Drug Class Description

Antineoplastica - Proteïnetyrosinekinaseremmer
Generic Name

Sunitinib
Drug Description

Harde capsules Gelatine capsules met oranje bovenste en oranje onderste capsulehelft, met in witte opdruk “Pfizer” op de bovenste en “STN 12,5 mg” op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje granulaat bevatten. Gelatine capsules met karamelkleurige bovenste en oranje onderste capsulehelft, met in witte opdruk "Pfizer" op de bovenste en "STN 25 mg" op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje granulaat bevatten.Gelatine capsules met karamelkleurige bovenste en karamelkleurige onderste capsulehelft, met in witte opdruk "Pfizer" op de bovenste en "STN 50 mg" op de onderste capsulehelft, die geel tot oranje granulaat bevatten.
Presentation

SUTENT 12,5 mg harde capsules - Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 12,5 mg sunitinib Hulpstof(fen): 80,0 mg mannitol. SUTENT 25 mg harde capsules. - Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 25,0 mg sunitinib Hulpstof(fen): 39,663 mg mannitol.SUTENT 50,0 mg harde capsules - Elke capsule bevat sunitinibmalaat overeenkomend met 50 mg sunitinib Hulpstof(fen): 79,326 mg mannitol.
Indications

4.1 Therapeutische indicaties SUTENT is geïndiceerd voor de behandeling van niet-operatief te verwijderen en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) na het falen van behandeling met imatinibmesylaat, als gevolg van resistentie of intolerantie. SUTENT is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) na falen van een behandeling met interferon-alfa of interleukine-2. De werkzaamheid is gebaseerd op tijd-tot-tumorprogressie (time to tumour progression) en een verhoging van de overleving bij GIST en op objectieve responspercentages (objective response rates) voor MRCC.
Adult Dosage

De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van niercelcarcinoom of GIST. De aanbevolen dosering van SUTENT is eenmaal daags oraal 50 mg, gedurende vier opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken (schema 4/2). Samenvormt dit een complete cyclus van zes weken. Aanpassingen van de dosering kunnen worden doorgevoerd in stappen van 12,5 mg op basis van de individuele veiligheid en tolerantie. De dagdosis mag niet hoger zijn dan 87,5 mg en niet lager dan 37,5 mg. Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, dient te worden vermeden (Zie Speciale Voorzorgsmaatregelen en Interacties). Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT in stappen van 12,5 mg (tot maximaal 87,5 mg per dag) te verhogen, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen. Gelijktijdige toediening van SUTENT met krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, dient te worden vermeden (Zie Speciale Voorzorgsmaatregelen en Interacties). Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen tot een minimum van 37,5 mg per dag, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen. De keuze voor alternatieve co-medicatie, die geen of minimale CYP3A4-inducerende of remmende eigenschappen heeft , dient in overweging te worden genomen. Leverinsufficiëntie: Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Nierinsufficiëntie: Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie. SUTENT kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Indien een dosis wordt vergeten, mag de patiënt geen extra dosis innemen. De patiënt dient de gebruikelijke voorgeschreven dosering de volgende dag in te nemen.
Child Dosage

Gebruik bij kinderen: De veiligheid en werkzaamheid van SUTENT bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. SUTENT dient niet bij kinderen te worden gebruikt tot er meer gegevens beschikbaar zijn.
Elderly Dosage

Gebruik bij oudere patiënten: Ongeveer 25% van de deelnemers aan klinische onderzoeken met SUTENT was 65 jaar of ouder. Er werden geen significante verschillen gevonden met betrekking tot veiligheid en effectiviteit tussen jongere en oudere patiënten.
Contra Indications

Overgevoeligheid voor sunitinibmalaat of voor één van de hulpstoffen.
Special Precautions

Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, kan de plasmaconcentraties van sunitinib verlagen. Combinatie met inductoren dient daarom te worden vermeden. Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verhogen (Zie Dosering en Interacties). Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, kan de plasmaconcentraties van sunitinib verhogen. De keuze voor een alternatieve co-medicatie die geen of minimale CYP3A4-remmende eigenschappen heeft, wordt aanbevolen. Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen (Zie Dosering en Interacties). Huid en weefsels: Huidverkleuring, mogelijk het gevolg van de kleur van het actieve bestanddeel (geel), is een vaak voorkomend behandelingsgerelateerd ongewenst voorval dat bij ongeveer 30% van de patiënten optreedt. Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ook depigmentatie van haar of huid tijdens de behandeling met SUTENT kan optreden. Andere mogelijke effecten op de huid kunnen omvatten: droogheid, verdikking of scheuren van de huid, blaren of incidentele geva llen van rash op de handpalmen of de voetzolen.Mondpijn of –irritatie werd gemeld bij ongeveer 14% van de patiënten. Dysgeusie (smaakstoornis) werd gemeld bij ongeveer 28% van de patiënten. De eerder genoemde voorvallen waren niet cumulatief, kenmerkend reversibel en leidden over het algemeen niet tot het staken van de behandeling.Gastro-intestinale voorvallen: Misselijkheid, diarree, stomatitis, dyspepsie en braken waren de meest gemelde behandelingsgerelateerde gastro-intestinale voorvallen.Ondersteunende zorg voor gastro-intestinale ongewenste voorvallen, die moeten worden behandeld,kan bestaan uit medicatie met een anti-emeticum of een antidiarrhoicum. Bloedingen: Bij ongeveer 2% van de patiënten met GIST traden behandelingsgerelateerde bloedingen van de tumor op. Deze voorvallen kunnen plotseling optreden en kunnen zich, in het geva l van longtumoren, voordoen als ernstige en levensbedreigende hemoptysis of longbloeding. Een fatale longbloeding deed zich voor bij 2 patiënten die SUTENT kregen toegediend tijdens een klinische studie bij patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Beide patiënten hadden een squameuze celhistologie. SUTENT is niet geregistreerd voor het gebruik bij patiënten met NSCLC. Een volledige telling van de bloedcellen en lichamelijk onderzoek dienen onderdeel uit te maken van een routineonderzoek van dit voorval. Neusbloeding was het meest frequent gemelde behandelingsgerelateerde hemorragische ongewenste voorval en werd gemeld bij ongeveer de helft van de patiënten met solide tumoren die hemorragische voorvallen vertoonden. Geen van deze voorvallen was ernstig. Maagdarmkanaal: Ernstige, soms fatale gastro-intestinale complicaties, waaronder gastro-intestinale perforatie, deden zich zelden voor bij patiënten met intra-abdominale maligniteiten die met SUTENT behandeld werden. Hypertensie: Behandelingsgerelateerde hypertensie werd gerapporteerd bij ongeveer 16% van de patiënten met solide tumoren. De dosering van SUTENT werd verlaagd of tijdelijk uitgesteld bij ongeveer 2,7% van deze patiëntenpopulatie. Bij geen van deze patiënten werd de behandeling met SUTENT beëindigd. Ernstige hypertensie (> 200 mmHg systolisch of 110 mmHg diastolisch) trad op bij 4,7% van deze patiëntenpopulatie. Patiënten dienen gescreend te worden op hypertensie en hiervoor adequaat te worden behandeld. Tijdelijke stopzetting wordt aangeraden bij patiënten met een ernstige hypertensie die medisch niet onder controle kan worden gehouden. De behandeling kan worden hervat, zodra de hypertensie adequaat onder controle is. Hematologie: Graad 3 en 4 verminderde absolute aantallen neutrofielen werden gemeld bij respectievelijk 13,1% en 0,9% van de patiënten. Graad 3 en 4 verminderde aantallen bloedplaatjes werden gemeld bij respectievelijk 4% en 0,5% van de patiënten. Bovenstaande voorvallen waren niet cumulatief, waren kenmerkend reversibel en leidden in het algemeen niet tot het beëindigen van de behandeling. Bij patiënten die een behandeling met SUTENT krijgen, dient aan het begin van elke behandelingscyclus een volledige telling van de bloedcellen te worden uitgevoerd. Cardiovasculair: Een daling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van = 20% en beneden de ondergrens van de normaalwaarde, trad op bij ongeveer 2% van de met SUTENT behandelde GIST-patiënten, bij 4% van de MRCC-patiënten en bij 2% van de patiënten die een placebo kregen. Deze LVEF-afname bleek niet in ernst toe te nemen en vaak verbeterde de LVEF bij het voortzetten van de behandeling. Behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen, zoals 'hartfalen', 'congestief hartfalen ' of 'linkerventrikelfalen', werden gemeld bij 0,7% van de patiënten met solide tumoren en 1% van de patiënten, die met een placebo werden behandeld. Alle patiënten hadden GIST. De relatie, voor zover die er is, tussen de remming van receptortyrosinasekinase (RTK) en de hartfunctie blijft onduidelijk. Patiënten bij wie zich binnen 12 maanden voorafgaand aan de toediening van SUTENT cardiale voorvallen voordeden, zoals myocardinfarct (waaronder ernstige/onstabiele angina), coronaire/perifere