|
Drug Class Description
Immunostimulerend middel/cytokine
Generic Name
Peginterferon alfa-2a
Drug Description
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. De oplossing is helder en kleurloos tot lichtgeel.
Presentation
Eén voorgevulde spuit bevat peginterferon alfa-2a * 135 microgram in 0,5 ml oplossing * recombinant interferon alfa-2a geproduceerd middels genetische manipulatie van Escherichia coli geconjugeerd tot bis-[monomethoxy polyethyleen glycol] met een molecuulmassa, Mn, van 40.000.
Indications
Chronische hepatitis B: Pegasys is geïndiceerd bij de behandeling van HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve chronische hepatitis B bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Chronische hepatitis C: Pegasys is geïndiceerd bij de behandeling van chronische hepatitis C bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of een co-infectie met klinisch stabiele HIV (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). De optimale manier om Pegasys te gebruiken bij patiënten met chronische hepatitis C is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten alsook bij patiënten die eerder gereageerd hebben op therapie met interferon alfa en vervolgens een terugval hadden nadat de behandeling werd gestopt. Monotherapie is voornamelijk geïndiceerd in geva l van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
Adult Dosage
De behandeling dient uitsluitend te worden geïnitieerd door een arts met ervaring bij het behandelen van patiënten met hepatitis B of C. Raadpleeg tevens de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine word gebruikt. De dosis die toegediend moet worden en duur van de behandeling Chronische hepatitis B: De aanbevolen dosis en behandelduur voor Pegasys is, voor zowel HBeAg-positieve als HBeAgnegatieve chronische hepatitis B, 180 microgram eenmaal per week gedurende 48 weken, subcutaan toegediend in de buik of dij. Chronische hepatitis C: De aanbevolen dosis Pegasys bedraagt 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij, gegeven in combinatie met orale ribavirine of als monotherapie. De dosis ribavirine die gebruikt moet worden in combinatie met Pegasys wordt weergegeven in Tabel 1. Ribavirine dient samen met voedsel te worden ingenomen.Duur van de behandeling De therapieduur van de combinatie met ribavirine bij chronische hepatitis C hangt af van het virale genotype. Patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1 dienen, ongeacht de “viral load”, 48 weken behandeld te worden. Patiënten geïnfecteerd met genotype 2/3, dienen, ongeacht de “viral load”, 24 weken behandeld te worden (zie Tabel 1). Tabel 1: Doseringsaanbevelingen voor combinatietherapie voor HCV patiënten Genotype Pegasys Dosis Ribavirine Dosis Duur Genotype 1 180 microgram <75 kg = 1000 mg =75 kg = 1200 mg 48 weken 48 weken Genotype 2/3 180 microgram 800 mg 24 weken In het algemeen worden met genotype 4 geïnfecteerde patiënten als moeilijk te behandelen beschouwd en beperkte studiegegevens (N=66) stemmen overeen met een dosering als voor genotype 1. Bij bepaling van de therapieduur dient ook de aanwezigheid van bijkomende risicofactoren in overweging te worden genomen. Bij met genotype 5 of 6 geïnfecteerde patiënten dient deze dosering ook overwogen te worden. De aanbevolen behandelingsduur voor monotherapie met Pegasys bedraagt 48 weken. HIV-HCV co-infectie De aanbevolen dosering voor Pegasys, alleen of in combinatie met 800 milligram ribavirine, bedraagt 180 microgram eenmaal per week subcutaan gedurende 48 weken, ongeacht het genotype. De veiligheid en effectiviteit van combinatietherapie met ribavirine doses groter dan 800 milligram per dag of met een therapieduur van minder dan 48 weken zijn niet onderzocht. De voorspelbaarheid van “response” en “non response” Het is gebleken dat uit een vroege virologische respons in week 12, gedefinieerd als een 2 log “viral load” daling of als niet detecteerbare HCV RNA spiegels, de aanhoudende respons te voorspellen is (zie Tabel 2 en 8). Tabel 2: Predictiewaarde van de virologische respons in week 12 bij de aanbevolen dosering van Pegasys combinatietherapie Genotype Negatief Positief geen respons in week 12 geen aanhoudende respons predictie waarde respons in week 12 aanhoudende respons predictie waarde Genotype 1 (N= 569) 102 97 95% (97/102) 467 271 58% (271/467) Genotype 2 en 3 (N=96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93) De negatieve predictiewaarde voor aanhoudende respons bij Pegasys monotherapie was 98%.Een vergelijkbare negatieve predictiewaarde is waargenomen bij patiënten met een HIV-HCV co-infectie behandeld met Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine (respectievelijk 