Drug Description
Ciascun flaconcino contiene 25 mg di etanercept.Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con la frazione Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton.L’attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della crescita mediata dal TNF? della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di 1,7x106 unità/mg.

Presentation
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.La polvere è bianca. Il solvente è un liquido limpido, incolore.

Indications
Artrite reumatoideEnbrel in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia metotressato incluso (a meno che controindicato), è risultata inadeguata.Enbrel può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato.Enbrel è anche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato.Enbrel, da solo o in combinazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica.Artrite giovanile poliarticolare idiopaticaTrattamento dell’artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva in bambini e adolescenti a partire dai 4 anni d’età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato. Enbrel non è stato studiato su bambini di età inferiore ai 4 anni.Artrite psoriasicaTrattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.Spondilite anchilosanteTrattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.Psoriasi a placcheTrattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina. metotressato o PUVA.Psoriasi pediatrica a placcheTrattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini ed adolescenti a partire dagli 8 anni d’età che non sono controllati in maniera adeguata da altre terapie sistemiche o fototerapie o che sono intolleranti ad esse.

Adult Dosage
Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite giovanile idiopatica, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della psoriasi a placche o della psoriasi pediatrica a placche. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente.Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.PosologiaArtrite ReumatoideLa dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana. Alternativamente 50 mg somministrati una volta a settimana hanno dimostrato di essere sicure ed efficaci.Artrite Psoriasica e spondilite anchilosanteLa dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta alla settimana.Psoriasi a placcheLa dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. La terapia continua per un periodo superiore a 24 settimane può essere appropriata per alcuni pazienti adulti. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono essere seguite le stesse istruzioni sulla durata del trattamento. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana.Popolazioni specialiPazienti anziani (> 65 anni)Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni.Uso pediatricoArtrite giovanile idiopatica (a partire dai 4 anni di età)0,4 mg/Kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose) dopo ricostituzione di 25 mg di Enbrel in 1 ml di solvente, somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3-4 giorni tra le dosi.Psoriasi pediatrica a placche (a partire dagli 8 anni di età)0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino a 24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono essere seguite le indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana.Insufficienza renale ed epaticaNon è necessario alcun adattamento di dosaggio.Metodo di somministrazioneIstruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di una iniezione di Enbrel”.

Contra Indications
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Sepsi o rischio di sepsi.Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.

Special Precautions
InfezioniI pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Enbrel, considerando che l’emivita media di tanercept è approssimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore).Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi e virus. In alcuni casi, particolari funghi o altre infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un ritardo nel trattamento appropriato e in alcuni casi morte. Nell’esaminare i pazienti per valutare le infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi endemiche).I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.TubercolosiIn pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare e tubercolosi con localizzazione extra-polmonare.Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nella scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali. In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con attenzione.Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel.Riattivazione del virus dell’Epatite BE’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronici di questo virus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere sottoposti a test preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.Peggioramento dell’Epatite CE’ stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel.Trattamento contemporaneo con anakinraLa somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato.Trattamento contemporaneo con abataceptNegli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato.Reazioni allergicheIl cappuccio dell’ago della siringa con il diluente contiene lattice (gomma naturale essiccata) che può causare reazioni di ipersensibilità quando maneggiato o assunto da persone con nota o possibile sensibilità al lattice.Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate. Le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.ImmunosoppressioneEsiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster.Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o infezioni croniche.Disordini linfoproliferativi e tumori maligniTumori maligni solidi ed ematopoieticiNel periodo post marketing è stata riportata l’insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma mammario e del polmone e linfoma)Negli studi clinici con farmaci anti-TNF con gruppo di controllo sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al gruppo di controllo.Tuttavia,i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio. Con le attuali conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.Tumore cutaneo non melanomico (NMSC)Tumore cutaneo non melanomico è stato riportato in pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso Enbrel. Combinando i risultati di studi clinici di Enbrel controllati con placebo e con confronto attivo, sono stati osservati più casi di NMSC nei pazienti trattati con Enbrel rispetto ai pazienti del gruppo di controllo, particolarmente nei pazienti affetti da psoriasi. Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti con un aumentato rischio per NMSC (inclusi i pazienti con psoriasi o con storia di terapia PUVA).VaccinazioniI vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. Si raccomanda che i pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica, prima di iniziare la terapia con Enbrel abbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida sull’immunizzazione. In uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel era in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Il significato clinico di questo è sconosciuto.Formazione di autoanticorpiIl trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni.Reazioni ematologicheRari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, ecchimosi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto.Disturbi del SNCEsistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con Enbrel.Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia.E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.Terapia combinataIn uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia.(DMARD).Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato.Insufficienza renale ed epaticaBasandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica della dose in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati.Insufficienza cardiaca congestizia I medici devono essere cauti nell’impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel.Epatite AlcolicaIn uno studio di fase II randomizzato controlloto con placebo, condotto su 48 pazienti ospedalizzati trattati con Enbrel o placebo per epatite alcolica da moderata a grave, Enbrel non è risultato efficace e, dopo 6 mesi, il grado di mortalità dei pazienti trattati con Enbrel era significativamente più elevato. Conseguentemente, Enbrel non deve essere utilizzato nei pazienti per il trattamento dell’epatite alcolica. I medici devono essere cauti nell’impiego di Enbrel in pazienti con epatite alcolica da moderata a grave.Granulomatosi di WegenerIn uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener.

Interactions
Trattamento contemporaneo con anakinraNei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con metotressato, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel. La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata.Trattamento contemporaneo con abataceptNegli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato.Trattamento contemporaneo con sulfasalazinaIn uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo trattato con l’associazione hanno mostrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.Non interazioniDurante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato.Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con digossina o warfarina.

