4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Bondronat ενδείκνυται για

-την πρόληψη σκελετικών συµβαµάτων (παθολογικών καταγµάτων, οστικών επιπλοκών που απαιτούν ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέµβαση) σε ασθενείς µε καρκίνο µαστού και οστικές µεταστάσεις.

-τη θεραπεία τηςυπερασβεστιαιµίας που οφείλεται σε νεοπλασία µε ή χωρίς µεταστάσεις.

4.2 ∆οσολογία και τρόποςχορήγησης

Η έναρξη τηςαγωγής µε Bondronat πρέπει να πραγµατοποιείται µόνοναπό ιατρούς έµπειρους στην αντιµετώπιση του καρκίνου. Για ενδοφλέβια χορήγηση. Μόνο για εφάπαξ χρήση. Πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο διαυγές διάλυµα χωρίς σωµατίδια.

Πρόληψη σκελετικών συµβαµάτων σε ασθενείς µε καρκίνο µαστού και οστικές µεταστάσεις

Η συνιστώµενη δόση για την πρόληψη σκελετικών συµβαµάτων σε ασθενείς µε καρκίνο µαστού και οστικές µεταστάσεις είναι 6 mg µε ενδοφλέβια έγχυση, χορηγούµενη κάθε 3-4 εβδοµάδες. Η δόση πρέπει να χορηγείται µε έγχυση σεδιάστηµα τουλάχιστον 15 λεπτών. Για την έγχυση, τα περιεχόµενα του(ων) φιαλιδίου(ων) πρέπει να προστίθενται µόνο σε 100 ml ισότονου διαλύµατος χλωριούχου νατρίου ή 100 ml διαλύµατος γλυκόζης 5%.

Ο µειωµένης διάρκειας (π.χ. 15 λεπτά) χρόνος έγχυσης θα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο σε ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή µε ήπια νεφρική δυσλειτουργία. ∆εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα που να χαρακτηρίζουν τη χρήση µειωµένης διάρκειας χρόνου έγχυσης σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 50 ml/min. Οι συνταγογράφοι θα πρέπει να συµβουλεύονται την παράγραφοΑσθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία (Παράγραφος 4.2) για συστάσεις σχετικά µε τη δοσολογία και τη χορήγηση σε αυτή την οµάδα των ασθενών.

Θεραπεία της υπερασβεστιαιµίας που οφείλεται σε νεοπλασία

Πριν από τη θεραπεία µε Bondronat, ο ασθενήςπρέπει να έχει επανυδατωθεί επαρκώς µε χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%). Πρέπει να εξετάζεται η βαρύτητα της υπερασβεστιαιµίας καθώς επίσης και το είδος της νεοπλασίας. Γενικώς, απαιτούνται χαµηλότερες δόσεις για τους ασθενείς µε οστεολυτικές µεταστάσεις συγκριτικά µε τους ασθενείς µε υπερασβεστιαιµία χυµικού είδους. Στους περισσότερους ασθενείς µε σοβαρή υπερασβεστιαιµία (ασβέστιο ορού διορθωµένο ως προς τη λευκωµατίνη∗ ≥3 mmol/l ή ≥12 mg/dl) τα 4 mg είναι επαρκής εφάπαξ δόση. Σεασθενείς µε µέτριου βαθµού υπερασβεστιαιµία (ασβέστιο ορού διορθωµένο ως προς τη λευκωµατίνη <3 mmol/l ή <12 mg/dl), τα 2 mg είναι µία αποτελεσµατική δόση. Η υψηλότερη δόση που χορηγήθηκε κατά τις κλινικές δοκιµές ήταν 6 mg, αν και η δόση αυτή δεν προσθέτει κανένα επιπλέον όφελος όσον αφορά στην αποτελεσµατικότητα.

