die mit Cleviprex gleichzeitig verabreichte Lipidmenge zu kompensieren.
Anwendung
Cleviprex kann mittels Spitze oder Infusionspumpe (Infusomat) angewendet werden. Kommerziell erhältliche Plastik-Bestecke können für die Anwendung der Infusion verwendet werden. Cleviprex kann über einenzentralen oder peripheren Zugangverabreicht werden.
Kontraindikationen
Cleviprex soll bei bekannter Allergie gegenüberClevidipine, Sojabohnen, Sojaprodukten, Eiern oder Produkten aus Eiern nicht verabreicht werden.
Defekt im Lipid-Metabolismus
Cleviprex ist bei Patienten mit einem Defekt des Lipidmetabolismus wie pathologische Hyperlipämie, Lipoid-Nephrosis oder akuter Pankreatitis mit gleichzeitiger Hyperlipämie kontraindiziert.
Kritische Aortenstenose
Cleviprex wird bei Patienten mit kritischer Aortenstenose nicht empfohlen, da eine exzessiveNachlastreduktion die Versorgung des Myokards mit Sauerstoff reduzieren kann.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Es muss strikt aseptische Technik angewendet werden und jegliche Produktreste sollen12Stunden nach Anbruch verworfen werden.
Hypotonie undreflektorische Tachykardie
Eine schnelle pharmakologische Reduktion des Blutdruckes kann systemische Hypotonie und reflektorische Tachykardie auslösen. Wenn dies auftritt, muss die Dosis reduziert werden.
Lipid-Aufnahme
Cleviprexenthält ungefähr 0.2 g Lipid promL (2.0 kcal).Einschränkungen fürdie Lipidaufnahme können wichtig sein fürPatienten mit Störungendes Lipidstoffwechsels Für diese Patienten kann eine Reduktion der Menge of gleichzeitig verabreichten Lipiden nötig sein, um die Lipidmenge von Cleviprex zu kompensieren.
Negativ inotrope Wirkung
Dihydropyridin-Calcium-Kanal-Antagonisten können negativ inotrope Wirkungenhaben und Herzinsuffizienzverschlimmern.Patienten mit Herzinsuffizienzmüssen sorgfältig überwacht werden.
Absetzen vonBetablockern
Cleviprex ist kein Betablocker und reduziert die Herzfrequenz nicht. Cleviprex schützt nicht vor denFolgen einer abrupten Absetzung von Betablockern.Betablocker sollten erst nach einer schrittweisen Dosisreduktion abgesetzt werden.
Phaeochromocytome
Zurzeit liegen keine Informationenvor betreffend Anwendung von Cleviprex bei Bluthochdruck mit Phaeochromocytom.
Bitte beachten Sie die Angaben unter „Hinweise für die Handhabung“ unter „Sonstige Hinweise“.
Interaktionen
Pharmakokinetische Interaktionen mit Clevidipin sind unwahrscheinlich, da diese Substanz in vivo hydrolytisch abgebaut wird. Formale Studien zu Wechselwirkungen mit andern Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.Clevidipinund sein Hauptmetabolit induzieren oder hemmen keine CYP-Enzyme.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine klinisch kontrollierten Studien mit Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten ergaben Hinweise auf reproduktionstechnische Effekte (vgl. Präklinische Daten). Cleviprex darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sein denn, dies ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Clevidipin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.
Unerwünschte Wirkungen
Die Sicherheit vonCleviprexwurde von 1307 Hypertonie-Patienten ausgewertet. 5% dieser Patienten wurden mit der mittleren Dosierung von > 16 mg/h bis zur maximalen therapeutischen Dosis von 32 mg/h behandelt; 25 % wurden kontinuierlich infundiert während 15 bis 72 h. Die Inzidenz unerwünschten Wirkungen zeigte keine Korrelation mit Geschlecht, Alter, Rasse oder Volkszugehörigkeit.
Vorhofflimmern, Sinustachykardie und Hypotonie wurden häufig in der perioperativen Population beabachtet. In allen Phase III-Studien an Herzoperations-Patienten betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern bei Patienten, welche Cleviprex erhielten, 32,8% verglichen mit32.9% beim aktiven Vergleichspräparat und12% bei Placebo. Davon betrachtet man 3,9%, 2,5% respektive 0% als eine Folge der Behandlung. Die Inzidenz von Sinustachykardie bei perioperativen Patienten, welche Cleviprex erhielten, betrug 25,5% verglichen mit 30,5% beim aktiven Vergleichspräparat und 0 % bei Placebo. Davon betrachtet man 1,3 %, 1,2 % respektive 0% als eine Folge der Behandlung. Die Inzidenz von Hypotonie bei perioperativen Patienten, welche Cleviprex erhielten, 15,1% verglichen mit 14,9% beim aktiven Vergleichspräparat und 1% bei Placebo. Davon betrachtet man 2,5%, 2,5% respektive 0% als eine Folge der Behandlung.
Dietherapiebedingtenunerwünschten Reaktionen (perioperative Hypertonie, essentielle Hypertonie: schwerwiegende Hypertonie) welche bei Patienten mit Placebo übermässig (> 0,5% ) auftraten und welche bei Clevidipin-Patienten in kontrollierten klinischen Studien häufiger als nur als Einzelfall auftraten, sind untenstehend gemäss MedDRA Terminologie nach Organklasse und mit der absoluten Häufigkeit aufgelistet.
Häufigkeiten
„Sehr häufig“ (>1/10), „häufig“ (>1/100, <1/10), „gelegentlich“ (>1/1000, <1/100), „selten“ (>1/10'000, <1/1000), „sehr selten“ (<1/10’000). Innerhalb jeder Gruppe sind die unerwünschten Reaktionen mit abnehmerder Bedeutung aufgelistet.
