Drug Class Description

Proteïnekinaseremmer
Generic Name

Nilotinib (als hydrochloridemonohydraat)
Drug Description

Harde capsule Wit tot enigszins geel poeder in lichtgele ondoorzichtige harde gelatine capsules, maat 0 met rode axiale bedrukking “NVR/TKI”.
Presentation

Eén harde capsule bevat 200 mg nilotinib (als hydrochloridemonohydraat). Hulpstof: Lactosemonohydraat: 156,11 mg per capsule.
Indications

Tasigna is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib. Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in blastaire crisis zijn niet beschikbaar.
Adult Dosage

De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van CML-patiënten. De aanbevolen dosering van Tasigna is 400 mg tweemaal daags. De behandeling moet worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft. Tasigna moet tweemaal daags worden ingenomen, met een tussenpoos van ongeveer 12 uur, en mag niet met voedsel worden ingenomen. De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water. 2 uur vóór inname van de dosis en ten minste 1 uur nadat de dosis is ingenomen mag geen voedsel worden genuttigd. Tasigna kan worden gegeven in combinatie met hematopoëtische groeifactoren zoals erythropoëtine of granulocyt kolonie-stimulerende factor (G-CSF), indien klinisch geïndiceerd. Tasigna kan worden gegeven met hydroxyureum of anagrelide, indien klinisch geïndiceerd. Dosisaanpassingen of -wijzigingen Het kan nodig zijn Tasigna tijdelijk te staken en/of de dosis ervan te verlagen vanwege hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie), die geen verband houden met de onderliggende leukemieIndien zich klinisch significante matige of ernstige niet-hematologische toxiciteit ontwikkelt, moet de toediening worden onderbroken en kan deze worden hervat met 400 mg eenmaal daags zodra de bijwerking is verdwenen. Indien klinisch van toepassing, moet het opnieuw verhogen van de dosis naar 400 mg tweemaal daags worden overwogen. Verhoogd serumlipase: bij graad 3-4 serumlipasestijgingen moet de dosis worden verlaagd naar 400 mg eenmaal daags of moet de dosis worden onderbroken. Serumlipasespiegels moeten maandelijks worden bepaald of indien klinisch geïndiceerd. Verhoogde bilirubine en levertransaminases: bij graad 3-4 bilirubinestijgingen moet de dosis worden verlaagd naar 400 mg eenmaal daags of moet de dosis worden onderbroken. Bilirubine en levertransaminases moeten maandelijks worden bepaald of indien klinisch geïndiceerd. Indien een dosis wordt vergeten, dient de patiënt geen aanvullende dosis, maar de gebruikelijke voorgeschreven volgende dosis, te nemen. Patiënten met nierfunctiestoornissenEr is geen klinisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Aangezien nilotinib en haar metabolieten niet via de nieren worden uitgescheiden, is een afname in de totale lichaamsklaring niet te verwachten bij patiënten met nierfunctiestoornissen. Patiënten met leverfunctiestoornissen Tasigna is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornissen. Patiënten met leverfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Hartaandoeningen Bij de klinische onderzoeken werden patiënten met ongecontroleerde of significante hartaandoeningen (bijv. recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie) uitgesloten van deelname. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met relevante hartaandoeningen (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen).
Child Dosage

Tasigna wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en jongeren jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Elderly Dosage

Ongeveer 30% van de personen in klinische studies waren 65 jaar of ouder. Er zijn geen grote verschillen waargenomen met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten =65 jaar vergeleken met volwassenen van 18 tot 65 jaar.
Contra Indications

