|
Noxafil 40 mg/ml oral suspension
|
Drug Class Description
Antimykotika för systemiskt bruk, triazolderivat
Generic Name
Posakonazol
Drug Description
Oral suspension Vit suspension
Presentation
En ml oral suspension innehåller 40 mg posakonazol.
Indications
Noxafil är avsett för behandling av följande invasiva svampinfektioner hos vuxna: -Invasiv aspergillusinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B eller itrakonazol eller med intolerans mot dessa läkemedel. -Fusariusinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B eller med intolerans mot detta läkemedel. -Kromoblastomykosinfektion och mycetom hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot itrakonazol eller med intolerans mot detta läkemedel. -Coccidioidomykosinfektion hos patienter med behandlingsresistent sjukdom mot amfotericin B, itrakonazol eller flukonazol eller med intolerans mot dessa läkemedel. Behandlingsresistens definieras som infektionsprogression eller utebliven förbättring efter minst 7 dagars tidigare behandling med terapeutiska doser av effektiv antimykotisk terapi.
Adult Dosage
Behandlingen ska initieras av en läkare med erfarenhet av att behandla invasiva fungala infektioner. Noxafil ges i en dos av 400 mg (10 ml) två gånger dagligen tillsammans med föda eller 240 ml näringstillskott. För patienter som inte kan tolerera mat eller näringstillskott ska Noxafil ges i en dos av 200 mg (5 ml) fyra gånger dagligen. Den orala suspensionen ska omskakas väl före användning. Behandlingsdurationen ska baseras på svårighetsgraden av patientens underliggande sjukdom, återhämtande efter immunosuppression och kliniskt svar. Användning vid nedsatt njurfunktion: En effekt av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken av posakonazol förväntas inte och dosjustering rekommenderas inte (se Speciell Försiktigheten). Användning vid nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiska data hos patienter med nedsatt leverfunktion är begränsade. Därför kan inte någon dosjustering rekommenderas. I det begränsade antalet personer med nedsatt leverfunktion som studerats, sågs en ökning i exponering och halveringstid med en minskning i leverfunktion (se Speciell Försiktigheten).
Child Dosage
Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar under 18 års ålder har inte fastställts. Därför rekommenderas inte posakonazol till behandling av patienter under 18 år.
Contra Indications
Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne. Samtidig behandling med ergotalkaloider (se Interaktioner). Samtidigt behandling med CYP3A4 substraten terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozide, halofantrin eller kinidin eftersom detta kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av dessa medel, vilket kan leda till QTc förlängning och sällsynta fall av torsades de pointes (se Speciell Försiktigheten och Interaktioner). Samtidig behandling med HMG-CoA reduktashämmarna simvastatin, lovastatin och atorvastatin (se Interaktioner).
Special Precautions
Hypersensitivitet: Information saknas avseende korssensivitet mellan posakonazol och andra azolsvampmedel. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av Noxafil till patienter med överkänslighet mot andra azoler. Levertoxicitet: I kliniska studier har leverreaktioner rapporterats (t ex milda till måttliga förhöjningar av ALAT, ASAT, alkaliska fosfataser, totalbilirubin) under behandling med posakonazol. Dessa leverreaktioner observerads huvudsakligen hos patienter med allvarliga underliggande medicinska tillstånd (t ex hematologiska maligniteter) och erfordrade sällan att behandlingen avbröts. Förhöjda leverfunktionstester var reversibla vid utsättande av behandlingen och i vissa fall normaliserades testerna utan avbrytande av behandlingen. Posakonazol bör användas med försiktighet hos patienter med allvarlig nedsättning av leverfunktionen. Hos dessa patienter kan den förlängda eliminationshalveringstiden leda till ökad exponering. Monitorering av leverfunktionen: Patienter som utvecklar onormala leverfunktionstester under behandlingen med Noxafil ska följas rutinmässigt avseende utveckling av mer allvarlig leverskada. Omhändertagandet av patienten ska omfatta laboratorieutvärdering av leverfunktionen (främst leverfunktionstester och bilirubin). Utsättande av Noxafil ska övervägas om kliniska tecken och symptom överstämmer med utvecklande av leversjukdom. QTc förlängning: Vissa azoler har förknippats med en förlängning av QTc intervallet. Noxafil får inte ges tillsammans med läkemedel som är substrat för CYP3A4 och är kända för att förlänga QTc intervallet (se Kontraindikationer och Interaktioner). Noxafil ska ges med försiktighet till patienter med proarrytmiska tillstånd såsom: • Medfödd eller förvärvad QTc förlängning. • Kardiomyopati, speciellt vid samtidig hjärtsvikt. • Sinusbradykardi. • Existerande symtomatisk arytmi. • Samtidig användning av läkemedel som är kända för att förlänga QTc intervallet (andra än de som nämns i Kontraindikationer). Elektrolytstörningar, speciellt de som involverar kalium-, magnesium- eller kalciumnivåerna ska följas och korrigeras vid behov före och under posakonazolbehandlingen. Posakonazol hämmar CYP3A4 och bör endast användas vid specifika omständigheter vid behandling med andra läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 (se Interaktioner). Rifabutin: Samtidig användning med posakonazol bör undvikas om inte nyttan för patienten överväger risken (se Interaktioner). Rifamycinantibiotika (rifampicin, rifabutin), vissa antikonvulsiva (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) och cimetidin: Posakonazolkoncentrationen kan sänkas signifikant vid samtidig behandling. Därför ska samtidig behandling med posakonazol undvikas om inte nyttan för patienten överväger risken (se Interaktioner). Detta läkemedel innehåller cirka 7 g glukos vid rekommenderad daglig dos. Patienter med glukosgalaktosmalabsorption bör inte ta detta medel.