100% (130/130) of 98% (83/85)). Positieve predictiewaarden van 45% (50/110) en 70% (59/84) zijnwaargenomen voor genotype 1 en genotype 2/3 patiënten met een HIV-HCV co-infectie die behandeld werden met combinatietherapie. Dosisaanpassing in geva l van bijwerkingen Algemeen Wanneer dosisaanpassing is vereist vanwege matige tot ernstige bijwerkingen (klinische en/of laboratorium) is een initiële dosisverlaging tot 135 microgram doorgaans voldoende. In sommige geva llen is echter een dosisverlaging tot 90 of 45 microgram noodzakelijk. Een dosisverhoging tot of naar de oorspronkelijke dosis kan overwogen worden als de bijwerkingen verminderen (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen en Ongunstige Reacties). Hematologisch (zie ook Tabel 3) Een dosisverlaging wordt aanbevolen als het aantal neutrofielen <750/mm3 is. Bij patiënten met absolute neutrofielen aantal (ANC)-waarden <500/mm3 dient de behandeling te worden onderbroken totdat de ANC-waarden zijn teruggekeerd tot >1000/mm3. De behandeling dient aanvankelijk opnieuw te worden ingesteld met 90 microgram Pegasys en het neutrofielenaantal dient te worden gecontroleerd. Als het trombocytenaantal <50.000/mm3 is, wordt een dosisverlaging tot 90 microgram aanbevolen. Als het trombocytenaantal daalt tot <25.000/mm3 wordt stoppen van de behandeling aanbevolen. Specifieke aanbevelingen voor de behandeling van anemie die urgente behandeling behoeft, zijn als volgt: ribavirine dient verlaagd te worden tot 600 milligram/dag (200 milligram ’s morgens en 400 milligram ’s avonds) als een van de volgende situaties van toepassing is: (1) een patiënt zonder een significante cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling tot <10 g/dl en =8,5 g/dl of (2) een patiënt met een stabiele cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling van =2 g/dl tijdens elk tijdsbestek van 4 weken gedurende de behandeling. Terugkeer naar de oorspronkelijke dosering wordt niet aanbevolen. Ribavirine dient te worden gestaakt als een van de volgende situaties van toepassing is: (1) een patiënt zonder een significante cardiovasculaire aandoening met een hemoglobinedaling tot <8,5 g/dl; (2) een patiënt met een stabiele cardiovasculaire aandoening bij wie de hemoglobinewaarde <12 g/dl blijft ondanks 4 weken op een verlaagde dosis. Als de afwijking is verdwenen kan opnieuw begonnen worden met 600 milligram ribavirine per dag en verder worden verhoogd tot 800 milligram per dag naar goeddunken van de behandelend arts. Een terugkeer naar de oorspronkelijke dosering wordt niet aanbevolen. Tabel 3: Dosisaanpassing in geva l van bijwerkingen (voor verdere uitleg zie ook de tekst hierboven) Verlaag Ribavirine tot 600 mg Stop Ribavirine Verlaag Pegasys tot 135/90/45 microgram Stop Pegasys Stop de combinatie Absoluut Neutrofielen Aantal <750/mm3 <500/mm3 Aantal bloedplaatjes <50.000/mm3 >25.000/mm3 <25.000/mm3 Hemoglobine -geen cardiovasculaire aandoening Hemoglobine -stabiele cardiovasculaire aandoening <10 g/dl, en =8,5 g/dl daling =2 g/dl in elk tijdsbestek van 4 weken <8,5 g/dl <12 g/dl ondanks 4 weken dosisverlaging In geva l van ribavirine-intolerantie dient de behandeling met Pegasys in monotherapie te worden voortgezet. Leverfunctie Bij patiënten met chronische hepatitis C komen fluctuaties in de afwijkingen bij leverfunctietesten vaak voor. Er zijn, zoals bij andere alpha interferonen, bij met Pegasys behandelde patiënten, onder wie patiënten met een virologische respons, toenames in de ALT-spiegels waargenomen boven de uitgangswaarden. Bij 8 van 451 patiënten behandeld met combinatietherapie, werden in chronische hepatitis C klinische studies incidentele toenames in ALT (= 10 x bovengrens of = 2 x uitgangswaarde bij patiënten met een ALT = 10 x bovengrens als uitgangswaarde) waargenomen die verdwenen zonder dosisaanpassing. Als de ALT-toename progressief of blijvend is, dient de dosis aanvankelijk tot 135 microgram te worden verlaagd. Wanneer, ondanks de dosisverlaging, de toename in ALTspiegels progressief is of gepaard gaat met verhoogd bilirubine of aanwijzingen voor leverdecompensatie, dient de therapie te worden gestopt (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Bij patiënten met chronische hepatitis B zijn voorbijgaande verhogingen van de ALT-spiegels die soms 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde overschrijden, niet ongebruikelijk. Dit kan wijzen op immuunklaring. De behandeling dient in het algemeen niet gestart te worden indien ALT > 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde is. Het dient overwogen te worden om de behandeling voort te zetten met meer frequentere controles van de leverfunctie tijdens de perioden met verhoogde