Unerwünschte Reaktionen bei perioperativen Hypertonie-Patienten
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Angst, Verwirrung, Schlaflosigkeit
Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel
Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Herzkammerflattern, Tachykardie
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationssstelle
Häufig: Oedeme
Gelegentlich: Schmerz, Brustschmerzen, periphere Oedeme, Fieber
Untersuchungen
Gelegentlich: erhöhter Blutkreatininspiegel, erhöhte Werte der Aspartataminostransferase
Verletzungen, Vergiftungen oder verfahrenstechnische Komplikationen
Gelegentlich : Komplikationen an der Einschnittstelle
Unerwünschte Reaktionen bei Patienten mit essentieller Hypertonie
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig:Kopfschmerzen
Häufig: Schwindel
Unktionsstörungen der Gefässe
Häufig:Hautrötungen (verstärkte Durchblutung)
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Uebelkeit
Funktionsstörungen derNieren- undableitendenHarnwege
Häufig: Poliurie
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationssstelle
Häufig: Hitzegefühl
Untersuchungen
Häufig: erhöhte Werte der Alaninaminotransferase
Unerwünschte Wirkungen in den offenen Studien:
Der primäre Endpunktder ECLIPSE-Studienbetreffend Sicherheit war ein Vergleich der klinischen Ereignisse Tod(Clevidipine 2,8% vs.Vergleichspräparat3,8%), Herzinfarkt(Clevidipine 1,1% vs.Vergleichspräparat1,7%),Schlaganfall(2,3% vs.Vergleichspräparat2,4%), Nierenfunktionsstörung(Clevidipin7,9% vs. Vergleichspräparat7,9%)30 Tage nach Operation. Der primäre Endpunkt war die Kontrolle des Blutdruckes, definiert als die Fläche unter der Kurve (AUC), welche die Grössenordnung und die Dauer der Blutdrucküberschreitungen ausserhalb eines vorher definierten Bereichs beschreibt.
Die während der Behandlung und bis 1 Stunde nach beendeter Infusion aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar für Cleviprex und die Vergleichspräparate. Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Behandlungsabbruch bei Patienten mit perioperativer Hypertonie führten, lag für Cleviprex bei 5,9%, für alle Vergleichspräparate bei 3,2%.
In derVELOCITY StudiewurdeCleviprex an 126 Patienten mit schwerwiegender Hypertonie untersucht.(SBP >180 mmHg oder DBP >115 mmHg). Von diesen hatten 81% (102/126)Endorganschädigungen, welche im Zusammenhang mit der Hypertonie waren.Die häufigen unerwünschten Wirkungen nach Cleviprex waren Kopfschmerzen (6,3%, Uebelkeit (4,8%) und Erbrechen(3,2 %). Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Behandlungsabbruch bei Patienten mit schwerwiegender Hypertonie führten, lag für Cleviprex bei 4,8%.
Überdosierung
Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 32 mg/h. In klinischen Studien wurde bei einem einzigen Patienten die Dosis auf 106 mg/h angehoben; er zeigte leichte Hautrötungen und einen leichten Anstieg des Serumkreatinins.
Aufgrund der gewichtsbasierten Dosisanpassung, erhielten 49 Patienten eine maximale Rate von über 32 mg/h ohne unterschiedliche unerwünschten Wirkungen verglichen mit denjenigen, welche 32mg/h oder weniger erhielten. Die durchschnittliche Dosierung bei diesen Patienten betrug 41 mg/h mit einem Maximum von 60 mg/h.
Ein Herzoperations-Patient erhielt eine Bolusinjektion von Clevidipine vorAorten-Stentundreagierte mit Blutdruckabfall.
Das Absetzen von Clevidipine führt zu einer Reduktion des antihypertensiven Effekts innerhalb von 5 – 15 Minuten.
Eigenschaften / Wirkungen
Pharmakotherapeutische Gruppe:Dihydropyridin-Derivate
ATC-Code:C08CA16
Wirkungsmechanismus:
Clevidipinist ein Calcium-Kanal-Blocker vom L-Typ. Die langsamenCalcium-Kanäle ermöglichenden Einstrom von Calcium während der Depolarisation in den glatten Muskelzellender Arterien. Experimentein anaesthesierten Ratten und Hunden zeigen, dassClevidipinden mittleren arteriellen Blutdruck durch Herabsetzen des systemischen vaskulären Widerstandes reduziert. Clevidipinebutyrat reduziert die Vorlast nicht, was dasAusbleiben einer Wirkung auf dievenösen Kapazitätsgefässen belegt.
Pharmakodynamische Wirkungen:
Cleviprex wird bis zur gewünschen Blutdruckreduktion eingestellt.
In der perioperation Patientenpopulation reduziert Cleviprex den systolischen Druck um 4-5% innerhalb von 2-4 Minuten mit eine Startdosis von0,4 µg/kg/min (ca. 1 -2 mg/h). In Studien von bis zu 72 h Dauer gab es keine Anzeichen von Toleranz.
Bei den meisten Patienten steigt der Blutdruck 5 – 15 Minuten nach Absetzen der Infusion wieder an. In Studien von bis zu 72 h Dauer gab es keine Anzeichen einer Rebound-Hypertonie.
Hämodynamik:
Cleviprex verursacht eine dosisabhängige Verringerung des peripheren vaskulären Widerstandes.
Eine Erhöhung der Herzfrequenz ist eine normale Reaktion auf schnelle Verringerung des Blutdruckes; bei einigen Patienten kann dieser Effekt ausgeprägt sein.
