AMZV

Vfend 40 mg/ml

70 ml

899.49

1048.00

10%

 
23.95

Pulver: Voriconazolum 40 mg

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Voriconazolum.

Hilfsstoffe
Tablettenkern: Lactosum monohydricum, Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum, Povidonum, Magnesii stearas.
Filmüberzug: Hypromellosum, Lactosum monohydricum, Glyceroli triacetas. Color: Titanii dioxidum (E171).

Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension
Natrii benzoas (Conserv.), Saccharum (0,54 g/ml), Aromatica, Silica colloidales anhydrica, Titanii dioxidum (E171), Xanthani gummi, Natrii citras, Acidum citricum anhydricum.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 50 mg und 200 mg.
Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension (40 mg Voriconazol/ml Suspension nach Rekonstitution mit Wasser).
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg Voriconazol (10 mg/ml Lösung nach Rekonstitution).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vfend (Voriconazol) ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum indiziert für durch empfindliche Organismen hervorgerufene Infektionen wie:
Behandlung der invasiven Aspergillose.
Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere die Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Vfend primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei ).
Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Dosierung/Anwendung

Vfend muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe weiter unten), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird. Nicht als Bolus injizieren.
Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Vfend beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1 bis 2 Stunden.
Vfend Filmtabletten und orale Suspension sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Vfend darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.
Vfend darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
Ein Wechsel der Venenverweilkatheter ist im Falle einer Candidämie anzustreben.

Anwendung bei Erwachsenen
Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von Vfend begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96%; siehe Abschnitt «Pharmakokinetik») ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.
Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

Intravenös

	Anfangsdosis            6 mg/kg KG alle 12 Stunden  
(innerhalb der          (in den ersten 24 Stunden)  
ersten 24 Stunden)                                  
----------------------------------------------------
Erhaltungsdosis         4 mg/kg KG, zweimal täglich 
(nach den                                           
ersten 24 Stunden)                                  

Oral

	Patienten       Patienten     
                      ab 40 kg KG     unter 40 kg KG
                      (~ ml orale     (~ ml orale   
                      Suspension)     Suspension)   
----------------------------------------------------
Anfangsdosis          400 mg (10 ml)  200 mg (5 ml) 
(innerhalb der        alle 12 Stunden 12 Stunden    
ersten 24 Stunden)    (in den ersten  (in den ersten
                      24 Stunden)     24 Stunden)   
----------------------------------------------------
Erhaltungsdosis       200 mg (5 ml)   100 mg        
(nach den             zweimal         (2,5 ml) zwei-
ersten 24 Stunden)    täglich         mal täglich   

Dosierungsanpassung
Wenn die Patienten die Behandlung mit 4 mg/kg KG zweimal täglich nicht vertragen, muss die intravenöse Erhaltungsdosis auf minimal 3 mg/kg KG zweimal täglich verringert werden.
Rifabutin bzw. Phenytoin können gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. zweimal täglich erhöht wird (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).

Filmtabletten und orale Suspension
Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die Erhaltungsdosis bei oraler Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosierung auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.
Wenn Patienten die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht vertragen, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf die Erhaltungsdosis von minimal 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.
Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich erhöht wird (bzw. von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
Rifabutin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich erhöht wird (bzw. von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
Wird Voriconazol gleichzeitig mit angepassten Efavirenz Dosen verabreicht, sollte die Voriconazol Erhaltungsdosis auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Interaktionen»).

Behandlungsdauer
Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten ab.
Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Spezielle Dosierungsanweisungen
Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik; Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die Nutzen-Risiko-Bewertung bei einem derartigen Patienten die intravenöse Gabe von Voriconazol begründet. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden und im Falle eines Anstiegs sollte der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik; Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Vori­conazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
Das intravenöse Vehikel SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.

Filmtablette und orale Suspension
Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Voriconazol wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit einer leichten bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion keine Anpassung der oralen Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik; Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Vori­conazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen (erhöhte Leberfunktionswerte: ALAT, ASAT) ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.
Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Vfend zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe auch Abschnitt «Pharmakokinetik; Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
Vfend wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.
Vfend wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht, und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich schädlicher Arzneimittelwirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Anwendung bei Kindern
Bei Kindern unter 2 Jahren wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht untersucht (siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen; Pharmakodynamik»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.