ALTspiegels. Indien de Pegasys dosering verlaagd wordt of de behandeling onderbroken wordt, kan de therapie weer hervat worden wanneer de verhoging afneemt (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Speciale populaties Patiënten met verminderde nierwerking Bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium dient een aanvangsdosering van 135 microgram te worden gebruikt. Ongeacht de aanvangsdosis of de mate van de verminderde nierfunctie, moeten de patiënten gecontroleerd worden en gepaste dosisverlagingen van Pegasys moeten worden toegepast tijdens de behandelingsperiode in geva l van bijwerkingen. Patiënten met verminderde leverwerking Het is aangetoond dat Pegasys effectief en veilig is bij patiënten met een gecompenseerde cirrose (b.v. Child-Pugh A). Pegasys is niet geëvalueerd bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (b.v. Child-Pugh B of C of bloedende varices in de oesofagus) (zie Contra-indicaties). The Child-Pugh classificatie verdeelt patiënten in de groepen A, B en C of “licht”, “matig”en “ernstig” wat respectievelijk overeenkomt met de scores 5-6, 7-9 en 10-15. Gewijzigde beoordeling Beoordeling Mate van afwijking Score Encephalopathie Geen Graad 1-2, Graad 3-4* 1 2 3 Ascites Afwezig Licht Matig 1 2 3 S-Bilirubine (mg/dl) SI-eenheid (µmol/l) <2 2,0-3 >3 <34 34-51 >51 1 2 3 1 2 3 S-Albumine (g/dl) >3,5 3,5-2,8 <2,8 1 2 3 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 1 2 3 *Graduering volgens Trey, Burns and Saunders (1966)
Child Dosage
De veiligheid en de effectiviteit van Pegasys zijn bij deze populatie niet vastgesteld.
Elderly Dosage
Aanpassingen van de aanbevolen dosis van 180 microgram eenmaal per week zijn niet nodig wanneer een therapie met Pegasys wordt ingesteld bij bejaarde patiënten.
Contra Indications
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor alpha interferonen of voor een van de hulpstoffen • Auto-immuun hepatitis • Ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose • Neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol • Een ernstige reeds bestaande hartaandoening in de anamnese, waaronder een instabiele hartaandoening of een hartaandoening die niet onder controle is, in de voorgaande zes maanden (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen) • Zwangerschap en borstvoeding • Aanvang met Pegasys is gecontra-indiceerd voor HIV-HCV patiënten met cirrose en een Child-Pugh score =6 Zie voor contra-indicaties van ribavirine ook de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys gecombineerd wordt met ribavirine.
Special Precautions
Raadpleeg tevens de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine word gebruikt. Alle patiënten die deelnamen aan de chronische hepatitis C studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze werden opgenomen in de studie, maar in bepaalde geva llen (d.w.z. patiënten met genotype 2 of 3) kan behandeling mogelijk zijn zonder histologische bevestiging. De geldende behandelrichtlijnen dienen geraadpleegd te worden om te bepalen of een leverbiopsie nodig is voorafgaand aan de start van de behandeling. Bij patiënten met normaal ALT, kan progressie van fibrose gemiddeld langzamer plaatsvinden dan bij patiënten met verhoogd ALT. Hiermee moet rekening worden gehouden samen met andere factoren zoals HCV genotype, leeftijd, extrahepatische verschijnselen, kans op overdracht, etc. die het besluit tot behandeling beïnvloeden. Voor patiënten met een HIV-HCV co-infectie zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid (N=51) bij personen met CD4 waarden van minder dan 200 cellen/µL. Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4 waarden. Laboratoriumtesten voor en tijdens de behandeling Voorafgaand aan de Pegasys-therapie worden bij alle patiënten standaard hematologische en biochemische laboratoriumtesten aanbevolen. Het volgende kan als uitgangswaarden voor het begin van de therapie worden beschouwd: -Trombocyten =90.000/mm3 -Absolute neutrofielenaantal =1500/ mm3 -Doeltreffende controle van de schildklierfunctie (TSH en T4). Na 2 en na 4 weken dienen hematologische testen te worden herhaald en na 4 weken dienen biochemische testen te worden uitgevoerd. Verdere testen dienen periodiek tijdens de therapie te worden uitgevoerd. In klinische studies werd Pegasys-behandeling in verband gebracht met een daling in zowel het totaal aantal witte bloedcellen (WBC) als wel het absolute neutrofielenaantal (ANC), doorgaans beginnend binnen de eerste 2 weken van de behandeling (zie Ongunstige Reacties). Een voortschrijdende daling na 8 weken therapie kwam niet vaak voor. De daling van het ANC was reversibel na verlaging van de dosis of na afbreken van de therapie (zie Dosering). Pegasys-behandeling