Die Wirkung von Cleviprex auf die zentrale Haemodynamik, denmyokardialenBlutflussundMetabolismus wurde bei anaesthesierten Herzoperation-Patientenwährend Herzoperationenuntersucht. Bei diesen Patientenerhöhten sichAuswurfleistung undSchlagvolumen um 10 %.Mit höherer Dosierung von Cleviprex, sank die myokardiale Sauerstoff-Extraktion signifikant, was die Erhaltung des myokardialen Durchflusses und einen direkten vasodilatorischen Effekt auf die Koronararterien zeigt. Es wurde keine Netto-Erhöhung der Laktat-Produktion im koronaren Sinusblut beobachtet, was eine myokardiale Ischaemie (durch das sogenannte coronary steal syndrome) ausschliesst.
Klinische Studien
Perioperative Patienten
Cleviprex wurde in 2 doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Phase III-Studien mit 105 und 110 Herzoperations-Patienten mir perioperativer Hypertonie (systolic blood pressure = sBP>160 mmHg) eva luiert (ESCAPE-1, präoperativ und ESCAPE-2, postoperativ).Primärer Endpunkt war definiert als das frühzeitige und dauerhafte Absetzen der Studienmedikation mit Umstellung der Patienten auf etablierte Alternativpräparate.
In mehr als 90% der Patienten, welche mit Cleviprex behandelt wurden, wurde der Blutdruck innerhalb von 30 Minuten um>15% gesenkt. Die Absetzrate betrug 7,5 % für Cleviprex gegenüber 82,7 % für Placebo.Vergleichbare Resultate zeigte ESCAPE 2 mit einer Absetzrate von 8,2 % für Cleviprex gegenüber 79,6 % fürPlacebo.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Cleviprex wurde innerhalb von 2 Minuten beobachtet. Um den Zielblutdruck zu erreichen, betrug die mittlere Zeit (Median) 6 Minuten in der Studie ESCAPE-1 und 5,3 Minuten in der Studie ESCAPE- 2.
In der ESCAPE-1 Studie traten keine unerwünschten Wirkungen während der Behandlung auf.In der ESCAPE-2 Studie traten während der Behandlung Vorhofflimmern (Cleviprex 1,6%, Placebo 0%) und Schlaflosigkeit (Cleviprex 1,6% und Placebo 0%) auf.
In drei aktiv-kontrollierten, offenen klinischen Studien (ECLIPSE) wurden 1506 Patienten randomisiert und erhielten Cleviprex (n=752), Nitroglycerin (NTG; perioperativ; n=278), Nitroprussid-Natrium (SNP; perioperativ; n = 283) oder Nicardipin (NIC; postoperativ; n=193).
Was die Wirksamkeit betrifft, zeigteCleviprexeine bessere Kontrolle des Blutdruckes verglichen mit Nitroglycerin (AUC s BP Median 4,4 versus 8,87 mmHg x Min/h, p=0,0006) und verglichen mit Nitroprussid-Natrium (Median 4,37 versus 10,50 mmHg x Min/h, p= 0027). Die Kontrolle des Blutdruckes war vergleichbar mit Cleviprex und NIC (Median 1,76 versus 1,69 mmHg x Min/h, p = 0,8508) in der postoperativen Situation.
Essentielle Hypertonie
Cleviprex wurde in einer placebo-kontrollierten, einfach verblindeten,pharmakokinetisch/pharmakodynamischen, parallelen Studiezur Dauerinfusion während72 h an 61 Patienten mitmilder bis mässigeressentieller Hypertonie untersucht.Der mittlere Basiswert für den Blutdruck betrug 151/86 mmHg.
Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo, 2, 4, 8, oder 16 mg/h. Alle Patienten begannen die Therapie bei 2 mg/h und wurden in 3-Minuten-Intervallen auf die doppelte Konzentration eingestellt. Blutdruck und Herzschlag wurde während der Behandlung und bis 1 Stunde nach der Infusion aufgezeichnet.
Die Wirkung auf den systolischen Blutdruck korrelierte mit der Clevidipine-butyrat-Konzentration und erreichte ein Plateau bei höheren Konzentrationen. Die geschätzte Infusionsrate für den halben maximalen Effekt lag bei ungefähr 10 mg/h. Es gab keine Fälle von Rebound-Hypertonie nach Absetzen der Infusion.
Patienten mit schwerwiegender Hypertonie
Cleviprex wurde in einer offen Phase III-Studie (VELOCITY) an 126 Patienten mit schwerwiegender Hypertonie (sBP > 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck dPB > 115 mmHg) untersucht. Von diesen Patienten hatten 81% (102 von 126) hypertensive Organschädigungen in der Endstrombahn.
Cleviprex senkte den Blutdruck bei 89 % der Patienten schnell und voraussagbar auf eine individualisierte, vordefinierte Zielgrösse mit einer mittleren Abnahme von 21% nach 30 Minuten. Die mittlere Zeit (Median), um den Zielwert des systolischen Blutdruckes zu erreichen, lag bei 10,9 Minuten, bei einer mittleren Dosis (Median) von 8 mg/h.
Nach Erreichen des Initialziels konnte die Mehrheit der Patienten (92,3%) durch minimale Aenderungen der Infusionsrate kontrolliert werden, ohne die Anwendung zusätzlicher intravenöser Antihypertensiva während der länger als 18 Stunden dauernden Infusionsdauer.
Es gab keine signifikanten Unterschiede in Sicherheit oder Wirksamkeit in den 3 Studien ESCAPE, ECLIPSE und VELOCITY in der Subguppenanalyse nach Geschlecht, Alter oder Rasse.
Pharmakokinetik
Clevidipinwird schnell verteilt und metabolisiert, was eine sehr kurze Halbwertszeit ergibt. Die Konzentration im arteriellen Blut sinkt multiphasisch nach Abschluss der Infusion. Die Halbwertszeit in der initialen Phase beträgt ca. 1 Minute, was einer Ausscheidung von 85 – 90% desClevidipins entspricht. Die terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 15 Minuten.