Adverse Reactions
Effetti indesiderati negli adultiEnbrel è stato studiato su 2.680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo ,uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato) ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi, trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%).Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento, Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel in combinazione con metotressato (17%).Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto. Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi placebo-controllati in doppio cieco.Enbrel è stato studiato anche in 1.492 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in 5 studi in doppio cieco, placebo-controllati.In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo. Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi seri dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’1,4% nei 1.341 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’1,4% nei 766 pazienti trattati con placebo.Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e sulle esperienze di post-marketing.All’interno della classificazione sistemica organica, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000); molto rare (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).Infezioni ed infestazioni:Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)*Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)*Rare: Tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche e micobatteriche atipiche).Alterazioni del sistema ematico e linfatico:Non comuni: TrombocitopeniaRare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia*Molto rare: Anemia aplastica*Alterazioni del sistema immunitario:Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi*Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo)Non note: sindrome da attivazione dei macrofagi*, vasculite positiva agli anticorpi citoplasmatici anti-neutrofiliciAlterazioni del sistema nervoso:Rare: Convulsioni,Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa.Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche:Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*Alterazioni epato-biliari:Rare: Enzimi epatici elevatiAlterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:Comuni: PruritoNon comuni: Tumore cutaneo non melanomico, angioedema, orticaria, rash , rash psoriasiforme, psoriasi (inclusa nuova insorgenza e pustulare, primariamente palmo-plantare)Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica), sindrome di Steven-Johnson, eritema multiformeMolto rare: necrolisi epidermale tossicaAlterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupus-simileAlterazioni generali e legate al sito di iniezione:Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)*Comuni: FebbreAlterazioni cardiologiche:Vi sono state segnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti.Informazioni aggiuntiveEventi avversi gravi riportati durante gli studi cliniciTra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale,eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.Tumori maligni e disordini linfoproliferativiDurante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato in uno studio con controllo attivo di due anni, sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati riportati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel. In un gruppo di 2.711 pazienti con psoriasi a placche trattati con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto della durata fino a 2,5 anni sono stati riportati 30 tumori maligni e 43 tumori cutanei non melanomici.In un gruppo di 7.416 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi sono stati riportati 18 linfomi.Segnalazioni di vari tumori maligni (inclusi carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono state ricevute anche nel periodo post-marketing.Reazioni nel sito di iniezioneRispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento.Durante le prime 12 settimane di trattamento negli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 13,6% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 3,4 % dei pazienti trattati con placebo.Infezioni graviIn studi placebo-controllati , non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, cellulite, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, osteomielite, otite peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione con metotressato il tasso di infezioni gravi è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni.Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese cellulite, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, diverticolite e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite).Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide. Il trattamento con Enbrel può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.Sono state riportate infezioni opportunistiche in associazione con Enbrel incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche (incluse Listeria e Legionella) e micobatteriche atipiche. In un insieme di dati raccolto in studi clinici, l’incidenza complessiva di infezioni opportunistiche è stata dello 0,09% per 15.402 soggetti che avevano ricevuto Enbrel. Il tasso regolato in base all’esposizione è stato di 0,06 eventi per 100 pazienti-anno. Nell’esperienza postmarketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive. Le infezioni fungine invasive più comunemente riportate sono state da Pneumocystis e Aspergillus. Le infezioni fungine invasive costituiscono più della metà degli eventi fatali nei confronti dei pazienti che hanno sviluppato infezioni opportunistiche. La maggior parte dei casi con esito fatale è stato nei pazienti con polmonite da Pneumocystis, infezioni fungine sistemiche aspecifiche e aspergillosi.AutoanticorpiCampioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleo (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel comparato a nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con Enbrel che ha sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto.Raramente è stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.Pancitopenia e anemia aplasticaVi sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale.Patologie polmonari interstizialiVi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali.Esami di laboratorioBasandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico.Trattamento contemporaneo con anakinraIn studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1.000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione.Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopaticaGeneralmente, gli eventi avversi in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica sono stati simili per frequenza e tipologia a quelli osservati in pazienti adulti. Le differenze rispetto agli adulti ed altre considerazioni particolari sono discusse nei paragrafi successivi.I tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica con età compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelle comunemente osservate in una popolazione pediatrica ambulatoriale. Gli eventi avversi gravi riportati comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi, appendicite, gastroenterite, depressione/alterazioni della personalità, ulcera cutanea, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle ed infezione di ferite chirurgiche In uno studio su bambini affetti da artrite giovanile idopatica di età compresa dai 4 ai 17 anni, 43 bambini su 69 (62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano Enbrel durante i 3 mesi dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti che hanno completato la terapia nell’estensione in aperto di 12 mesi. La tipologia e la proporzione di eventi avversi in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica sono state simili a quelle osservate negli studi con Enbrel su pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi. Molti eventi avversi sono stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica che assumevano Enbrel per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoide. Questi comprendevano cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per paziente/anno), nausea (9%, 1,0 evento per paziente/anno), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per paziente/anno) e vomito (13%, 0,74 eventi per paziente/anno).Sono stati riportati 4 casi di sindrome da attivazione dei macrofagi negli studi clinici sull’artrite giovanile idiopatica.Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placcheIn uno studio della durata di 48-settimane condotto su 211 bambini di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi pediatrica a placche, gli eventi avversi riportati sono stati simili a quelli visti in studi precedenti negli adulti affetti da psoriasi a placche.

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Wyeth Europa Ltd.

Updated
11 November 2009