Kinder von 2 bis <12 Jahren
Die empfohlene Erhaltungs-Dosierung bei Kindern von 2 bis <12 Jahren ist wie folgt:

	Intravenös*       Oral**         
-----------------------------------------------------
Anfangsdosis       Es wird keine orale oder intra-  
                   venöse Anfangsdosis empfohlen    
-----------------------------------------------------
Erhaltungsdosis    7 mg/kg zweimal   200 mg zweimal 
                   täglich           täglich        

Orale Suspension
Da die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen in 0,5 ml-Schritten graduiert ist, sollte die jeweilige Dosis entsprechend den nächsten 20 mg (0,5 ml) verabreicht werden.

Jugendliche von 12 bis 16 Jahren
Dosierung wie bei Erwachsenen.

Kontraindikationen

Vfend ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Voriconazol oder einen der sonstigen Bestandteile.
Die gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin mit Vfend ist kontraindiziert, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung und selten zu «torsades de pointes» führen können (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sirolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit hoch dosiertem Ritonavir (2× täglich 400 mg oder mehr) ist kontraindiziert, da Ritonavir bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert (siehe Abschnitt Interaktionen, zu niedrigen Dosen von Ritonavir siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Vfend mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital ist kontraindiziert, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-Substrate sind, ist kontraindiziert, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit: Vfend darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Herz-Kreislaufsystem
Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, bei Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls zur Entstehung einer Torsade de pointes beigetragen haben könnte, kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit Leiden, die möglicherweise zu einer Herzrhythmusstörung führen könnten oder einer Therapie die QT-Verlängerungen induzieren kann (z.B. Amiodarone), mit Vorsicht eingesetzt werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie ausgeglichen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). In einer Studie wurde an Probanden die Wirkung einer Einmalgabe Voriconazol, von bis zum 4fachen der üblichen Tagesdosis, auf das QT-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde dabei die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen; Pharmakodynamik»). In der Post Marketing Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 msec beobachtet.
Haut: In klinischen Studien wurden häufig Hautreaktionen beobachtet, in seltenen Fällen auch schwere Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, wenn es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.
Ausserdem wurde unter Therapie mit Voriconazol über Photosensitivität bzw. Phototoxizität sowie über Fälle von Pseudoporphyrie berichtet. Patienten sollten instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol intensive bzw. längere, direkte UV-Exposition zu meiden und entsprechende Schutzmassnahmen wie Bekleidung und Sonnenschutzmittel anzuwenden. Bei Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis neu beurteilt werden.
Darüber hinaus wurden bei einer Therapiedauer >6 Monate Plattenepithelkarzinome der Haut beobachtet, darunter 2 Fälle bei Kindern unter 12 Jahren. Im Allgemeinen traten diese Tumore bei Patienten auf, welche gleichzeitig andere Risikofaktoren (z.B. Immunsuppression) sowie frühere Phototoxizitätsreaktionen hatten oder aktinische Keratosen aufwiesen. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen, selten mit letalem Ausgang. In Einzelfällen wurde auch über maligne Melanome berichtet. Es liegen Berichte vor, dass prämaligne Veränderungen (wie aktinische Keratosen) nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren.
Patienten unter Langzeittherapie sollten daher dermatologisch überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren oder bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Wenn ein Patient Hautläsionen entwickelt, die ein Plattenepithelkarzinom oder ein Melanom vermuten lassen, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden. Bei der Einleitung einer Voriconazol-Therapie sollten maligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen bei der Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigt werden.

Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Anwendung der intravenösen Form von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen, vor allem Flush und Übelkeit, beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Lebertoxizität: In klinischen Studien mit Vfend kam es gelegentlich (≥0,1% und ≤1%) zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminantes Leberversagen, auch mit tödlichem Ausgang). Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige, erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Kontrolle der Leberfunktionsparameter: Patienten müssen zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol hinsichtlich einer Störung der Leberfunktion untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Vfend-Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Die Untersuchungen sollten die Bestimmung der Leberfunktionsparameter (insbesondere Leberwerte und Bilirubin) beinhalten. Ein Therapieabbruch von Vfend ist in Betracht zu ziehen, sobald klinische Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.
Auge: Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). In den klinischen Studien berichteten bis zu 30% der Patienten über vorübergehende Effekte wie Verschwommensehen, Veränderungen des Farbsehens, Photophobie oder eine veränderte/verstärkte visuelle Wahrnehmung. Diese Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.
Darüber hinaus wurde auch über länger anhaltende unerwünschte Wirkungen am Auge wie Optikusneuritis und Papillenödem berichtet. Der mögliche Wirkmechanismus ist unbekannt. Treten unter Voriconazol länger anhaltende Sehstörungen auf, sollte eine augenärztliche Abklärung erfolgen.
Nebenwirkungen an den Nieren: Bei schwerkranken Patienten wurde unter Vfend-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Kontrolle der Nierenfunktionsparameter: Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden. Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschliessen.
Überwachung der Pankreasfunktion: Erwachsene und Kinder mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z.B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten während einer Behandlung mit Vfend, im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis, überwacht werden.
Einsatz bei Kindern: Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 mit Mal­absorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.
Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor): Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Methadon (CYP3A4-Substrat): Wenn Methadon zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon insbesondere einer Verlängerung der QT-Zeit empfohlen, da die Methadonplasmakonzentrationen nach gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol erhöht sind. Allenfalls ist eine Dosisreduktion von Methadon angezeigt (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Kurzwirksame Opiate (CYP3A4-Substrat): Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Alfentanil und anderen kurz wirksamen Opiaten mit ähnlicher Struktur sowie Metabolisierung über CYP3A4 in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe Abschnitt «Interaktionen»; zu höheren Dosen siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Rifabutin (CYP450-Induktor): Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z.B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat): Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht, und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Vfend Filmtabletten enthalten Lactose und sollten Patienten mit dem seltenen, erblichen Krankheitsbild der Galaktose-Intoleranz, einem Laktase-Mangel oder einer gestörten Glukose-/Galaktoseresorption nicht verabreicht werden.
Vfend orale Suspension enthält Saccharose und sollte an Patienten mit den seltenen erblichen Krankheitsbildern der Fructoseintoleranz, dem Saccharase-Isomaltase-Mangel oder der Glucose-Galactose-Mal­absorption nicht verabreicht werden.