Verteilung:Clevidipinist bei 37°C zu > 99,5% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen in der steady-state Phase betrug 0,17 L/kg im arteriellen Blut.
Metabolismus und Elimination:Clevidipinwird rasch durch Hydrolyse des Esterbindung metabolisiert, primär durch Esterasen im Blut und in den extravaskulären Geweben, was eine Beeinträchtigung durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung unwahrscheinlich macht. Die primären Metaboliten sind die Carbonsäure und Formaldehyd, welche bei der Hydrolisierung der Estergruppe entstehen. Der Carbonsäure-Metabolit hat keine antihypertensive Wirkung und wird durch Glucuronidierung oder Oxidation zum entsprechenden Pyridin-Derivat metabolisiert. Die Clearance des primären Dihydropyridin-Metaboliten beträgt 0,03 L/kg/h und die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9 Stunden.
In-vitroStudien zeigen, dassClevidipinund seine Metaboliten bei Konzentrationen, welche in der klinischen Praxis eingesetzt werden, keine Hemmung oder Induktion der CYP-Enzyme auslöst.
In einer klinischen Studie mit radioaktiv markiertemClevidipin, wurde 83% der Substanz in Urin und Fäzes ausgeschieden, wovon 63 – 67% im Urin und 7 – 22% in den Fäzes. Mehr als 90% des Ausgangswertes an Radioaktivität (Wiederfindungsrate) wird innerhalb der ersten 72 h ausgeschieden.
Präklinische Daten
Mutagenität und Kanzerogenität
Clevidipin zeigte inin vitroStudien genotoxisches Potenzial. Die Effekte traten nur bei Zugabe von S-9 Mix auf und konnten durch Formaldehd–Dehydrogenase stark reduziert werden und werden mit der Bildung von Formaldehyd als Metabolit in Zusammenhang gebracht.Diein-vivoUntersuchungen blieben diesbezüglich ohneBefund.Es liegen keineUntersuchungen zur Kanzerogenität vor.
Reproduktionstoxizität
In den Studien zur Fertilität kam es in weiblichen Ratten zu Scheinträchtigkeit und Veränderungen bei Oestrus-Zyklus, die männliche Fertilität wurde nicht beeinträchtigt. Clevidipin war in trächtigen Ratten und Kaninchen nicht teratogen, bedingte aber Entwicklungsverzögerungen. Die Untersuchung zu peri- und postnatalen Entwicklung in Ratten ergab eine dosisabhängige Erhöhung der Mortalität, der Trächtigkeitsdauer und führte zu verlängerten Gebärzeiten.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Die folgendenSubstanzen sollen nichtin der gleichen Infusion verabreicht werden:
Aminocapronsäure, Calciumchlorid, Digoxin, Diltiazem-HCl, Dopamin-HCl, Mataraminolbitartrat, Norepinephrinbitartrat oder Phenylephrin-HCl.
HaltbarkeitCleviprexist im Kühlschrank bei +2°C bis 8°C zu lagern. Nicht einfrieren. Cleviprexsoll vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahrt werden.DasArzneimitteldarf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
DasArzneimittelkann während 2 Monaten bei 25 °C aufbewahrt werden. In diesem Fall ist auf dem Fläschchen das Datum Lagerung bei Raumtemperaturbereich zu notieren: „DiesesArzneimittelwurde am _/_/_ aus dem Kühlschrank genommen.“ 2 Monate nach diesem Datum oder bei Ablauf der Haltbarkeit (was zuerst eintritt) muss dasArzneimittelverbraucht sein oder entsorgt werden. DasArzneimitteldarfnicht erneut gekühlt gelagert werden, wenn eine Raumtemperaturlagerung angefangen wurde.
Hinweise für die Handhabung
Cleviprex muss mittels aseptischer Technik angewendet werden. Cleviprex ist einArzneimittelfür den einmaligen Gebrauch, welches Phospholipide enthält und daher das Wachstum von Mikroorganismen unterstützen kann. Bei Verdacht auf Kontamination soll dasArzneimittelnicht verwendet werden; Das Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründenist die Infusion sofort nach Stopfenpunktion zu starten und alle12Stunden die Durchstechflaschezu wechseln; unverbrauchtes Produkt und Zubehör soll gemäss Richtlinien entsorgt werden.
Cleviprex ist eine sterile, milchig weisse Emulsion. DasArzneimittelsoll vor Verwendung auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. VerfärbteEmulsionenoder solche mit Partikeln sollen nicht verwendet werden.
Das Fläschchen sorgfältigumschwenken, um die Homogenität der Emulsion vor Verwendung sicherzustellen.Lichtschutz während der Anwendung ist nicht nötig.
Cleviprex sollte nichtüber den gleichen intravenösen Zugang mit andern Arzneimitteln verabreicht werden.Cleviprex kannjedoch gleichzeitigmit denfolgenden Infusionslösungen verabreichtwerden:Wasser für Injektionszwecke, NaCl 0,9%, Glukose5%, Glukose 5% in NaCl 0,9%, Glukose 5% inRinger-Lactat-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung, Aminosäure-Lösungen 10 %.
Zulassungsnummer60117 (Swissmedic)
Packungen
1 Packung mit 10 Schachteln mit je einem50 ml Fläschchen
1 Packung mit 10 Schachteln mit je einem100 ml Fläschchen
[B]
Zulassungsinhaberin
The Medicines Company (Schweiz) GmbH, Kloten
Stand der Information
Mai2013
1. Name of the medicinal product
Cleviprex 0.5 mg/ml emulsion for injection
2. Qualitative and quantitative composition
1 ml emulsion for injection contains 0.5 mg clevidipine.
One vial of 50 ml of emulsion contains 25 mg of clevidipine
One vial of 100 ml of emulsion contains 50 mg of clevidipine
Contains 10 g/20 g soya-bean oil refined per 50 ml/100 ml vial
Contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per vial, i.e. essentially 'sodium-free'.