is in verband gebracht met een daling van het aantal trombocyten dat tijdens de post-behandeling observatieperiode terugkeerde tot het niveau van voor de behandeling (zie Ongunstige Reacties). In sommige geva llen kan een wijziging van de dosis nodig zijn (zie Dosering). Anemie (hemoglobine <10 g/dl) werd in klinische studies waargenomen bij tot 15% van de chronische hepatitis C patiënten tijdens de gecombineerde behandeling van Pegasys en ribavirine. De frequentie hangt af van de behandelingsduur en de dosering ribavirine (zie Ongunstige Reacties, Tabel 4). Bij de vrouwelijke populatie is het risico van de ontwikkeling van anemie hoger. Evenals dit het geva l is bij andere interferonen, dient ook bij Pegasys voorzichtigheid betracht te worden wanneer het wordt toegediend in combinatie met myelosuppressieve middelen. Endocriene stelsel Bij het gebruik van alpha interferonen, waaronder Pegasys, zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van reeds bestaande schildklieraandoeningen gemeld. Voor aanvang van de Pegasystherapie dient een TSH- en T4-bepaling gedaan te worden. Pegasys-therapie kan ingesteld of voortgezet worden als de TSH-waarden door medicatie binnen de normaalwaarden kunnen worden gehouden. Tijdens de therapie dienen de TSH-waarden bepaald te worden als zich bij een patiënt symptomen ontwikkelen die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie (zie Ongunstige Reacties). Evenals dit het geva l is bij andere interferonen zijn ook bij Pegasys hypoglykemie, hyperglykemie en diabetes mellitus waargenomen (zie Ongunstige Reacties). Psychiatrische aandoeningen en centraal zenuwstelsel (CZS) Wanneer behandeling met Pegasys noodzakelijk geacht wordt bij patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen, of bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, dan dient de behandeling slechts begonnen te worden nadat geschikte individuele diagnostische en therapeutische behandeling van de psychiatrische aandoening verzekerd is. Ernstige effecten op het centraal zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcide gedachten en pogingen tot suïcide zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens behandeling met interferon of peginterferon alfa. Andere effecten op het centraal zenuwstelsel waaronder aggressief gedrag, verwardheid en veranderingen van mentale staat zijn waargenomen met interferon of peginterferon alfa. Indien patiënten psychiatrische problemen of problemen met het centraal zenuwstelsel ontwikkelen tijdens behandeling met Pegasys, inclusief klinische depressie, wordt het aanbevolen dat de patiënt nauwgezet gecontroleerd wordt vanwege de potentiële ernst van deze ongewenste effecten. Wanneer de symptomen aanhouden of verergeren dient de therapie met Pegasys te worden gestaakt (zie Ongunstige Reacties). Cardiovasculair stelsel Hypertensie, supraventriculaire arritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferonbehandelingen, waaronder Pegasys. Het wordt aanbevolen dat bij patiënten met reeds bestaande cardiale afwijkingen voorafgaand aan de behandeling met Pegasys een electrocardiogram wordt gemaakt. Bij elke verslechtering van de cardiovasculaire status dient de behandeling onderbroken of gestaakt te worden. Anemie kan bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening een dosisverlaging of stoppen van ribavirine noodzakelijk maken (zie Dosering). Leverfunctie Bij patiënten bij wie tijdens de behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient Pegasys gestaakt te worden. Zoals bij andere alpha interferonen het geva l is, is ook bij met Pegasys behandelde patiënten, waaronder patiënten met een virologische respons, een toename in de ALTspiegels boven de uitgangswaarden waargenomen. Wanneer, ondanks de dosisverlaging, de toename in ALT-spiegels progressief en klinisch significant is of gepaard gaat met verhoogd direct bilirubine, dient de therapie te worden gestopt (zie Dosering en Ongunstige Reacties). In tegenstelling tot bij chronische hepatitis C zijn bij chronische hepatitis B exacerbaties van de ziekte tijdens de therapie niet ongebruikelijk en deze worden gekenmerkt door tijdelijke en mogelijk significante verhogingen van serum ALT. In klinische studies met Pegasys bij HBV gingen sterke transaminase verhogingen samen met milde veranderingen in andere waarden van de leverfunctie en zonder bewijs van leverdecompensatie. Bij ongeveer de helft van het aantal verhogingen dat 10 maal de bovengrens van de normaalwaarde overschrijdt, werd de Pegasys dosering verlaagd of de behandeling onderbroken totdat de transaminase verhogingen afnamen, terwijl bij de overige geva llen de therapie onveranderd voortgezet