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Special Precautions

Myelosuppressie Behandeling met Tasigna is geassocieerd met (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria graad 3-4) trombocytopenie, neutropenie en anemie. Deze bijwerkingen treden vaker op bij patiënten met CML in de acceleratiefase. Een compleet bloedbeeld moet elke twee weken worden bepaald gedurende de eerste 2 maanden en vervolgens iedere maand of op klinische indicatie. Myelosuppressie was in het algemeen omkeerbaar en doorgaans goed behandelbaar door tijdelijk staken van Tasigna of door dosisverlaging (zie Dosering). QT-intervalverlenging Er is aangetoond dat Tasigna op een concentratieafhankelijke wijze de cardiale ventriculaire repolarisatie verlengt, zoals gemeten aan de hand van het QT-interval op het oppervlakte ECG. In het fase II onderzoek bij patiënten met CML in de chronische of acceleratiefase, die resistent of intolerant waren voor imatinib, was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de gemiddelde duur van het QTcF interval bij “steady state” respectievelijk 6 en 8 msec. QTcF van >500 msec werd waargenomen bij <1% van deze patiënten. In klinische onderzoeken werden geen torsade de pointes waargenomen. Bij een onderzoek met gezonde vrijwilligers met blootstellingen die vergelijkbaar waren met de blootstellingen zoals waargenomen bij patiënten, was de gemiddelde duur van QTcF intervalverandering ten opzichte van de uitgangswaarde 7 msec (CI ± 4 msec), en dit gecorrigeerd voor het gemiddelde placebo effect. Niemand had een QTcF >450 msec. Bovendien werden geen klinisch relevante aritmieën waargenomen tijdens de uitvoering van het onderzoek en vooral van belang is dat er geen episodes van torsade de pointes (van voorbijgaande of aanhoudende aard) zijn waargenomen. Significante verlenging van het QT-interval kan optreden wanneer nilotinib niet op de juiste wijze wordt ingenomen met krachtige CYP3A4 remmers en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het potentieel hebben om het QT-interval te verlengen en/of voedsel (zie Interacties). De aanwezigheid van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie kan dit effect verder versterken. Verlenging van het QT-interval kan patiënten blootstellen aan het risico op een fatale afloop. Tasigna moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verlenging van het QTcinterval hebben of die een significant risico hebben op de ontwikkeling ervan, zoals degenen: - met congenitaal lange QT-verlenging - met ongecontroleerde of significante hartaandoening, waaronder recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie. -die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging. Zorgvuldige controle van effecten op het QTc interval is wenselijk en een ECG uitgangswaarde is aanbevolen voordat de behandeling met Tasigna wordt gestart en indien klinisch geïndiceerd. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moeten worden gecorrigeerd voordat Tasigna wordt toegediend, en moeten periodiek worden gecontroleerd tijdens de therapie. Interacties met andere geneesmiddelen De toediening van Tasigna met stoffen die sterke CYP3A4 remmers zijn (zoals, maar niet beperkt tot, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, moxifloxacine, claritromycine, telithromycine, ritonavir) moet worden vermeden. Mocht behandeling met één van deze middelen nodig zijn, dan wordt aanbevolen om de behandeling met Tasigna, indien mogelijk, te onderbreken (zie Interacties). Indien tijdelijke onderbreking van de behandeling met Tasigna niet mogelijk is, is strenge controle van de individu op verlenging van het QT-interval aangewezen (zie Dosering en Interacties). Gelijktijdig gebruik van Tasigna met geneesmiddelen die krachtige inductoren van CYP3A4 zijn (bijv. fenytoïne, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kan de blootstelling aan nilotinib waarschijnlijk klinisch relevant verlagen. Daarom moet bij gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen met minder potentie voor CYP3A4 inductie worden gekozen, bij patiënten die Tasigna krijgen (zie rInteracties). Onderdrukking van maagzuursecretie zou kunnen resulteren in lagere blootstelling aan nilotinib. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van antacida, H2-blokkers of protonpompremmers met Tasigna niet aanbevolen (zie Interacties). Effect van voedselVoedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid van nilotinib. Tasigna mag niet samen met voedsel worden ingenomen (zie Dosering en Interacties) en moet 2 uur na een maaltijd worden ingenomen. Gedurende ten minste 1 uur nadat de dosis is ingenomen mag geen voedsel worden genuttigd. Grapefruit-/pompelmoessap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt, moeten worden vermeden. Leverfunctiestoornissen Tasigna is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornissen. Bij de klinisch onderzoeken werden patiënten met alaninetransaminase (ALT) en/of aspartaattransaminase (AST) >2,5 (of >5, indien gerelateerd aan ziekte) keer de bovengrens van de normaalwaarde en/of totale bilirubine >1,5 keer de bovengrens van de normaalwaarde, uitgesloten van deelname. Het metabolisme van nilotinib is voornamelijk hepatisch. Patiënten met leverfunctiestoornissen zouden daarom een verhoogde blootstelling aan nilotinib kunnen hebben en moeten met voorzichtigheid worden behandeld (zie Dosering). Serumlipase Stijgingen in serumlipase zijn waargenomen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis. Lactose Tasigna capsules bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Interactions