For the full list of excipients, see section 6.1.
3. Pharmaceutical form
Emulsion for injection
White opaque, oil-in-water emulsion
pH: 6.0 – 8.0
Osmolarity: 341 mOsmols/kg
4. Clinical particulars
4.1 Therapeutic indications
Cleviprex is indicated for the rapid reduction of blood pressure in the perioperative setting.
4.2 Posology and method of administration
Adults/Elderly
Clevidipine is intended for intravenous use. Titrate drug to achieve the desired blood pressure reduction. Individualise dosage depending on the blood pressure to be obtained and the response of the patient. Blood pressure and heart rate must be monitored continually during the infusion, and then until vital signs are stable. Patients who receive prolonged clevidipine infusions and are not transitioned to other antihypertensive therapies should be monitored for the possibility of rebound hypertension for at least 8 hours after infusion is stopped.
Initial dose: Initiate the intravenous infusion of clevidipine at 4 ml/h (2 mg/h); the dose may be doubled every 90 seconds. Continue titration until desired target range is achieved.
Maintenance dose: The desired therapeutic response for most patients occurs at doses of 8 – 12 ml/h (4-6 mg/h).
Maximum dose: Most patients in clinical studies were treated with doses of 32 ml/h (16 mg/h) or less. The maximum recommended dose is 64 ml/h (32 mg/h). There is limited clinical experience in doses over 64 ml/h (32 mg/h). No more than 1000 ml of clevidipine infusion is recommended in the initial 24-hour period due to the associated lipid load. There is limited experience with clevidipine infusion durations beyond 72 hours at any dose.
Transition to an oral antihypertensive agent: Discontinue clevidipine or titrate downward while appropriate oral therapy is established. When an oral antihypertensive agent is being instituted, consider the lag time of onset of the oral agent's effect. Continue blood pressure monitoring until desired effect is achieved. Discontinuation of Cleviprex leads to a reduction in antihypertensive effects within 5 to 15 minutes.
Instructions for use
Strict aseptic technique must be maintained while handling Cleviprex. Cleviprex is a single-use parenteral product that contains phospholipids and can support the growth of microorganisms. Do not use if contamination is suspected. Once the stopper is punctured, use within 12 hours and discard any unused portion.
Cleviprex is a sterile, white opaque emulsion. Visually inspect for particulate matter and discolouration prior to use. Solutions that are discoloured or contain particulate matter should not be used.
Gently invert vial before use to ensure uniformity of the emulsion prior to administration.
Clevidipine should be administered via a vented spike and infusion device.
Clevidipine may be administered using a syringe or volumetric pump. Commercially available standard plastic cannulae may be used to administer the infusion. Clevidipine can be administered via a central line or a peripheral line.
Clevidipine should not be administered in the same intravenous line as other medications.
Hepatic Impairment
Data regarding the dosage regimen in patients with hepatic impairment are limited and have not been specifically studied. In clinical trials, 78 (6.0%) patients with abnormal hepatic function (defined as total bilirubin > 1.5 ULN, AST/SGOT, and/or ALT/SGPT > 2ULN for non surgical patients and > 3 ULN for surgical patients) were treated with clevidipine. No dose adjustment is required in patients with hepatic impairment.
Renal Impairment
Data regarding the dosage regimen in patients with renal impairment are limited and have not been specifically studied. In clinical trials 121 (9.2%) patients with moderate to severe renal impairment were treated with clevidipine. No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Paediatric population
The safety and efficacy of clevidipine in children aged 0 to 18 years old has not yet been established. No data are available.
Patients on other lipid-based therapies
Cleviprex contains approximately 0.2 g of lipid per ml (8.4 kJ/2.0 kcal). In patients with lipid load restrictions the quantity of concurrently administered lipids may need to be adjusted to compensate for the amount of lipid infused as part of the clevidipine formulation.
4.3 Contraindications
Hypersensitivity to the active substance, soybeans, soya-bean oil refined, soy products, peanut, eggs or egg products or to any of the other excipients listed in section 6.1.
Clevidipine must not be used in patients with defective lipid metabolism such as pathologic hyperlipemia, lipoid nephrosis, or acute pancreatitis if it is accompanied by hyperlipidemia.
4.4 Special warnings and precautions for use
Use strict aseptic technique and discard any unused product within 12 hours of stopper puncture. Failure to practice appropriate aseptic technique may lead to contamination of infused product and the potential for systemic infection.
Hypotension and reflex tachycardia
Rapid pharmacologic reductions in blood pressure may produce systemic hypotension and reflex tachycardia. If either occurs with clevidipine, consider decreasing the dose by half or stopping the infusion.
Patients with aortic stenosis, hypertrophic obstructive cardiomyopathy, mitral stenosis, aortic dissection or pheochromocytoma have not been studied in clinical trials with clevidipine.
Clevidipine should not be used in patients with uncorrected critical aortic stenosis because excessive afterload reduction can reduce myocardial oxygen delivery. For patients undergoing surgery to relieve their stenosis with a replacement valve, clevidipine may be useful in the post-operative period if the ability to compensate for decreases in blood pressure has been restored.
Patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy and mitral stenosis may also be at risk of reduced oxygen delivery.
Clevidipine should be used with caution in patients who cannot increase their heart rate adequately to compensate for reduced blood pressure such as those with left bundle-branch block or primary ventricular pacing.
There are limited data for use of clevidipine in acute myocardial infarction or acute coronary syndrome.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
No interaction studies have been performed as pharmacokinetic drug interactions are unlikely given clevidipine is metabolised by hydrolysis in vivo.
