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Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Verpflichtung, die Ergebnisse der Studien zu NINLARO bei allen Untergruppen der pädiatrischen Population vorzulegen, aufgehoben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen»).
Pharmakokinetik
Absorption
Nach der oralen Anwendung wurden Spitzenplasmakonzentrationen bei Ixazomib ungefähr eine Stunde nach der Gabe erreicht. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit beträgt 58%. Die Ixazomib AUC steigt dosisproportional über einen Dosisbereich von 0,2-10,6 mg an.
Bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt nahm die AUC von Ixazomib um 28% im Vergleich zur Verabreichung auf nüchternen Magen ab (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Ixazomib wird zu 99% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich in die Erythrozyten mit einem Blut-zu-Plasma-AUC-Verhältnis von 10. Das Steady-State-Verteilungsvolumen beträgt 543 l.
Elimination
Ixazomib weist ein multiexponenzielles Dispositionsprofil auf. Basierend auf einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse lag die systemische Clearance (CL) bei etwa 1,86 l/Std, mit einer interindividuellen Variabilität von 44%. Die Halbwertszeit der (terminalen) Alpha-, Beta- und Gamma-Dispositionsphasen des pharmakokinetischen Profils betrug 0,272 Stunden, 17,8 Stunden und 9,5 Tage.
Bei wöchentlicher oraler Gabe wurde an Tag 15 eine etwa zweifache Akkumulation der AUC beobachtet.
Biotransformation
Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis bestanden 70% des drug-related Materials im Plasma aus Ixazomib. Ixazomib wird zu mehreren deboronierten Metaboliten verstoffwechselt, die pharmakologisch inaktiv sind und im Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung über mehrere CYP-Enzyme und Nicht-CYP-Proteine ist wahrscheinlich der wichtigste Clearance-Mechanismus für Ixazomib. Bei klinisch relevanten Ixazomib-Konzentrationen weisen In-vitro-Studien mit humanen cDNA-exprimierten Cytochrom-P450-Isozymen darauf hin, dass kein spezifisches CYP-Isozym vorwiegend zur Ixazomib-Metabolisierung beiträgt und Nicht-CYP-Proteine an der gesamten Metabolisierung beteiligt sind.
Ausscheidung
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 14C-Ixazomib an fünf Patienten mit fortgeschrittenem Karzinom wurden 62% der applizierten Radioaktivität über den Urin und 22% über den Stuhl ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Ixazomib betrug <3,5% der im Urin nachgewiesenen, verabreichten Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Ixazomib ist bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1-1,5 x ULN und beliebige AST) basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse vergleichbar.
Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion mit 4 mg (N=12), mässiger Leberfunktionsstörung mit 2,3 mg (Gesamtbilirubin >1,5-3 x ULN, N=13) oder schwerer Leberfunktionsstörung mit 1,5 mg (Gesamtbilirubin >3 x ULN, N=18) untersucht. Die ungebundene dosisnormierte AUC war bei Patienten mit mässiger o |