Interaktionen

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse sind auch für andere Populationen und Arten der Anwendung von Bedeutung.
Dieser Abschnitt erläutert die Wirkungen anderer Arzneimittel auf Voriconazol, die Wirkungen von Voriconazol auf andere Arzneimittel und wechselseitige Interaktionen. Die Wechselwirkungen in den ersten beiden Abschnitten sind wie folgt gegliedert: Arzneimittel, die kontraindiziert sind; Arzneimittel, die eine Dosierungsanpassung erfordern und eine engmaschige Überwachung klinischer und/oder biologischer Parameter erfordern; sowie diejenigen, die keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zeigen, jedoch in diesem therapeutischen Rahmen von klinischem Interesse sein könnten.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Voriconazol
Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von folgenden Arzneimitteln ist die Voriconazol-Exposition signifikant verringert
Rifampicin (CYP450-Induktor): Rifampicin (600 mg einmal täglich) verringerte die C(maximale Plasmakonzentration) und AUC(Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve innerhalb eines Dosierungsintervalls) von Vori­conazol um 93% bzw. 96%. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol und Rifampicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat): Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Gabe von oralem Voriconazol (zweimal täglich 200 mg) mit hoch dosiertem (400 mg) bzw. niedrig dosiertem (100 mg) oralem Ritonavir wurden in zwei getrennten Studien an gesunden Probanden untersucht. Die hohen Ritonavir-Dosen (zweimal täglich 400 mg) reduzierten Cund AUC von oralem Voriconazol im Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%, wohingegen niedrig dosiertes Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) Cund AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39% verringerte. In der Hochdosis-Studie hatte die Gabe von Voriconazol keinen signifikanten Einfluss auf die durchschnittliche Cund AUC von Ritonavir. In der Interaktionsstudie mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde jedoch eine geringe Abnahme von Cmax und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% beobachtet. In beiden Ritonavir-Interaktionsstudien wurde jeweils eine Person als Ausreisser mit erhöhten Voriconazol-Spiegeln beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr) ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Vori­conazol (siehe Abschnitt «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Carbamazepin und Phenobarbital (ausgeprägte CYP450-Induktoren): Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin oder Phenobarbital die Voriconazol-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Carbamazepin und Phenobarbital ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Aufgrund geringer oder nicht signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen, ist für die folgenden Arzneimittel keine Anpassung der Dosierung erforderlich
Cimetidin (unspezifischer CYP450-Hemmer, erhöht den pH-Wert des Magens): Cimetidin (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Cund AUCvon Voriconazol um 18% bzw. 23%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.
Ranitidin (erhöht den pH-Wert des Magens): Ranitidin (150 mg zweimal täglich) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Cund AUCvon Voriconazol.
Makrolid-Antibiotika: Erythromycin (CYP3A4-Hemmer, 1 g zweimal täglich) und Azithromycin (500 mg einmal täglich) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Cund AUCvon Voriconazol.
Johanniskraut (CYP450-Induktor; P-gp Induktor): In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden bewirkte Johanniskraut zunächst eine kurzfristige Hemmung und anschliessend eine Induktion des Metabolismus von Voriconazol. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Voriconazol zusammen mit Johanniskraut kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Wirkungen von Voriconazol auf andere Arzneimittel
Voriconazol hemmt die Aktivität der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4. Daher kann die Anwendung von Voriconazol zu einer Erhöhung der Plasmawerte von Substanzen führen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden.
Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert
Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Chinidin (CYP3A4-Substrate): Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid bzw. Chinidin kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes führen kann (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Sirolimus (CYP3A4-Substrat): Voriconazol erhöhte Cund AUCvon Sirolimus (2 mg Einmalgabe) um 556% bzw. 1014%. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Ergot-Alkaloide (CYP3A4-Substrate): Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen und zu Ergotismus führen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Ergot-Alkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel führen. Es sollte deshalb eine engmaschige Überwachung und/oder eine Anpassung der Dosierung erwogen werden
Cyclosporin (CYP3A4-Substrat): Bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation erhöhte Voriconazol die Cund AUCvon Cyclosporin um mindestens 13% bzw. 70%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Cyclosporin-Therapie wird empfohlen, die Cyclosporin-Dosis zu halbieren und die Cyclosporin-Spiegel engmaschig zu überwachen. Erhöhte Cyclosporin-Spiegel wurden mit Nierentoxizität in Zusammenhang gebracht. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Cyclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
Methadon (CYP3A4-Substrat): Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (32 bis 100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol (400 mg zweimal täglich am ersten Tag gefolgt von 200 mg zweimal täglich für vier Tage) die Cund AUCdes pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. Die Cund AUCdes S-Enantiomers dagegen erhöhten sich um 65% bzw. 103%. Die Plasmakonzentrationen von Voriconazol waren bei Komedikation mit Methadon vergleichbar mit den Voriconazol-Spiegeln (historische Daten) gesunder Probanden ohne Begleitmedikation. Während einer Komedikation wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon insbesondere einer Verlängerung der QT-Zeit empfohlen. Allenfalls ist eine Dosisreduktion von Methadon angezeigt.
Kurzwirksame Opiate (CYP3A4-Substrat): In einer unabhängigen Publikation erhöhte die steady state Verabreichung von oralem Voriconazol 6-fach die AUCvon Alfentanil nach Einmaldosis. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Alfentanil und anderen kurz wirksamen Opiaten mit ähnlicher Struktur sowie Metabolisierung über CYP3A4 in Erwägung gezogen werden.
Tacrolimus (CYP3A4-Substrat): Voriconazol erhöhte die Cund AUC(Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bis zum geringsten messbaren Wert) von Tacrolimus (0,1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimus-Dosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Erhöhte Tacrolimus-Spiegel wurden mit Nierentoxizität in Zusammenhang gebracht. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.