Inhibition of CYP isoforms was detected in in vitro studies at concentrations equivalent to at least 10 times the highest concentration typically seen in the clinic. At the doses recommended, clevidipine and its major dihydropyridine metabolite do not have the potential for inhibiting or inducing any CYP enzyme.
Patients receiving oral or IV anti-hypertensive agents, including betablockers, while on clevidipine should be observed closely for increased anti-hypertensive effects.
4.6 Fertility, pregnancy and lactation
Pregnancy
There are no adequate data from the use of clevidipine in pregnant women.
Studies in animals have shown effects on embryo-/fetal development and parturition (see section 5.3)
Clevidipine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Lactation
It is unknown whether clevidipine is excreted in human breast milk. The excretion of clevidipine in milk has not been studied in animals. A decision on whether to continue/discontinue breastfeeding or to continue/discontinue therapy with clevidipine should be made taking into account the benefit of breastfeeding to the child and the benefit of clevidipine therapy to the woman.
Fertility
Clevidipine had no adverse effects on fertility or mating behaviour of male rats. Pseudopregnancy and changes in oestrus cycle were observed in female rats.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Cleviprex has moderate influence on the ability to drive and use machines.
Clevidipine may cause dizziness which could interfere with the ability to drive or operate machinery; however, patients receiving Cleviprex will be confined to hospital for the duration of treatment.
4.8 Undesirable effects
Clevidipine has been eva luated for safety in 1,342 hypertensive patients, among whom 5% were treated with the mean dose of >32 ml/h (16 mg/h) and up to the maximum recommended therapeutic dose of 64 ml/h (32 mg/h), and 25% were continuously infused for more than 15 hours and up to 72 hours. The incidence of adverse reactions showed no association with gender, age, race or ethnicity.
Atrial fibrillation, sinus tachycardia and hypotension were all frequently observed adverse events in the perioperative population. These events may also be related to the surgical procedures being undertaken rather than the drug treatment.
In clinical studies, a total of 2.5% of patients receiving clevidipine experienced oxygen saturation decrease (reported as hypoxia) compared to rates of 1.5% for nitroglycerine (NTG) and, 5.1% for sodium nitroprusside (SNP) and 5.7% for nicardipine (NIC).
In all Phase III clinical trials on cardiac surgical patients, the incidence of atrial fibrillation in patients treated with Cleviprex as compared to active comparators and placebo was 32.8%, 32.9%, and 12.0%, respectively, among which 3.9%, 2.5%, and 0.0% were considered treatment related. The incidence of sinus tachycardia in perioperative patients treated with Cleviprex as compared to active comparators and placebo was 25.5%, 30.5%, and 0.0%, respectively, among which 1.3%, 1.2%, and 0.0% were considered treatment related. The incidence of hypotension in perioperative patients treated with Cleviprex as compared to active comparators and placebo was 15.1%, 14.9%, and 1.0%, respectively, among which 2.5%, 2.5%, and 0.0% were considered treatment related.
The adverse reactions (Table 1: Perioperative hypertension; Table 2: Essential hypertension; Table 3: Severe hypertension) reported in excess (>0.5%) in patients receiving placebo and as more than an isolated case in patients receiving clevidipine in controlled clinical trials are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency.
Frequencies are defined as: very common ≥1/10; common ≥1/100, <1/10; uncommon ≥1/1000, <1/100; rare ≥1/10000, <1/1000; very rare <1/10000; not known (cannot be estimated from the available data). Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Table 1: Adverse drug reactions in perioperative hypertension patients
|
Nervous system disorders
|
|
|
Uncommon:
|
Dizziness, Headache
|
|
Cardiac disorders
|
|
|
|
Uncommon:
|
Atrial flutter, Tachycardia, Cardiac failure congestive, Bradycardia, Atrioventricular block complete, Bundle branch block
|
|
General disorders and administration site conditions
|
|
|
Common:
|
Oedema, Chest pain
|
|
Respiratory and mediastinal disorders
|
|
|
Uncommon:
|
Hypoxia, Pulmonary congestion
|
|
Gastrointestinal disorders
|
|
|
Uncommon:
|
Constipation, nausea, vomiting
|
|
|
Rare:
|
Ileus
|
Table 2: Adverse drug reactions in essential hypertension patients
|
Immune system disorders
|
|
|
Common:
|
Hypersensitivity
|
|
Nervous system disorders
|
|
|
Very common:
|
Headache
|
|
|
Common:
|
Dizziness
|
|
Vascular disorders
|
|
|
|
Common:
|
Flushing
|
|
Gastrointestinal disorders
|
|
|
Common:
|
Nausea, Vomiting
|
|
Renal and urinary disorders
|
|
|
Common:
|
Polyuria
|
|
General disorders and administration site conditions
|
|
|
Common:
|
Feeling hot, Chest discomfort
|
Table 3: Adverse drug reactions in severe hypertension patients
|
Metabolism and nutrition disorders
|
|
|
Uncommon:
|
Hyperlipidaemia
|
|
Cardiac disorders
|
|
|
|
Common:
|
Atrial fibrillation
|
|
|
Uncommon:
|
Tachycardia
|
|
Investigations
|
|
|
|
Common:
|
Heart rate increased
|
|
Gastrointestinal disorders
|
|
|
Common:
|
Nausea
|
|
|
Uncommon:
|
Vomiting
|
|
Skin and subcutaneous tissue disorders
|
|
|
Common:
|
Pruritus
|
Reporting of suspected adverse reactions
Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme, Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
4.9 Overdose
The maximum recommended dose is 64 ml/h (32 mg/h). In clinical trials, 1 healthy subject received a dose of clevidipine up to 212 ml/h (106 mg/h) and experienced mild flushing and a slight transient increase in serum creatinine.