Interactions
Effekten av andra läkemedel på posakonazol:Posakonazol metaboliseras via UDP glukuronidering (fas 2 enzymer) och är ett substrat för p-glykoprotein (P-gp) efflux in vitro. Därför kan hämmare (t ex verapamil, ciklosporin, kinidin,klaritromycin, erytromycin etc.) eller inducerare (t ex rifampicin, rifabutin, vissa antikonvulsiva medeletc.) av dessa metaboliseringsvägar öka respektive minska plasmakoncentrationerna av posakonazol.Rifabutin (300 mg en gång dagligen) minskade Cmax (maximal plasmakoncentration) och AUC (ytan under plasmakoncentrationskurvan) av posakonazol med 57 % respektive 51 %. Samtidig behandling med posakonazol och rifabutin och liknande inducerare (t ex rifampicin) bör undvikas om inte nyttan för patienten överväger risken. Se även nedan angående effekten av posakonazol på plasmanivåerna av rifabutin. Fenytoin (200 mg en gång dagligen) minskade Cmax och AUC av posakonazol med 41 % respektive 50 %. Samtidig behandling med posakonazol och fenytoin och liknande inducerare (t ex karbamazepin, fenobarbital, primidon) bör undvikas om inte nyttan för patienten överväger risken. H2-receptorantagonister och protonpumpshämmare: Plasmakoncentrationerna av posakonazol (Cmax och AUC) minskades med 39 % när posakonazol gavs samtidigt med cimetidin (400 mg två gånger dagligen) beroende på minskad absorption möjligen sekundärt till en minskning i magsyreproduktion. Samtidig användning av posakonazol och cimetidin bör undvikas om inte nyttan för patienten överväger risken. Effekten av andra H2 receptorantagonister och protonpumpshämmare, som kan hämma magsyran i flera timmar, på plasmanivåerna av posakonazol har inte studerats men en minskning av biotillgängligheten kan förekomma. Samtidig administrering bör därför undvikas om möjligt. Effekten av posakonazol på andra läkemedel: Posakonazol är en hämmare av CYP3A4. Posakonazol 200 mg en gång dagligen ökade exponeringen (AUC) av CYP3A4 substratet midazolam med 83 % efter intravenös administrering. Försiktighet bör iakttas under samtidig behandling med CYP3A4 substrat som administreras intravenöst och dosen av CYP3A4 substratet kan behöva minskas. Effekten av posakonazol på plasmakoncentrationerna av oralt administrerade CYP3A4 substrat är inte känd men en mycket större effekt än den som setts vid intravenös administrering kan förväntas. Om Noxafil används samtidigt med CYP3A4 substrat som ges oralt och för vilka ökade plasmakoncentationer kan förknippas med oacceptabla biverkningar ska plasmakoncentrationerna av CYP3A4 substratet eller biverkningarna övervakas noggrant och dosen justeras efter behov. Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin och kinidin (CYP3A4 substrat): Samtidig behandling av posakonazol och terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller kinidin är kontraindicerat. Samtidig behandling kan resultera i ökad plasmakoncentration av dessa läkemedel, vilket kan leda till QTc förlängning och sällsynta fall av torsade de pointes (se Kontraindikationer). Ergotalkaloider: Posakonazol kan öka plasmakoncentrationen av ergotalkaloider (ergotamin och dihydroergotamin) som kan leda till ergotism. Samtidig behandling av posakonazol och ergotalkaloider är kontraindicerat (se Kontraindikationer). HMG-CoA reduktashämmare som metaboliseras via CYP3A4 (t ex simvastatin, lovastatin och atorvastatin): Posakonazol kan avsevärt öka plasmakoncentrationerna av HMG-CoA reduktashämmare som metaboliseras via CYP3A4. Behandling med dessa HMG-CoA reduktashämmare ska avbrytas under behandling med posakonazol, eftersom ökade nivåer har förknippats med rabdomyolys (se Kontraindikationer). Vincaalkaloider: Posakonazol kan öka plasmakoncentrationen av vincaalkaloider (t ex vinkristin och vinblastin), vilket kan leda till neurotoxicitet. Därför bör samtidig behandling av posakonazol och vincaalkaloider undvikas om inte nyttan för patienten överväger riskerna. Vid samtidig behandling rekommenderas att dosjustering av vincaalkaloiderna övervägs. Rifabutin: Posakonazol ökade Cmax och