Orale Antikoagulantien
Warfarin (CYP2C9-Substrat): Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg zweimal täglich) und Warfarin (30 mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Eine engmaschige Überwachung der Prothrombinzeit wird empfohlen, wenn Warfarin und Voriconazol gleichzeitig verabreicht werden.
Andere orale Antikoagulantien , z.B. Phenprocoumon, Acenocoumarol (CYP2C9-/CYP3A4-Substrate): Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern. Wenn Patienten, die Cumarinpräparate erhalten, gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, sollte die Prothrombinzeit engmaschig überwacht und die Dosierung der Antikoagulantien entsprechend angepasst werden.
Sulfonylharnstoffe (CYP2C9-Substrate): Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, kann die Anwendung von Voriconazol zu einer Erhöhung der Plasmawerte der Sulfonylharnstoffe (z.B. Tolbutamid, Glipizid und Glyburid) führen und dadurch eine Hypoglykämie verursachen. Sorgfältige Kontrollen der Blutzuckerspiegel werden bei gleichzeitiger Anwendung empfohlen.
Statine (CYP3A4-Substrate): Obwohl keine klinischen Untersuchungen vorliegen, wurde gezeigt, dass Voriconazol in vitro (Mikrosome der menschlichen Leber) den Metabolismus von Lovastatin hemmen kann. Daher kann Voriconazol die Plasmaspiegel von Statinen erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden. Es wird empfohlen, eine Dosisanpassung des Statins bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol in Betracht zu ziehen. Erhöhte Statin-Spiegel werden mit Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht.
Benzodiazepine (CYP3A4-Substrate): Obwohl keine klinischen Untersuchungen vorliegen, wurde gezeigt, dass Voriconazol in vitro (Mikrosome der menschlichen Leber) den Metabolismus von Midazolam hemmen kann. Daher führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Benzodiazepinen (Midazolam und Triazolam) und zu einer verlängerten sedierenden Wirkung. Es wird empfohlen, eine Dosisanpassung des Benzodiazepins bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol in Betracht zu ziehen.
Vinca-Alkaloide (CYP3A4-Substrate): Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristin und Vinblastin) und somit zur Neurotoxizität führen.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Voriconazol mit den folgenden Arzneimitteln wurden keine signifikanten Interaktionen beobachtet. Für diese Arzneimittel ist deshalb keine Anpassung der Dosierung erforderlich
Prednisolon (CYP3A4-Substrat): Voriconazol erhöhte die Cund AUCvon Prednisolon (60 mg Einzeldosis) um 11% bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Digoxin (P-Glykoprotein-vermittelter Transport): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Cund AUCvon Digoxin (0,25 mg einmal täglich).
Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf Cund AUCvon Mycophenolsäure (1 g Einmalgabe).