bypass-operatie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF), cerebrovasculair accident, TIA of longembolie, werden van de klinische studies met SUTENT uitgesloten. Het is niet bekend of patiënten met deze bijkomende aandoeningen een groter risico kunnen lopen op het ontwikkelen van geneesmiddelgerelateerde linkerventrikeldisfunctie. Artsen wordt aangeraden om dit risico af te wegen tegen de potentiële voordelen van het geneesmiddel. Deze patiënten dienen tijdens behandeling met SUTENT zorgvuldig te worden gecontroleerd op klinische verschijnselen en symptomen van CHF. Baseline- en periodieke eva luaties van de LVEF dienen eveneens te worden overwogen tijdens behandeling met SUTENT. Bij patiënten zonder cardiale risicofactoren dient een baseline-eva luatie van de ejectiefractie te worden overwogen. Bij het zich klinisch manifesteren van CHF wordt beëindiging van de behandeling met SUTENT aanbevolen. De dosering van SUTENT dient te worden onderbroken en/of verlaagd bij patiënten zonder klinisch bewijs voor CHF, maar met een ejectiefractie <50% en >20% onder de baseline. QT-intervalverlenging: QT-intervalverlenging werd onderzocht in een studie bij 24 patiënten van 20-87 jaar met gevorderde maligniteiten. Bij ongeveer tweemaal de therapeutische concentraties bleek SUTENT het QTcFinterval (Friederica's Correction) te verlengen. Er waren geen patiënten met QT/QTcintervalverlenging van meer dan graad 2 (CTCAE v3.0) en geen enkele patiënt vertoonde een hartaritmie. De klinische betekenis van de waargenomen effecten is onduidelijk en zal afhangen van de individuele risicofactoren en gevoeligheden van de patiënt. SUTENT dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica gebruiken of bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte, bradycardie of elektrolytstoornissen. Gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers, die de plasmaconcentraties van sunitinib kunnen verhogen, dient met voorzichtigheid te worden toegepast en de dosis van SUTENT dient te worden verlaagd (Zie Interacties). Veneuze trombo-embolische voorvallen: Van vier patiënten (2%) in de twee MRCC studies zijn veneuze trombo-embolische voorvallen gemeld: twee patiënten met longembolie (beide van graad 4) en twee patiënten met diepveneuze trombose (DVT) (beide van graad 3). In een van deze geva llen werd de toediening onderbroken. Zeven SUTENT-patiënten (3%) en geen van de placebopatiënten in de belangrijkste GIST-studie vertoonden veneuze trombo-embolische voorvallen; vijf van de zeven waren DVT's van graad 3 en de twee overige waren van graad 1 of 2. Vier van deze zeven GIST-patiënten staakten de behandeling na de eerste waarneming van DVT. Longembolie: Bij ongeveer 1,1% van de patiënten met solide tumoren die SUTENT kregen, werd een behandelingsgerelateerde longembolie gemeld. In geen van deze geva llen leidde dit bij patiënten tot het beëindigen van de behandeling met SUTENT; in enkele geva llen werd de dosering echter verlaagd of de behandeling tijdelijk uitgesteld. Nadat de behandeling werd hervat traden longembolieën bij deze patiënten niet meer op. Hypothyreoïdie: Hypothyreoïdie werd als ongewenst voorval gemeld bij 7 patiënten (4%) in de twee MRCC-studies. Daarnaast werd een toename van het TSH gemeld bij 4 patiënten (2%). Over het geheel genomen was er bij 7% van de MRCC-populatie klinisch bewijs of bewijs op grond van laboratoriumonderzoek voor tijdens de behandeling optredende hypothyreoïdie. Tijdens de behandeling optredende hypothyreoïdie werd gezien bij 8 GIST-patiënten (4%) die SUTENT kregen, versus 1 (1%) van de placebopatiënten. Bij de patiënten met symptomen die wijzen op hypothyreoïdie, dient de schildklierfunctie in het laboratorium te worden onderzocht en volgens de standaard medische praktijk te worden behandeld. Pancreasfunctie: Een verhoogde activiteit van het serumlipase en amylase werd waargenomen bij patiënten met diverse solide tumoren die SUTENT kregen toegediend. De toename van de lipase-activiteit was van voorbijgaande aard en ging over het algemeen bij personen met diverse solide tumoren niet gepaard met verschijnselen of symptomen van pancreatitis. Pancreatitis werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met solide tumoren. Patiënten dienen adequate medische behandeling te ondergaan, indien zich symptomen van pancreatitis voordoen. Convulsies: In klinische studies met SUTENT werden convulsies waargenomen bij patiënten met radiologisch aangetoonde hersenmetastasen. Tevens waren er zeldzame (<1%) meldingen van patiënten met convulsies en radiologisch bewijs voor het ‘reversible posterior leukoencephalopathy syndrome’ (RPLS). Bij geen van deze patiënten had het voorval een fatale afloop. Patiënten met convulsies en met verschijnselen of symptomen die wijzen op RPLS, zoals hypertensie, hoofdpijn, verminderde alertheid, veranderingen in het mentaal functioneren, en visusverlies, waaronder corticale blindheid, dienen medisch gecontroleerd te worden, met inbegrip van controle van de hypertensie. Tijdelijke opschorting van de behandeling met SUTENT wordt aanbevolen; na herstel kan de behandeling worden hervat op basis van het oordeel van de behandelende arts.
Interactions