AUC av rifabutin med 31 % respektive 72 %. Samtidig behandling med posakonazol och rifabutin bör undvikas om inte nyttan för patienten överväger risken (se även ovan angående effekten av rifabutin på plasmanivåerna av posakonazol). Om dessa läkemedel ges samtidigt rekommenderas att blodstatus och biverkningar relaterade till ökade rifabutinnivåer (t ex uveit) monitoreras noggrant. Ciklosporin: För hjärttransplanterade patienter på stabila doser av ciklosporin, ökade posakonazol 200 mg en gång dagligen ciklospirinkoncentrationen så att dosjusteringar krävdes. Fall av förhöjda ciklosporinkoncentrationer som resulterade i allvarliga biverkningar inklusive nefrotoxicitet, rapporterades i kliniska effektstudier. Monitorering av blodnivån av ciklosporin ska utföras vid initiering av behandling, under samtidig behandling samt vid utsättande av behandling med posakonazol, med justering av ciklosporindosen i den mån det krävs. Takrolimus: Posakonazol ökade Cmax och AUC av takrolimus (0,05 mg/kg kroppsvikt enkeldos) med 121 % respektive 358 %. Kliniskt signifikanta interaktioner som resulterade i sjukhusinläggning och/eller utsättande av posakonazol rapporterades i kliniska effektstudier. När posakonazolbehandling påbörjas hos patienter som redan får takrolimus, bör takrolimusdosen reduceras (t ex till ungefär en tredjedel av den nuvarande dosen). Därefter ska blodnivåerna av takrolimus monitoreras noggrant under samtidig behandling samt vid utsättande av behandling med posakonazol och takrolimusdosen ska justeras i den mån det krävs. Sirolimus: Posakonazol kan öka plasmakoncentrationen av sirolimus. Monitorering av blodnivåerna av sirolimus ska utföras vid initiering av behandling, under samtidig behandling samt vid utsättande av behandling med posakonazol. Sirolimusdosen ska justeras i den mån det krävs. Antiretrovirala medel: Eftersom hiv-proteashämmare och icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare (NNRTI) är CYP3A4 substrat, förväntas det att posakonazol ökar nivåerna av dessa antiretrovirala medel. Patienterna ska monitoreras noggrant beträffande förekomst av toxicitet vid samtidig administrering av posakonazol och dessa medel. Midazolam och andra benzodiazepiner som metaboliseras via CYP3A4: Posakonazol 200 mg peroralt en gång dagligen ökade AUC för midazolam med 83 % efter intravenös administrering. På grund av en hämning av CYP3A4 i tarmen av posakonazol förväntas en ännu större effekt av posakonazol på AUC för midazolam efter oral administrering. Dosjusteringar bör övervägas för alla benzodiazepiner som metaboliseras via CYP3A4 (t ex midazolam, triazolam, alprazolam) vid samtidig administrering med posakonazol. Kalciumkanalblockerare som metaboliseras via CYP3A4 (t ex diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipine): Tät monitorering av biverkningar och toxicitet relaterad till kalciumkanalblockerare rekommenderas vid samtidig administrering av posakonazol. Dosjustering av kalciumkanalblockerarna kan erfordras. Digoxin: Administrering av andra azoler har förknippats med ökningar av digoxinnivåerna. Därför kan posakonazol öka plasmakoncentrationen av digoxin och digoxinnivåerna måste monitoreras när behandling med posakonazol inleds eller avslutas. Sulfonylurea: Glukoskoncentrationerna minskade hos vissa friska frivilliga när glipizid gavs samtidigt med posakonazol. Monitorering av glukoskoncentrationerna rekommenderas för diabetespatienter. Graviditet och amning Det finns otillräckligt med information från behandling av gravida kvinnor med posakonazol. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Risken för människa är okänd. Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiv preventivmetod under behandling. Posakonazol får inte användas under graviditet om inte nyttan för modern klart överväger riskerna för fostret. Posakonazol utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Utsöndringen av posakonazol i human bröstmjölk har inte undersökts. Amning måste upphöra när behandlingen med posakonazol påbörjas.