Wechselseitige Interaktionen
Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor): Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte die Cund AUCvon Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol (400 mg zweimal täglich, siehe Abschnitt «Anwendung/Dosierung») erhöhte die Cund AUCvon Phenytoin (300 mg einmal täglich) um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen.
Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. zweimal täglich bzw. von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich (von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) erhöht wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Efavirenz (ein nichtnukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer [CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat]): Efavirenz im Steady State (400 mg einmal täglich oral) verringerte bei gesunden Probanden die Steady State Cand AUCvon Voriconazol um durchschnittlich 61% bzw. 77%. In derselben Studie bei denselben Personen erhöhte Voriconazol im Steady State (400 mg oral alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 200 mg oral alle 12 Stunden für 8 Tage) die Cand AUCvon Efavirenz um durchschnittlich 38% bzw. 44%. Voriconazol und Efavirenz in Standarddosierungen dürfen nicht gleichzeitig verabreicht werden.
Im Vergleich zur alleinigen Gabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich erniedrigten sich bei gleichzeitiger Gabe von 300 mg Voriconazol zweimal täglich zusammen mit 300 mg Efavirenz oral einmal täglich die AUCt und Cvon Voriconazol bei gesunden Probanden um 55% bzw. 36%. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von 600 mg Efavirenz einmal täglich war die AUCvon Efavirenz identisch, die Cwar jedoch um 14% erniedrigt.
Im Vergleich zur alleinigen Gabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich erniedrigte sich die AUCvon Voriconazol bei gesunden Probanden bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Voriconazol zweimal täglich zusammen mit 300 mg Efavirenz oral einmal täglich um 7% und die Cerhöhte sich um 23%. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von 600 mg Efavirenz einmal täglich erhöhte sich die AUCt von Efavirenz um 17%, die Cwar jedoch identisch.
Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht und die Dosierung von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden.
Rifabutin (CYP450-Induktor): Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
Rifabutin (300 mg einmal täglich) verringerte die Cund AUCvon Voriconazol (200 mg zweimal täglich) um 69% bzw. 78%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifabutin betrugen Cund AUCvon Voriconazol (350 mg zweimal täglich) 96% bzw. 68% der Werte bei alleiniger Anwendung von Voriconazol (200 mg zweimal täglich). Unter 400 mg Voriconazol zweimal täglich waren die Cund AUC104% bzw. 87% höher als mit 200 mg Voriconazol zweimal täglich alleine. Durch Voriconazol (400 mg zweimal täglich) erhöhten sich Cund AUCvon Rifabutin um 195% bzw. 331%.
Wenn die gleichzeitige Gabe von Rifabutin zusammen mit Voriconazol gerechtfertigt ist, kann die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. zweimal täglich oder von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich (von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung; Dosierungsanpassung») erhöht werden. Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z.B. Uveitis) empfohlen.
Omeprazol (CYP2C19-Hemmer; CYP2C19- und CYP3A4-Substrat): Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte die Cund AUCvon Voriconazol um 15% bzw. 41%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen. Voriconazol erhöhte die Cund AUCvon Omeprazol um 116% bzw. 280%. Wird Voriconazol bei Patienten, die bereits Omeprazol erhalten, angewendet, wird empfohlen, die Dosierung von Omeprazol zu halbieren. Die Metabolisierung anderer Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19-Substrate sind, kann ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden.
Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 mg Norethisteron und 0,035 mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu erhöhter Cund AUCvon Ethinylestradiol (+36% bzw. +61%) und Norethisteron (+15% bzw. +53%).
Die Cund AUCvon Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%. Vermutlich normalisieren sich die Voriconazol-Spiegel während der einwöchigen Einnahmepause wieder. Nachdem das Verhältnis zwischen Norethisteron und Ethinylestradiol während der Interaktion mit Voriconazol unverändert blieb, wird deren kontrazeptiver Effekt dadurch wahrscheinlich nicht beeinflusst. Obwohl in der klinischen Interaktionsstudie keine Zunahme der Häufigkeit hormonell bedingter unerwünschter Wirkungen beobachtet wurde, können höhere Estrogen- und Progestagen-Spiegel insbesondere zu Übelkeit und Menstruationsstörungen führen.
Orale Kontrazeptiva mit anderen Dosen als 1 mg Norethisteron und 0,035 mg Ethinylestradiol wurden nicht untersucht.

Antiretrovirale Wirkstoffe
Indinavir (CYP3A4-Hemmer und Substrat): Indinavir (800 mg dreimal täglich) hatte keinen wesentlichen Einfluss auf die C, Cund AUCvon Voriconazol. Voriconazol hatte keinen wesentlichen Einfluss auf die Cund AUCvon Indinavir (800 mg dreimal täglich).
Andere HIV-Protease-Hemmer (CYP3A4-Hemmer): In-vitro -Studien deuten darauf hin, dass Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Hemmern (z.B. Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir) hemmen kann. In-vitro -Studien haben auch gezeigt, dass die Metabolisierung von Voriconazol durch HIV-Protease-Hemmer gehemmt werden kann. Die möglichen Konsequenzen einer Kombination von Voriconazol mit anderen HIV-Protease-Hemmern beim Menschen können allerdings nicht alleine aus In-vitro -Studien abgeleitet werden. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit Voriconazol und HIV-Protease-Hemmern sorgfältig auf das Auftreten von toxischen Arzneimittelwirkungen und/oder auf einen Verlust an Wirksamkeit überwacht werden.
Andere Nichtnukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) (CYP3A4-Substrate, -Hemmer oder CYP450-Induktoren): In-vitro -Studien zeigen, dass die Metabolisierung von Voriconazol durch Delavirdin gehemmt werden kann. Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann die Metabolisierung von Voriconazol durch Nevirapin induziert werden. Voriconazol kann auch die Metabolisierung von NNRTI hemmen. Da In-vivo -Studien fehlen, müssen Patienten während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig auf das Auftreten von toxischen Arzneimittelwirkungen und/oder auf einen Verlust an Wirksamkeit überwacht werden.