werd. Frequentere controle van de leverfunctie werd aanbevolen in alle geva llen. Overgevoeligheid Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bv. urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie) zijn zelden waargenomen tijdens alfa interferontherapie. Als dit gebeurt, moet de therapie gestaakt worden en moet onmiddellijk de vereiste medische therapie ingesteld worden. Voorbijgaande huiduitslag maakt geen interruptie van de behandeling nodig. Auto-immuunziekte De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten is gemeld tijdens de behandeling met alpha interferonen. Patiënten met een predispositie voor het krijgen van auto-immuunziekten, kunnen een verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die overeenkomen met die van autoimmuunziekten dienen zorgvuldig geëvalueerd te worden en de baat-risico balans van een voortgezette therapie dient opnieuw beoordeeld te worden (zie ook Endocriene stelsel in Speciale Voorzorgsmaatregelen en Ongunstige Reacties). Koorts Hoewel koorts gepaard kan gaan met het griepachtige syndroom dat vaak gemeld wordt tijdens interferontherapie, moeten andere oorzaken van persisterende koorts, voornamelijk ernstige infecties (bacterieel, viraal, door schimmel), worden uitgesloten, vooral bij patiënten met neutropenie. Veranderingen betreffende het oog Zoals het geva l is met andere interferonen, is retinopathie waaronder bloedingen van de retina, "cotton wool spots", papiloedeem, opticusneuropathie en obstructie van de arterie of vene van de retina die kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen, in zeldzame geva llen ook gemeld bij Pegasys. Alle patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling een oogonderzoek te ondergaan. Elke patiënt met klachten over vermindering of verlies van gezichtsvermogen moet direct een volledig oogonderzoek ondergaan. Patiënten met een reeds bestaande oogaandoening (bv diabetische of hypertensieve retinopathie) dienen tijdens de Pegasystherapie regelmatig oftalmologisch onderzocht te worden. De behandeling met Pegasys dient gestaakt te worden bij patiënten bij wie nieuwe oftalmologische aandoeningen ontstaan of bij wie deze aandoeningen verergeren. Pulmonale veranderingen Zoals bij andere alpha interferonen, zijn tijdens de therapie met Pegasys pulmonale symptomen waaronder dyspnoe, pulmonale infiltraten, pneumonie en pneumonitis, gemeld. In geva l van persisterende of onverklaarbare pulmonale infiltraten of een verminderde longfunctie, dient de therapie gestaakt te worden. Huidaandoening Het gebruik van alpha interferonen is in zeldzame geva llen in verband gebracht met exacerbatie of provocatie van psoriasis en sarcoïdose. Pegasys moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met psoriasis en in geva llen van nieuwe of verergering van psoriasislaesies, dient staken van de therapie overwogen te worden. Transplantatie De veiligheid en de effectiviteit van een behandeling met Pegasys bij patiënten met een levertransplantatie zijn niet vastgesteld. HIV-HCV co-infectie Raadpleeg de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden met de HCV therapie om geïnformeerd te worden over toxiciteit, voor mogelijkheden om deze in de hand te houden en de mogelijkheid tot overlappende toxiciteit met Pegasys met of zonder ribavirine, specifiek voor ieder product. In studie NR 15961 was de incidentie van pancreatitits en/of lactaat acidose 3% (12/398) voor patiënten de gelijktijdig behandeld werden met stavudine en interferontherapie, met of zonder ribavirine. Bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HIV en die behandeld worden met “Highly Active Anti-Retroviral Therapy” (HAART), kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van lactaatacidose. Daarom is voorzichtigheid geboden als Pegasys en ribavirine toegevoegd worden aan een HAART therapie (zie Samenvatting van de Productkenmerken ribavirine). Bij patiënten met een co-infectie en met een voortgeschreden cirrose die HAART gebruiken, kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van leverdecompensatie en mogelijk overlijden als ze behandeld worden met ribavirine in combinatie met interferonen waaronder Pegasys. Uitgangsvariabelen bij cirrose patiënten met co-infectie die geassocieerd kunnen zijn met leverdecompensatie omvatten: verhoogd serum bilirubine, verlaagd hemoglobine, verhoogd alkalische fosfatase of verlaagd aantal thrombocyten, en behandeling met didanosine (ddI). Patiënten met co-infectie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden waarbij hun Child-Pugh score tijdens de behandeling beoordeeld wordt en de behandeling dient onmiddellijk gestaakt te worden als een Child-Pugh score van 7 of hoger wordt bereikt.