Adverse Reactions
Behandlingsrelaterade biverkningar observerade hos 1770 personer som fick posakonazol framgår av tabell 1. Etthundrasjuttiotvå patienter erhöll posakonazol under = 6 månader; 58 av dessa erhöll posakonazolbehandling under = 12 månader. De flest rapporterade biverkningarna i hela populationen av friska frivilliga och patienter var illamående (6 %) och huvudvärk (8 %). Tabell 1: Behandlingsrelaterade biverkningar, rapporterade hos personer som erhöll posakonazol, per organsystem och frekvens n=1770 Vanlig (>1/100, <1/10), mindre vanlig (>1/1000, <1/100), sällsynt (>1/10000, <1/1000) Infektioner och infestationer - Mindre vanliga: oral candidiasis, esofagal candidiasis, pneumoni, sinuit Blodet och lymfsystemet -Vanliga: neutropeniMindre vanliga: anemi, trombocytopeni, leukopeni, eosinofili, lymfadenopati, pancytopeni Sällsynta: onormala blodgaser, neutrofili, ökat antal trombocyter Immunsystemet - Sällsynta: allergisk reaktion, hypersensitivitetsreaktion, Stevens Johnsons syndrom Endokrina systemet - Sällsynta: binjureinsufficiens Metabolism och nutrition - Vanliga: anorexi Mindre vanliga: hyperglykemi, hypertriglyceridemi, hyperurikemi, ökad amylasaktivitet, viktminskning, elektrolytobalans, dehydrering Psykiska störningar - Vanliga: sömnsvårigheterMindre vanliga: förändrat mentalt status, oro, förvirring, paranoia Centrala och perifera nervsystemet - Vanliga: yrsel, huvudvärk, parestesi, somnolens Mindre vanliga: neuropati, nedsatt koncentration, hyperreflexi, hypoestesi, kramper, tremorSällsynta: perifer neuropati Ögon - Mindre vanliga: konjunktivit, dimsyn, periorbitalt ödem, ögonsmärta Öron och balansorgan - Mindre vanliga: öronvärk, nedsatt hörsel, vertigo, tinnitus Hjärtat Mindre vanliga: onormalt EKG, QTc/QT förlängning, förmaksfladder, förmaksflimmer, takykardi, hjärtsvikt, hjärtstillestånd, extrasystole, palpitation, supraventrikulär takykardi, ventrikulär hypertrofi Sällsynta: bradykardi, grenblock, plötslig död, ventrikulär takykardi Blodkärl - Vanliga: blodvallningar Mindre vanliga: vallningar, hematom, hypertension, hypotension Sällsynta: cerebrovaskulär händelse, förlängd protrombintid Andningsvägar, bröstkort och mediastinum - Mindre vanliga: smärta i bröstkorgen, hosta, dyspné, epistaxis, faryngit, nästäppa, torr strupe Magtarmkanalen Vanliga: buksmärta, diarré, dyspepsi, flatulens, muntorrhet, illamående, kräkningar Mindre vanliga: smakförändring, förstoppning, lös avföring, utspänd buk, dysfagi, ascites, rapningar, törst, gastrit, gastroesofagal reflux, pankreatit, proktalgiSällsynta: gastrointestinal blödning, ileus Lever och gallvägar - Mindre vanliga: förhöjda leverfunktionstester (inklusive ASAT, ALAT, alkaliska fosfataser, GGT, bilirubin) leversvikt, kolestatisk hepatit, hepatocellulär Sällsynta: skada, ömhet i levern Hud och subkutan vävnad - Vanliga: torr hud, pruritus, utslag Mindre vanliga: alopeci, makulopapulösa utslag, urtikaria, furunkulos, akne, dermatit, erytem, munsår, erytematösa utslag, vesikulära utslag, stomatit Muskuloskeletala systemet och bindväv - Vanliga: ryggvärk Mindre vanliga: myalgi, artralgi, muskuloskeletal smärta, skelettsmärta, flanksmärtaSällsynta: muskelsvaghet Njurar och urinvägar - Mindre vanliga: albuminuri, förändrad urineringsfrekvens, dysuri, ökat blodkreatinin, akut njursvikt, hematuri, förhöjt urea, njurinsufficiens, nokturi Sällsynta: interstitiell nefrit Reproduktionsorgan och bröstkörtel - Mindre vanliga: bröstsmärta, leukorré Allmänna symptom och/eller symptom vid administrationsstället -Vanliga: asteni, trötthet, feberMindre vanliga: ökad svettning, smärta, stelhet, sjukdomskänsla, svaghet, ödem, tandmissfärgning Sällsynta: ansiktsödem, tungödem Undersökningar - Mindre vanliga: förändrade läkemedelsnivåer Behandlingsrelaterade svåra biverkningar rapporterade hos 428 patienter med invasiv svampinfektion (1 % vardera) inkluderade förändrade koncentrationer av andra läkemedel, ökade leverenzymer, illamående, utslag och kräkningar.
Manufacturer
Schering-Plough |
|