∗ Σηµειώστε ότι οι συγκεντρώσεις του ασβεστίου του ορού, διορθωµένου ως προς τη λευκωµατίνη, υπολογίζονται ως εξής:

Ασβέστιο ορού, διορθωµένο ως προςτη = ασβέστιο ορού (mmol/l) - [0,02 x λευκωµατίνη (g/l)] + 0,8 λευκωµατίνη (mmol/l)

Ή Aσβέστιο ορού, διορθωµένο ως προςτη = ασβέστιο ορού (mg/dl) + 0,8 x [4-λευκωµατίνη (g/dl)] λευκωµατίνη (mg/dl)

Γιατη µετατροπή της τιµής του διορθωµένου ως προςτη λευκωµατίνη ασβεστίου του ορού από mmol/l σε mg/dl, πολλαπλασιάζουµε µε το 4.

Στις περισσότερες περιπτώσεις τα αυξηµένα επίπεδα ασβεστίου του ορού µπορούν να ελαττωθούν

στα φυσιολογικά επίπεδα µέσα σε 7 ηµέρες. Ο διάµεσος χρόνος υποτροπής (επιστροφή του

διορθωµένου ως προς τη λευκωµατίνη ασβεστίου ορού σε επίπεδα άνω των 3 mmol/l) ήταν 18-19

ηµέρες για τις δόσεις των 2 mg και 4 mg. Ο διάµεσος χρόνος υποτροπής για τη δόση των 6 mg ήταν

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς µε γνωστή υπερευαισθησία προς άλλα διφωσφονικά.

Το Bondronat δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι κλινικές µελέτες δεν έδειξαν οποιαδήποτε ένδειξη επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας µε µακροχρόνια θεραπεία µε Bondronat. Ωστόσο, σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται το Bondronat, συνιστάται όπως παρακολουθούνται, σύµφωνα µε την εξατοµικευµένη κλινική αξιολόγηση, η νεφρική λειτουργία, το ασβέστιο, τα φωσφορικά και το µαγνήσιο του ορού.

Λόγω έλλειψης κλινικών δεδοµένων, δεν µπορούν να δοθούν δοσολογικές συστάσεις για ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Η υπερφόρτωση µε υγρά πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς µε κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας.

Η υπασβεστιαιµία και οι άλλες διαταραχές των οστών και του µεταβολισµού των ανόργανων στοιχείων πρέπει να αντιµετωπίζονται επιτυχώς πριν την έναρξη της θεραπείας της µεταστατικής οστικής νόσου µε Bondronat.

Η επαρκής πρόσληψη ασβεστίου και βιταµίνης D είναι σηµαντική για όλους τις ασθενείς. Οι ασθενείς πρέπει να λαµβάνουν συµπληρωµατικώςασβέστιο και/ή βιταµίνη D εάν η πρόσληψη µέσω της τροφής είναι ανεπαρκής.

Έχει αναφερθεί οστεονέκρωση της γνάθου, γενικώς σχετιζόµενη µε εξαγωγή οδόντος και/ή τοπική λοίµωξη (συµπεριλαµβανοµένης της οστεοµυελίτιδας), σε ασθενείς µε καρκίνο οι οποίοι λάµβαναν θεραπευτικά σχήµατα που συµπεριλάµβαναν κυρίως ενδοφλεβίως χορηγούµενα διφωσφονικά. Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς λάµβαναν επίσηςχηµειοθεραπεία και κορτικοστεροειδή. Η οστεονέκρωση της γνάθου έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς µε οστεοπόρωση που λάµβαναν από στόµατος διφωσφονικά.

Θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη το ενδεχόµενο µίας εξέτασης των οδόντων µε κατάλληλη προληπτική οδοντιατρική πρακτική, πριν από τη θεραπεία µε διφωσφονικά σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου (π.χ. καρκίνος, χηµειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, κορτικοστεροειδή, πτωχή στοµατική υγιεινή).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αυτοί οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν, εάνείναι δυνατόν, τις επεµβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες. Για τους ασθενείς οιοποίοι αναπτύσσουν οστεονέκρωση της γνάθου κατά τη διάρκεια θεραπείας µε διφωσφονικά, η οδοντιατρική χειρουργική επέµβαση µπορεί να επιδεινώσει την κατάσταση. Για ασθενείς οι οποίοι χρήζουν οδοντιατρικών διαδικασιών δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία τα οποία να καταδεικνύουν εάν ηδιακοπή της θεραπείας µε διφωσφονικά µειώνει τονκίνδυνο για οστεονέκρωση της γνάθου. Η κλινική κρίση του θεράποντος ιατρού πρέπει να καθοδηγεί το σχέδιο χειρισµού κάθε ασθενούς µε βάση την εξατοµικευµένη αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου.

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης

Το Bondronat δεν πρέπει να αναµιγνύεται µε διαλύµατα περιέχοντα ασβέστιο.

∆εν παρατηρήθηκε καµία αλληλεπίδραση κατά τη συγχορήγηση µελφαλάνης/πρεδνιζολόνης σε ασθενείς µε πολλαπλούν µυέλωµα.

Σε άλλες µελέτες αλληλεπίδρασης επί µετεµµηνοπαυσιακών γυναικών έχει καταδειχθεί η απουσία οποιασδήποτε δυνατότητας αλληλεπίδρασης µε την ταµοξιφαίνη ή τη θεραπεία ορµονικής υποκατάστασης (οιστρογόνα).

Όσον αφορά στην κατανοµή, οι κλινικώς σηµαντικές φαρµακευτικές αλληλεπιδράσεις δεν θεωρούνται πιθανές. Το ιβανδρονικό οξύ αποµακρύνεται µόνο µέσω νεφρικής αποβολής και δεν υφίσταται καµία βιοµετατροπή. Η οδός απέκκρισης δείχνει πως δεν περιλαµβάνει γνωστά οξεϊκά ή βασικά συστήµατα µεταφοράς που συµµετέχουν στην απέκκριση άλλων δραστικών ουσιών. Επιπλέον, το ιβανδρονικό οξύ δεν αναστέλλει τα µείζονα ηπατικά ισοένζυµα του P450 στους ανθρώπους και δεν επάγει το σύστηµα του ηπατικού κυτοχρώµατος P450 σε επίµυς. Στις θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η σύνδεση µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος είναι χαµηλή και ως εκ τούτου η εκτόπιση άλλων δραστικών ουσιών από το ιβανδρονικό οξύ δεν θεωρείται πιθανή.

Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση διφωσφονικών µεαµινογλυκοσίδες, καθώς και οι δύο παράγοντες µπορούν να ελαττώσουν τα επίπεδα του ασβεστίου του ορού για παρατεταµένα διαστήµατα. Επίσης, πρέπει να δίδεται προσοχή σε πιθανή παρουσία ταυτόχρονης υποµαγνησιαιµίας.

Σε κλινικές µελέτες, το Bondronat χορηγήθηκε ταυτόχρονα µε ευρέως χρησιµοποιούµενους αντικαρκινικούς παράγοντες, διουρητικά, αντιβιοτικά και αναλγητικά χωρίς να παρατηρηθούν εµφανείς κλινικές αλληλεπιδράσεις.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγµατοποιηθεί µόνο σε ενήλικες.

4.6 Kύηση και γαλουχία

∆εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του ιβανδρονικού οξέος σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε επίµυς κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόµενος κίνδυνοςγια τονάνθρωπο είναι άγνωστος. Ωςεκ τούτου, το Bondronat δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά την κύηση.

∆εν είναι γνωστό εάν το ιβανδρονικό οξύ απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες, µετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε θηλάζοντες επίµυς, κατέδειξαν παρουσία χαµηλών επιπέδων ιβανδρονικού οξέοςστο γάλα. Το Bondonat δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη γαλουχία.