der schwerer Leberfunktionsstörung gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion um 27% erhöht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Ixazomib ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance ≥30 ml/Min) basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse vergleichbar.
Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde mit einer Dosis von 3 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/Min, N=18), schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min, N=14), oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (N=6) untersucht. Die ungebundene AUC war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger ESRD gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um 38% erhöht. Die während der Hämodialyse gemessenen Prä- und Postdialysekonzentrationen waren vergleichbar, was darauf hindeutet, dass Ixazomib nicht dialysierbar ist (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Alter, Geschlecht
Es gab basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von Alter (23-91 Jahre), Geschlecht oder der Körperoberfläche (1,2-2,7 m2) auf die Clearance von Ixazomib.
Präklinische Daten
Karzinogenese und Mutagenese
Ixazomib war nicht mutagen in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) und nicht klastogen in einem Mikronukleustest am Knochenmark von Mäusen. Ixazomib zeigte sich als positiv in einem In-vitro-Klastogenitätstest an humanen peripheren Blutlymphozyten. Andererseits war Ixazomib negativ in einem in-vivo-Comet-Assay an Mäusen, bei dem die anteilige Tail-DNA in Magen und Leber gemessen wurde. Die Evidenzlage lässt deshalb darauf schliessen, dass NINLARO nicht mit einem genotoxischen Risiko behaftet ist. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit NINLARO durchgeführt.
Reproduktive und embryofetale Entwicklung
Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen ergaben keine direkte embryofetale Toxizität unterhalb maternalen toxischen Ixazomib-Dosen. In Dosisfindungsstudien an trächtigen Ratten (0,6 mg/kg; 3,6 mg/m2) und Kaninchen (1,0 mg/kg; 12 mg/m2) kam es zu einem reduzierten Körpergewicht der Feten, einer Tendenz zu geringerer fetaler Überlebensfähigkeit und/oder höheren Postimplantationsverlusten; diese Ergebnisse wurden jedoch in den definitiven Studien nicht eindeutig reproduziert und wurden nur bei maternalen toxischen Dosen beobachtet (Dosen, die zu einer Reduzierung von Körpergewicht und/oder Nahrungsaufnahme führten). In der definitiven Studie an Kaninchen wurden bei Dosen ≥0,3 mg/kg (3,6 mg/m2) vermehrt Veränderungen/Anomalitäten des fetalen Skeletts (untere Wirbel, Anzahl lumbaler Wirbel und vollständige überzählige Rippen) beobachtet, die ebenfalls mit der maternalen Toxizität in Verbindung gebracht wurden. Bei Dosen, die auch maternal toxisch sind, ist Ixazomib als embryofetotoxisch zu bezeichnen. Eine Dosis von 0,1 mg/kg (1,2 mg/m2) führte nicht zu einer maternalen Toxizität ode |