Interactions
Toediening van 180 microgram Pegasys eenmaal per week gedurende 4 weken bij gezonde mannelijke personen toonde geen enkel effect op de farmacokinetische profielen van mefenytoïne, dapson, debrisoquine en tolbutamide, hetgeen erop zou kunnen wijzen dat Pegasys geen effect heeft op de metabole activiteit in vivo van cytochroom P450 3A4, 2C9, 2C19 en 2D6 iso-enzymen. In dezelfde studie werd een 25% toename van de AUC van theofylline (marker van cytochroom P450 1A2 activiteit) waargenomen, hetgeen aantoont dat Pegasys cytochroom P450 1A2-activiteit remt. Bij patiënten die theofylline en Pegasys tegelijkertijd gebruiken, dienen de serumconcentraties van theofylline gecontroleerd te worden en dient de dosis van theofylline dienovereenkomstig te worden aangepast. De interactie tussen theofylline en Pegasys is waarschijnlijk maximaal na meer dan 4 weken Pegasys-therapie. Resultaten uit farmacokinetische substudies van een belangrijke fase III-studie lieten geen farmacokinetische interactie zien van lamivudine op Pegasys bij HBV patiënten of tussen Pegasys en ribavirine bij HCV patiënten. Patiënten met HIV-HCV co-infectie Er is geen duidelijk bewijs van geneesmiddeleninteractie waargenomen bij 47 patiënten met HIVHCV co-infectie die een 12 weken durende farmacokinetische substudie naar de effecten van ribavirine op de intracellulaire fosforylering van enkele nucleoside reverse transcriptase remmers (lamivudine en zidovudine of stavudine) afrondden. Echter, als gevolg van de hoge variabiliteit, waren de betrouwbaarheidsintervallen zeer breed. Plasma blootstelling aan ribavirine bleek niet beïnvloed te zijn door gelijktijdige toediening van nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTIs). Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine is niet aanbevolen. Blootstelling aan didanosine of zijn actieve metaboliet (dideoxyadenosine 5’-trifosfaat) is in-vitro verhoogd wanneer didanosine gelijktijdig met ribavirine toegediend wordt. Meldingen van fataal leverfalen alsook perifere neuropathie, pancreatitis en symptomatische hyperlactaatemie/lactaat acidose zijn gemeld bij gebruik van ribavirine. Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van peginterferon alfa-2a bij zwangere vrouwen. Dierstudies met interferon alfa-2a lieten reproductietoxiciteit zien en het potentiële risico bij de mens is niet bekend. Pegasys dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt. Patiënten die behandeld worden met Pegasys moeten effectieve contraceptie toepassen. Het is niet bekend of peginterferon alfa-2a of een van de hulpstoffen van Pegasys in de moedermelk worden uitgescheiden. Om elke mogelijke ernstige bijwerking bij zuigelingen te vermijden, moet, op grond van het belang van de Pegasys-therapie voor de moeder, een beslissing worden genomen om of de borstvoeding voort te zetten of om de Pegasys-therapie te beginnen. Het gebruik samen met ribavirine Bij alle diersoorten die blootgesteld werden aan ribavirine, werden aanzienlijke teratogene en/of embryocidale effecten aangetoond. De behandeling met ribavirine is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen. Uiterste voorzorg moet betracht worden om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of bij de partners van mannelijke patiënten die ribavirine krijgen. Elke anticonceptiemethode kan falen. Het is daarom van zeer groot belang dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd en de partners 2 doeltreffende anticonceptiemethoden tegelijkertijd toepassen, tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd. Lees ook de Samenvatting van Productkenmerken (SPC) van ribavirine wanneer Pegasys in combinatie met ribavirine wordt gebruikt (vooral Contra-indicaties en Speciale Voorzorgsmaatregelen).
Adverse Reactions
Ervaring uit klinische studies De frequentie en de ernst van de meest voorkomende bijwerkingen bij Pegasys komen overeen met die welke gemeld zijn met interferon alfa-2a. De meest frequent gemelde bijwerkingen bij Pegasys 180 microgram waren meestal licht tot matig ernstig en ze waren behandelbaar zonder dat aanpassing van de dosis of stoppen van de therapie noodzakelijk was. Chronische Hepatitis B: In klinische studies met 48 weken behandeling en 24 weken follow-up bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij chronische hepatitis B gelijk aan het veiligheidsprofiel bij chronische hepatitis C, alhoewel de frequentie van gemelde bijwerkingen opmerkelijk lager was bij CHB (zie Tabel 5). Achtentachtig (88%) procent van de met Pegasys behandelde patiënten ondervond bijwerkingen, in vergelijking tot 53% van de patiënten uit de lamivudine vergelijkingsgroep, terwijl 6% van de met Pegasys behandelde en 4% van de met lamivudine behandelde patiënten ernstige