Actieve stoffen die de serumconcentraties van nilotinib kunnen verhogen Nilotinib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd en is ook een substraat voor de “multi-drug” efflux pomp, P-glycoproteïne (Pgp). Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende eliminatie van systemisch geabsorbeerd nilotinib worden beïnvloed door actieve stoffen die invloed hebben op CYP3A4 en/of Pgp. De blootstelling aan nilotinib bij gezonde vrijwilligers was verdrievoudigd bij gelijktijdige toediening van de krachtige CYP3A4 remmer ketoconazol. Gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4 remmers, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, moxifloxacine, claritromycine en telithromycine moet daarom worden vermeden (zie Dosering en Speciale Voorzorgsmaatregelen). Verhoogde blootstelling aan nilotinib zou ook kunnen worden verwacht met matige CYP3A4 remmers. Het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen zonder of met weinig CYP3A4 remming moet worden overwogen. Actieve stoffen die de serumconcentraties van nilotinib kunnen verlagen Krachtige inductoren van CYP3A4 activiteit kunnen het metabolisme van nilotinib verhogen en daarmee de plasmaconcentraties van nilotinib verlagen. De gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bijv. fenytoïne, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kan de blootstelling aan nilotinib waarschijnlijk verlagen tot een klinisch relevante mate. Bij patiënten bij wie CYP3A4 inductoren zijn geïndiceerd, moeten andere middelen met een lager inductiepotentieel voor het enzym worden gekozen. Nilotinib heeft een pH-afhankelijke oplosbaarheid. Daarom zou de absorptie van nilotinib kunnen worden verlaagd door actieve stoffen die de maagzuursecretie onderdrukken. Het gelijktijdig gebruik van antacida, H2-blokkers of protonpompremmers met Tasigna wordt niet aanbevolen. Actieve stoffen waarvan de systemische concentraties kunnen veranderen door nilotinib Nilotinib is een relatief sterke remmer van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1 in vitro, en kan de concentraties van actieve stoffen die door deze enzymen worden geëlimineerd verhogen. De klinische relevantie van deze potentiële interacties is niet onderzocht maar voorzichtigheid is geboden met name met gelijktijdig gebruik van nilotinib en geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index. Tevens verhoogde toediening van een enkelvoudige dosis Tasigna met oraal toegediend midazolam aan gezonde personen de midazolamblootstelling met 30%. Het kan niet worden uitgesloten dat het effect van nilotinib groter is bij “steady state”. Voorzichtigheid is geboden wanneer Tasigna gelijktijdig wordt toegediend met substraten van deze enzymen met een nauwe therapeutische index [zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine)]. Aangezien warfarine wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en CYP3A4 moet het met voorzichtigheid worden gegeven. Andere antistollingsmiddelen moeten worden overwogen. Antiarrhythmica en andere actieve stoffen die het QT-interval kunnen verlengen Nilotinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die verlenging van het QT-interval hebben of kunnen ontwikkelen, zoals patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica zoals amiodaron, disopyramide, procaïnamide, kinidine en sotalol of andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot QT-interval verlenging, zoals chloroquine, halofantrine, claritromycine, haloperidol en methadon (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Andere interacties die de serumconcentraties kunnen beïnvloeden De absorptie van Tasigna neemt toe wanneer het wordt ingenomen met voedsel, met een hogere serumconcentratie als gevolg (zie Dosering en Speciale Voorzorgsmaatregelen). Grapefruit-/pompelmoessap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt, moet worden vermeden. Zwangerschap Er zijn geen gegevens over het gebruik van Tasigna bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Tasigna dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen raken moeten worden aangeraden om doeltreffende anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Tasigna. Borstvoeding Het is niet bekend of nilotinib wordt uitgescheiden in humane moedermelk. Onderzoek bij dieren toonde aan dat het wordt uitgescheiden in moedermelk. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Tasigna, omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten.
Adverse Reactions