Geneesmiddelen die de plasmaconcentraties van sunitinib kunnen verhogen: Gelijktijdige toediening van sunitinibmalaat met de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol leidde tot een verhoging van de Cmax en AUC0-8 van het complex [sunitinib + primaire metaboliet] van respectievelijk 49% en 51%, na toediening van een enkele dosis sunitinibmalaat bij gezonde vrijwilligers. Toediening van SUTENT in combinatie met krachtige remmers van de CYP3A4-groep (zoals ritonavir, itraconazol, erytromycine, claritromycine, grapefruitsap (pompelmoessap)) kan de concentratie van sunitinib verhogen. Combinatie met deze remmers dient daarom te worden vermeden, of er dient alternatieve co-medicatie te worden gekozen die geen of minimale CYP3A4-remmende eigenschappen heeft. Indien dit niet mogelijk is kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verlagen tot een minimum van 37,5 mg per dag, waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen (Zie Dosering). Geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van sunitinib kunnen verlagen: Gelijktijdig gebruik van SUTENT met de CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een verlaging van de Cmax en AUC0-8 van het complex [sunitinib + primaire metaboliet] van respectievelijk 23% en 46% na toediening van een enkele dosis SUTENT bij gezonde vrijwilligers. Toediening van SUTENT met krachtige inductoren van de CYP3A4-groep (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als St.-Janskruid) kan de concentratie van sunitinib verlagen. Combinatie met inductoren dient daarom te worden vermeden, of er dient een alternatieve co-medicatie te worden gekozen die geen of minimale CYP3A4-inducerende eigenschappen heeft. Indien dit niet mogelijk is, kan het nodig zijn de dosering van SUTENT te verhogen in stappen van 12,5 mg (tot 87,5 mg per dag), waarbij er zorgvuldig op wordt toegezien hoe dit wordt verdragen (Zie Dosering). Om de streefconcentraties van sunitinib te behouden dient de keuze van co-medicatie met minder kans op enzyminductie te worden overwogen. Indien dit niet mogelijk is, kunnen aanpassingen van de dosis van SUTENT nodig zijn (Zie Dosering). Bloedingen zijn zelden waargenomen bij patiënten die met SUTENT waren behandeld (Zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Patiënten die een gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen (bv. warfarine, acenocoumarol) toegediend krijgen, dienen eventueel periodiek te worden gecontroleerd door middel van volledige telling van de bloedcellen (bloedplaatjes), stollingsfactoren (PT/INR) en lichamelijk onderzoek. Zwangerschap:Er zijn geen onderzoeken gedaan bij zwangere vrouwen die SUTENT gebruiken. In dierstudies is voortplantingstoxiciteit aangetoond, waaronder foetale misvormingen. SUTENT dient niet te worden gebruikt gedurende de zwangerschap of bij vrouwen die geen adequate anticonceptie toepassen, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Indien het geneesmiddel tijdens de zwangerschap gebruikt wordt, of indien de patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, dient de patiënte op de hoogte te worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen te worden geadviseerd niet zwanger te worden tijdens de behandeling met SUTENT. Op basis van niet-klinische bevindingen kunnen er risico’s optreden voor de mannelijke en de vrouwelijke fertiliteit door behandeling met SUTENT. Borstvoeding:Sunitinib en/of zijn metabolieten worden uitgescheiden in rattenmelk. Het is niet bekend of sunitinib of zijn primaire actieve metaboliet worden uitgescheiden in menselijke melk. Omdat geneesmiddelen vaak worden uitgescheiden in menselijke melk en omdat dit mogelijk tot ernstige ongewenste voorvallen kan leiden bij zuigelingen, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met SUTENT.
Adverse Reactions

De belangrijkste behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen die verband houden met deSUTENT behandeling van patiënten met solide tumoren waren longembolie (1%), trombocytopenie(1%), tumorbloeding (0,9%), neutropenie gepaard gaand met koorts (0,4%) en hypertensie (0,4%). Demeest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (ervaren door tenminste 20%van de patiënten) van welke graad dan ook omvatten: vermoeidheid; maagdarmstoornissen, zoals diarree, misselijkheid, ontsteking van het mondslijmvlies, dyspepsie en braken; huidverkleuring; dysgeusie en anorexia. Bij patiënten met solide tumoren waren vermoeidheid, hypertensie enneutropenie de meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen met een maximale ernst van graad 3 en was verhoogd lipase het meest voorkomende behandelingsgerelateerdeongewenste voorval met een maximale ernst van graad 4.
Manufacturer

Pfizer Limited