bijwerkingen kregen tijdens de studies. Vijf procent van de patiënten beëindigde de Pegasys behandeling als gevolg van bijwerkingen of afwijkingen in de laboratoriumwaarden, terwijl minder dan 1% de lamivudine behandeling beëindigde vanwege veiligheidsredenen. De uitval bij patiënten met cirrose was gelijk aan die voor de gehele populatie in iedere behandelingsgroep. Chronische Hepatitis C: Patiënten met HIV-HCV co-infectie Bij patiënten met HIV-HCV co-infectie waren de klinische bijwerkingsprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die profielen waargenomen bij patiënten met HCV mono-infectie (zie Tabellen 4 en 5). Behandeling met Pegasys was geassocieerd met een verlaging van het absolute aantal CD4+ cellen binnen de eerste 4 weken zonder een reductie van het percentage CD4+ cellen. De afname van het aantal CD4+ cellen was reversibel na verlaging van de dosis of staken van de therapie. Het gebruik van Pegasys had geen waarneembare negatieve invloed op de controle van de HIV viremie gedurende de therapie of follow-up. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de veiligheid (N=31) voor patiënten met een co-infectie en < 200 CD4+ cellen/µL. Tabel 4 toont een overzicht van de veiligheid ten aanzien van de verschillende behandelingsschema’s van Pegasys in combinatie met ribavirine voor HCV en HIV-HCV patiënten. Tabel 4: Overzicht met betrekking tot de veiligheid van verschillende behandelingsschema’s van Pegasys in combinatie met ribavirine voor HCV en HIV-HCV patiënten HCV mono-infectie Pegasys 180 mcg & ribavirine 800 mg 24 weken HCV mono-infectie Pegasys 180 mcg & ribavirine 1000/1200 mg 48 weken HIV-HCV co-infectie Pegasys 180 mcg & ribavirine 800 mg 48 weken Ernstige bijwerkingen 3% 11% 17% Anemie (hemoglobine <10g/dl) 3% 15% 14% Aanpassing dosis ribavirine 19% 39% 37% Voortijdig stoppen t.g.v. bijwerkingen 4% 10% 12% Voortijdig stoppen t.g.v. afwijkende laboratoriumwaarden 1% 3% 3% Tabel 5: Bijwerkingen (= 10% Incidentie in een van de behandelingsgroepen) voor HBV en HCV patiënten HBV HCV Lichaams-stelsel Pegasys 180 mcg 48 weken N=448 HCV Pegasys 180 mcg 48 weken N=827 HCV Pegasys 180 mcg & Ribavirin 800 mg 24 weken N=207 HCV Pegasys 180 mcg & Ribavirin 1000/1200 mg 48 weken N=887 HCV IFN alfa-2b 3 MIU & Ribavirin 1000/1200 mg 48 weken N=443 HIV-HCV Pegasys 180 mcg & Ribavirin 800 mg 48 weken N=288 % % % % % % Metabolisme en voedingsproblemen Anorexie 13 16 20 27 26 23 Gewichtsafname 4 5 2 7 10 16 Neuro/Psych problemen Hoofdpijn 23 52 48 47 49 35 Slapeloosheid 6 20 30 32 37 19 Prikkelbaarheid 3 17 28 24 27 15 Depressie 4 18 17 21 28 22 Duizeligheid 6 14 13 15 14 7 Verminderde 2 9 8 10 13 2 concentratie Angst 3 6 8 8 12 8 Respiratoire aandoeningen Dyspnoe 1 5 11 13 14 7 Hoesten 2 4 8 13 7 3 Maagdarm aandoeningen Misselijkheid 6 24 29 28 28 24 Diarree 6 16 15 14 10 16 Buikpijn 4 15 9 10 9 7 Huid Alopecia 17 22 25 24 33 10 Pruritus 6 12 25 21 18 5 Dermatitis <1 9 15 16 13 1 Droge huid 1 5 13 12 13 4 Spieren en skelet Myalgie 25 37 42 38 49 32 Artralgie 10 26 20 22 23 16 Algemeen Vermoeidheid 21 49 45 49 53 40 Koorts 52 35 37 39 54 41 Rillingen 6 30 30 25 34 16 Reacties op de injectieplaats 7 22 28 21 15 10 Asthenie 11 7 18 15 16 26 Pijn 1 11 9 10 9 6 Tabel 6: Bijwerkingen (<10% incidentie) gemeld bij Pegasys monotherapie voor HBV en HCV patiënten of in combinatie met ribavirine voor HCV patiënten Lichaamsstelsel Vaak <10% - 5% Vaak <5% -1% Soms tot zelden voorkomende ernstige bijwerkingen <1% - 0.1% Infecties en parasitaire aandoeningen herpes simplex, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, orale candidiasis huidinfectie, pneumonie, otitis externa, endocarditis Nieuwvormingen, goedaardig en kwaadaardig nieuwvorming in de lever Aandoeningen van het bloed en het lymfatisch systeem anemie, lymfadenopathie, trombocytopenie Aandoeningen van het immuunsysteem idiopathische of trombo(cyto)penische purpura, thyreoïditis, psoriasis, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes, sarcoïdose, anafylaxie Endocriene aandoeningen hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie diabetes Psychische stoornissen stemmingsverandering, emotionele stoornis nervositeit, verminderd libido, aggressie suïcideneiging, suïcide, Aandoeningen van het zenuwstelsel verminderd geheugen smaakstoornis, zwakte, paresthesie, hypesthesie, tremor, migraine, slaperigheid, hyperesthesie, nachtmerries, syncope perifere neuropathie, coma Aandoeningen van het oog troebel zien, oogontsteking, xeroftalmie, pijn in het oog corneaal ulcer, retinopathie, retina vasculaire aandoening, retina bloeding, papiloedeem, optische neuropathie, verlies van gezichtsvermogen Aandoeningen van het oor en evenwichtsorgaan vertigo, oorpijn verlies van gehoorvermogen