De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen het gebruik van Tasigna bij 438 patiënten in een open-label multicentrisch onderzoek. Bij afsluiting van het onderzoek was 46% van de CML patiënten in de chronische fase (CML-CP) gedurende 6 tot 12 maanden blootgesteld en 18% van de patiënten was langer dan 12 maanden blootgesteld; 62% van de patiënten met CML in de acceleratiefase (CMLAP) was 3 tot 12 maanden blootgesteld en 10% van de patiënten was langer dan 12 maanden blootgesteld. De dosering was 400 mg tweemaal daags. De mediane blootstellingsduur in dagen was 245 (1-502) voor de CML-CP patiënten en 138 (2-503) voor de CML-AP-patiënten. De meest voorkomende niet-hematologische geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren rash, pruritus, misselijkheid, vermoeidheid en hoofdpijn. De meeste van deze bijwerkingen waren mild tot matig. Obstipatie, diarree, botpijn, artralgie, spierspasmen en perifeer oedeem werden minder vaak waargenomen en waren mild tot matigvan aard. Staken vanwege bijwerkingen, ongeacht het causaal verband, werd waargenomen bij 16% van de CP en 14% van de AP-patiënten. Onder behandelingsgerelateerde hematologische bijwerkingen vielen trombocytopenie (27%), neutropenie (15%) en anemie (13%). Pleurale en pericardiale effusies en complicaties van vochtretentie traden op bij <1% van de patiënten die Tasigna kregen. Congestief hartfalen werd waargenomen bij 1% van de patiënten. Gastrointestinale en CZS bloedingen werden gemeld bij respectievelijk 3% en 1% van de patiënten. QTcF >500 msec werd waargenomen bij <1% van de patiënten. Er zijn geen episodes van torsade de pointes (voorbijgaand of langdurig) waargenomen. Onderzoeken: Zeer vaak: verhoogd lipase. Vaak: verhoogd bloedamylase, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd gamma-glutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, verhoogd bloedglucose, afgenomen gewicht, toegenomen gewicht. Soms: verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verlaagd bloedglucose, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedureum.Niet bekend: verhoogd troponine, verlaagd bloedkalium, verhoogd ongeconjugeerd bloedbilirubine. Hartaandoeningen: Vaak: palpitaties, electrocardiogram verlengd QT-interval. Soms: hartfalen, angina pectoris, boezemfibrilleren, pericardiale effusie, coronaire vaatziekten, cardiomegalie, hartgeruis, bradycardie. Niet bekend: myocardinfarct, ventriculaire disfunctie, pericarditis, cardiaal fladderen, extrasystolen. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Vaak: febriele neutropenie, pancytopenie. Soms: trombocytemie, leukocytose. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: duizeligheid, paresthesie. Soms: intracraniële bloeding, migraine, tremor, hypo-esthesie, hyperesthesie. Niet bekend: hersenoedeem, bewustzijnsverlies, optische neuritis, perifere neuropathie. Oogaandoeningen: Soms: oogbloeding, vermindering in scherp zien, periorbitaal oedeem, conjunctivitis, oogirritatie, droge ogen. Niet bekend: papiloedeem, diplopie, troebel zien, fotofobie, zwelling van het oog, blefaritis, pijn in het oog. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Vaak: vertigo. Niet bekend: verstoord gehoor, oorpijn. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: dyspnoe, inspanningsdyspnoe, hoest, dysfonie. Soms: pulmonair oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurale pijn, pleuritis, epistaxis, faryngolaryngeale pijn, irritatie van de keel. Niet bekend: pulmonale hypertensie. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: buikklachten, dyspepsie, flatulentie. Soms: pancreatitis, maagdarmbloedingen, melaena, opgezette buik, mondzweren, gastro-oesofageale reflux, stomatitis, droge mond. Niet bekend: ulceratieve gastrointestinale perforatie, retroperitoneale bloedingen, hematemese, maagzweer, ulceratieve oesofagitis, subileus. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: dysurie, mictiedrang, nycturie, pollakisurie. Niet bekend: nierfalen, hematurie, urinaire incontinentie. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, erytheem, hyperhidrose, droge huid. Soms: exfoliatieve rash, ecchymose, zwelling in het gelaat. Niet bekend: erythema nodosum, huidulceratie, petechieën, lichtgevoeligheid. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: skeletspierpijn op de borst, skeletspierpijn. Soms: spierzwakte. Niet bekend: artritis, gewrichtszwelling. Endocriene aandoeningen: Soms: hyperthyroïdie. Niet bekend: hypothyroïdie, thyroïditis. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: hypomagnesiëmie, hyperkaliëmie, hyperglykemie. Soms: hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, dehydratie, verminderde eetlust, toegenomen eetlust. Niet bekend: diabetes mellitus, hypercalciëmie, hyperfosfatemie. Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: pneumonie, urineweginfectie, gastroenteritis, faryngitis. Niet bekend: sepsis, bronchitis, herpes simplex, candidiasis. Bloedvataandoeningen: Vaak: hypertensie, flushing. Soms: hypertensieve crisis, hematomen. Niet bekend: hemorragische shock, hypotensie, trombose. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: pyrexie. Soms: pijn op de borst, gelaatsoedeem, gravitatie oedeem, griepachtige verschijnselen, rillingen, malaise. Lever- en galaandoeningen: Soms: hepatitis. Niet bekend: hepatotoxiciteit, hepatomegalie, geelzucht. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: borstpijn, gynaecomastie, erectiele disfunctie. Psychische stoornissen: Vaak: slapeloosheid. Soms: depressie, angst. Niet bekend: desoriëntatie, toestand van verwarring.
Manufacturer

Novartis Healthcare A/S