As a result of a weight-based regimen, 49 patients received a maximum rate above 64 ml/h (32 mg/h) without any clinical difference in the incidences of adverse events compared to those who received 64 ml/h (32 mg/h) or below. The average dose in these patients was 82 ml/h (41 mg/h) with a maximum dose of 120 ml/h (60 mg/h).
One cardiac surgical patient received a bolus dose of clevidipine prior to aortic cannulation and experienced hypotension.
An overdose of clevidipine may result in tachycardia or excessive reduction in blood pressure. If either occurs with clevidipine, consider decreasing the dose by half or stopping the infusion. Discontinuation of clevidipine leads to a reduction in antihypertensive effects within 5 to 15 minutes.
5. Pharmacological properties
5.1 Pharmacodynamic properties
Pharmacotherapeutic group: Dihydropyridine derivatives, ATC code: (C08CA16).
Mechanism of action: Clevidipine is a dihydropyridine L-type calcium channel blocker. L-type calcium channels mediate the influx of calcium during depolarisation in arterial smooth muscle. Experiments in anaesthetised rats and dogs show that clevidipine reduces mean arterial blood pressure by decreasing systemic vascular resistance. Clevidipine does not reduce cardiac filling pressure (pre-load), confirming lack of effects on the venous capacitance vessels.
Pharmacodynamic effects: Clevidipine is titrated to the desired reduction in blood pressure.
In the perioperative patient population, clevidipine produces a 4-5% reduction in systolic blood pressure (SBP) within 2-4 minutes after starting a 0.4 mcg/kg/min infusion (approximately 2-4 ml/h [1-2 mg/h]). In studies up to 72 hours there was no evidence of tolerance.
In most patients, full recovery of blood pressure is achieved in 5-15 minutes after the infusion is stopped. In studies of up to 72 hours there was no evidence of rebound hypertension.
Haemodynamics: Clevidipine causes a dose-dependent decrease in systemic vascular resistance.
An increase in heart rate can be a normal response to rapid decreases in blood pressure; in some patients the heart rate response may be pronounced.
The effect of clevidipine in anaesthetised cardiac surgery patients on central haemodynamics, myocardial blood flow and metabolism have been studied. In these patients, cardiac output and stroke volume increased by 10%. As the dose of clevidipine was escalated, myocardial oxygen extraction decreased significantly, indicating preservation of myocardial perfusion and a direct coronary vasodilatory effect. No increase in net lactate production in coronary sinus blood was observed, confirming the absence of myocardial ischaemia due to coronary steal.
Clinical Trials
Perioperative patients
Clevidipine was eva luated in two Phase 3 double-blind, randomised, placebo-controlled trials of 105 and 110 cardiac surgery patients (ESCAPE-1, preoperative, and ESCAPE-2, postoperative, respectively) with perioperative hypertension (SBP ≥160 mmHg). The mean continuous infusion duration was 30 minutes (min 4 minutes, max 1 hour). The primary endpoint was 'bailout' defined by premature and permanent discontinuation of study drug, with patients transferred to alternative open-label therapy.
In greater than 90% of patients treated with clevidipine, blood pressure was lowered by ≥15% within 30 minutes. Bailout rates in ESCAPE-1 were 7.5% clevidipine vs. 82.7% placebo. Similarly ESCAPE-2 had bailout rates of 8.2% clevidipine vs. 79.6% for placebo.
The blood-pressure–lowering effect with clevidipine was seen within 2 minutes. The median time to attain the target SBP was 6 minutes and 5.3 minutes for ESCAPE-1 and ESCAPE-2, respectively.
There were no treatment-emergent adverse reactions in the ESCAPE-1 trial. Treatment-emergent adverse reactions for ESCAPE-2 were atrial fibrillation (clevidipine – 1.6%; placebo – 0%), and insomnia (clevidipine – 1.6%; placebo – 0.0%).
In three Phase 3, actively controlled, open-label clinical trials (ECLIPSE), 1,506 patients were randomised and received clevidipine (n=752), nitroglycerine (perioperative, n=278), sodium nitroprusside (perioperative, n=283), or nicardipine (postoperative, n=193). The mean continuous infusion duration was 4 hours (min 1 minute, max 127 hours).The primary safety endpoint was a comparison of the clinical events of death, myocardial infarction (MI), stroke, and renal dysfunction at 30 days post-surgery. The primary efficacy endpoint was blood pressure control defined as the area under the curve (AUC) capturing the magnitude and duration of blood pressure excursions outside of a predefined range.
Data regarding the primary safety endpoint is presented in Table 4.
Table 4. Primary endpoint data for the ECLIPSE trials
|
Clevidipine
(N=752)
|
All Active Comparators
(N=754)
|
|
Death
|
20/719 (2.8%)
|
28/729 (3.8%)
|
|
Stroke
|
8/700 (1.1%)
|
12/705 (1.7%)
|
|
MI
|
16/700 (2.3%)
|
17/707 (2.4%)
|
|
Renal dysfunction
|
56/712 (7.9%)
|
56/710 (7.9%)
|
Regarding efficacy, clevidipine provided better blood pressure control compared to nitroglycerine (AUCSBP median 4.14 vs. 8.87 mmHg x min/h, respectively, p=0.0006) and compared to sodium nitroprusside (median 4.37 vs. 10.50 mmHg x min/h, respectively, p=0.0027). Cleviprex did not show superiority over nicardipine in terms of blood pressure control in the postoperative setting (median 1.76 vs. 1.69 mmHg x min/h, respectively, p=0.8508).
The adverse events observed during the treatment infusion period up to 1 hour after the end of the infusion were similar in patients who received clevidipine and in those who received comparator agents. The incidence of adverse events leading to study drug discontinuation in patients with perioperative hypertension receiving clevidipine was 5.9% versus 3.2% for all active comparators.
Other trials
Additional studies have been conducted in patients with essential hypertension and severe hypertension.