Aandoeningen van het hart palpitaties, perifeer oedeem, tachycardie arritmie, supraventriculaire tachycardie, boezemfibrilleren, congestief hartfalen, angina, pericarditis, myocard infarct Aandoeningen van de bloedvaten opvliegers cerebrale hemorragie, hypertensie Aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum keelpijn, dyspnée d’effort, epistaxis, nasofaryngitis, sinuscongestie, rhinitis, nasale congestie piepende ademhaling, interstitiële pneumonitis met fataal verloop, pulmonale embolie Aandoeningen van het maagdarmstelsel braken, droge mond, dyspepsie mondulceratie, flatulentie, tandvleesbloeding, stomatitis, dysfagie, glossitis peptisch ulcer, gastrointestinale bloeding, reversibele pancreasreactie (d.w.z. toename amylase/lipase met en zonder buikpijn) Aandoeningen van de lever of gal leverfalen, leverdisfunctie, vetlever, cholangitis Aandoeningen van huid en onderhuid uitslag, toegenomen zweten eczeem, nachtelijk zweten, psoriasis, lichtovergevoeligheidsreactie, urticaria, huidaandoening angioedema Aandoeningen van het skeletspierstelsel, bindweefsel en botten rugpijn spierkramp, pijn in de hals, pijn in de skeletspieren, botpijn, artritis, spierzwakte myositis Voortplantingsstoornisse n en aandoeningen van de geslachtsorganen en de borsten impotentie Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening malaise, lethargia, pijn op de borst, opvliegers, dorst, influenza-achtige aandoening Letsels en vergiftigingen overdosis met verdovende middelen Zeer zelden kunnen alfa interferonen, waaronder Pegasys, alleen of bij gebruik in combinatie met ribavirine, geassocieerd worden met pancytopenie, inclusief aplastische anemie. Bij HIV-HCV patiënten die Pegasys en ribavirine als combinatietherapie gebruiken zijn nog andere bijwerkingen gemeld bij =1% en =2% van de patiënten: hyperlactacidemie/lactaat acidose, influenza, pneumonie, beïnvloeding labiliteit, apathie, tinnitus, pharyngolaryngeale pijn, cheilitis, verworven lipodystrofie en chromaturie. Laboratorium waarden De behandeling met Pegasys ging gepaard met afwijkende laboratoriumwaarden: verhoogd ALT, verhoogd bilirubine, verstoring van de electrolytenbalans (hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie), hyperglykemie, hypoglykemie en verhoogde triglyceriden (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen). Zowel bij Pegasys monotherapie alsook bij de gecombineerde behandeling met ribavirine kwamen bij tot 2% van de patiënten verhoogde ALT-spiegels voor die leidden tot dosisaanpassing of stoppen van de behandeling. De behandeling met Pegasys ging gepaard met een vermindering van de hematologische waarden (leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie en hemoglobine),die zich in het algemeen herstelden na wijziging van de dosis en binnen 4-8 weken na het afbreken van de therapie terugkeerden tot de waarden van voor de behandeling (zie Dosering en Speciale Voorzorgsmaatregelen). Matige (ANC: 0,749 – 0,5 x 109/l) en ernstige (ANC: <0,5 x 109/l) neutropenie werd gezien bij respectievelijk 24% (216/887) en 5% (41/887) van de patiënten die gedurende 48 weken 180 microgram Pegasys en 1000/1200 mg ribavirine kregen. Anti-interferon antilichamen 1-5% van de patiënten die behandeld werden met Pegasys ontwikkelden neutraliserende anti-interferon antilichamen. Zoals bij andere interferonen was er een hogere incidentie van neutraliserende antilichamen waarneembaar bij chronische hepatitis B. Dit correleerde echter in geen van beide ziekten met een gebrek aan therapeutische respons. Schildklierfunctie Pegasys-behandeling ging gepaard met klinisch significante afwijkingen in de laboratoriumwaarden van de schildklier die een klinische interventie vereisten (zie Speciale Voorzorgsmaatregelen ). Bij patiënten die Pegasys/ribavirine (NV15801) kregen, kwam de waargenomen frequentie (4,9%) overeen met die welke wordt waargenomen bij andere interferonen. Laboratorium waarden voor patiënten met HIV-HCV co-infectie Alhoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, thrombocytopenie en anemie vaker voorkwam bij HIV-HVC patiënten, kon de meerderheid onder controle worden gehouden door aanpassing van de dosering en het gebruik van groeifactoren en vereiste het slechts zelden vroegtijdige beëindiging van de therapie. Een verlaging van de ANC levels tot onder 500 cellen/mm3 is waargenomen bij 13% en 11% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie kregen. Een afname in het aantal bloedplaatjes tot onder de 50000/mm3 is waargenomen bij 10% en 8% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie kregen. Anemie (hemoglobine < 10g/dL) is gemeld bij 7% en 14% van de patiënten die respectievelijk Pegasys monotherapie en combinatietherapie ontvingen.
Manufacturer
Roche |