The pharmacodynamic relationship between clevidipine and blood pressure was measured in a randomised placebo-controlled, single-blind trial of 61 patients with mild to moderate essential hypertension (Mean Blood Pressure BP 151/86). The results showed clevidipine had a high clearance, induced dose-dependent reductions in systolic BP (SBP), Diastolic BP (DBP) and Mean Arterial Pressure (MAP), and had a linear relationship between concentration and BP response.
The effect of clevidipine on severe hypertension (BP >180/115) was studied in an open-label trial in 126 patients (VELOCITY). Mean infusion duration was 21 hours; A mean decrease in SBP of 21.1% was achieved in 89% of patients within first 30 minutes; median time to achieve target SBP was 10.9 minutes; median dose to achieve target BP was 8 mg/hr.
5.2 Pharmacokinetic properties
Clevidipine is rapidly distributed and metabolised. The arterial blood concentration of clevidipine declines in a multiphasic pattern following termination of the infusion. The initial phase half-life is approximately 1 minute, and accounts for 85-90% of clevidipine elimination. The terminal half-life is approximately 15 minutes.
Distribution: Clevidipine is >99.5% bound to proteins in plasma at 37°C. The steady state volume of distribution is 0.17 L/kg in arterial blood.
Metabolism and elimination: Clevidipine is rapidly metabolised by hydrolysis of the ester linkage, primarily by esterases in the blood and extravascular tissues, making its elimination unlikely to be affected by hepatic or renal dysfunction. The primary metabolites are the carboxylic acid metabolite and formaldehyde formed by hydrolysis of the ester group. The carboxylic acid metabolite is inactive as an antihypertensive. This metabolite is further metabolised by glucuronidation or oxidation to the corresponding pyridine derivative. The clearance of the primary dihydropyridine metabolite is 0.03 L/h/kg and the terminal half-life is approximately 9 hours.
In vitro studies show that clevidipine and its metabolite at the concentrations achieved in clinical practice do not inhibit or induce any CYP enzyme.
In a clinical study with radiolabelled clevidipine, 83% of the drug was excreted in urine and faeces. The major fraction, 63-74% is excreted in the urine, 7-22% in the faeces. More than 90% of the recovered radioactivity is excreted within the first 72 hours of collection.
5.3 Preclinical safety data
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and genotoxicity.
Findings in the repeated-dose studies were generally related to the pharmacology of clevidipine and/or the administration of high quantities of lipid vehicle. These effects are considered of little relevance to the shorter term clinical use.
Clevidipine displayed positive genotoxic potential in in vitro assays (Ames test, mouse lymphoma thymidine kinase locus assay, chromosomal aberration assay) but not in vivo in the mouse micronucleus test. The positive in vitro results are consistent with the formation of formaldehyde, a minor metabolite of clevidipine, which is known to be a genotoxic in vitro and a probable human carcinogen. However, human in vivo exposure to formaldehyde at the maximum clinical doses of clevidipine (64 ml/h [32 mg/h]) is at least several hundred times less than normal daily endogenous formaldehyde generation, and is therefore not of clinical concern.
Development and reproductive toxicity studies showed no adverse effects on fertility or mating behaviour of male rats; pseudopregnancy and changes in oestrus cycle were observed in female rats.
Increased post-implantation losses and dose-related decreases in ossification were seen in both rats and rabbits. In rats, a reduction in ossification of paws was observed that included partially ossified metacarpals, metatarsals and phalanges suggesting developmental retardation. Renal pelvic cavitation was also observed. In addition, malrotations of a hind limb were observed that were not considered related to skeletal alterations.
Rabbits exhibited a reduction in ossification of supraoccipital bones and sternebrae and unossified heads of longlimb bones. In addition, an increase in fused and/or misaligned sternebrae were observed. These effects are similar to changes reported with other calcium channel antagonists.
Rats dosed with clevidipine during late gestation and lactation experienced dose-related increases in mortality, length of gestation and prolonged parturition.
6. Pharmaceutical particulars
6.1 List of excipients
Soya-bean oil refined
Glycerol
Egg phospholipids
Oleic acid
Disodium edetate
Water for injections
Sodium hydroxide (for pH adjustment)
6.2 Incompatibilities
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in Section 6.6.
6.3 Shelf life
2 years refrigerated (2-8°C) of which 2 months may be below 25°C
Do not return to refrigerated storage after beginning 25°C storage
From a microbiological perspective the stopper should be punctured immediately before use and any remaining product discarded after 12 hours
6.4 Special precautions for storage
Store and transport refrigerated (2°C – 8°C). Do not freeze1.
Keep vial in the outer carton in order to protect from light.
For storage conditions after first opening of the medicinal product, see section 6.3.
1The freezing point of Cleviprex is between -1°C and 0°C
6.5 Nature and contents of container
Single-use, pre-mixed 50 ml and 100 ml Type I glass vials, sealed with a grey bromobutyl rubber stopper and capped with a flip-off aluminium overseal.
Pack sizes: 10 x 50 ml vials or 10 x 100 ml vials.
Not all vial sizes may be marketed.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
For single use only.
Lipid filters with a 1.2 micron pore size may be used when administering Cleviprex.
Cleviprex should not be diluted.
Cleviprex should not be administered in the same line as other medications; however, Cleviprex can be administered with the following:
• Water for injections
• Sodium Chloride (0.9%) Injection
• 5 % glucose solution
• 5% glucose solution in Sodium Chloride (0.9%) Injection
• 5% glucose solution in Ringers Lactate Injection
• Lactated Ringers Injection
• 10% amino acid
Compatibility may vary between products from different sources and health care professionals are advised to carry out appropriate checks when mixing Cleviprex emulsion for injection with other parenteral solutions.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
http://www.medicines.org.uk/emc/PIL.28118.latest.pdf
http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con140845.pdf
|
|
