Drug Description

Presentation

Indications

Quando prescrever Ketek, devem ser tidas em consideração as recomendações oficiais no que respeita à utilização adequada dos agentes antibacterianos e a preva lência local de resistências

O Ketek está indicado no tratamento das seguintes infecções:

Em doentes com 18 ou mais anos de idade:

• Pneumonia Adquirida na Comunidade, ligeira ou moderada
• No tratamento de infecções provocadas por estirpes bacterianas suspeitas ou confirmadamente resistentes aos beta-lactâmicos e/ou macrólidos (de acordo com os antecedentes do doente ou informação nacional e/ou regional) cobertas pelo espectro antibacteriano da telitromicin

− Exacerbação Aguda de Bronquite Crónica
− Sinusite Aguda

Em doentes com 12 anos de idade ou mais velhos:

- Amigdalite/Faringite causada pelo Streptococcus pyogenes, como alternativa quando os antibióticos beta-lactâmicos não são adequados em países ou regiões com preva lência significativa a S. pyogenes resistentes a macrólidos, quando mediada por ermTR ou me.

Adult Dosage

A dose recomendada é de 800 mg em toma única diária, isto é, dois comprimidos de 400 mg 1 vez por dia. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com uma quantidade suficiente de água. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.

Poderá ser ponderada a administração do Ketek ao deitar para reduzir o potencial impacto de distúrbios na visão e perda de consciência.

Em doentes com 18 ou mais anos de idade, de acordo com a indicação clínica, o regime posológico será:

− Pneumonia Adquirida da Comunidade: 800 mg uma vez por dia, durante 7 a 10 dias,
− Exacerbação Aguda de Bronquite Crónica: 800 mg uma vez por dia, durante 5 dias,
− Sinusite Aguda: 800 mg uma vez por dia, durante 5 dias,
− Amigdalite/Faringite causada pelo Streptococcus pyogenes: 800 mg uma vez por dia, durante 5 dias.

Em doentes com 12 a 18 anos de idade, o regime posológico será
− Amigdalite/Faringite causada pelo Streptococcus pyogenes: 800 mg uma vez por dia, durante 5 dias.

Nos Idosos
Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes idosos baseando-se apenas na idade.

Nas Crianças
O uso do Ketek não está recomendado em crianças com menos de 12 anos de idade devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Compromisso da função renal:
Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada. O Ketek não está recomendado como primeira escolha em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30ml/min) ou em doentes que tenham em simultâneo insuficiência renal grave com ou sem co-existência de insuficiência hepática, uma vez que não está disponível a dosagem óptima (600 mg). Se o tratamento com telitromicina for mesmo necessário, estes doentes podem ser tratados alternando doses diárias de 800 mg e 400 mg, iniciando com uma dose de 800 mg. Em doentes hemodializados, a posologia deverá ser ajustada para que o Ketek 800 mg seja administrado após cada sessão de diálise.

Compromisso da função hepática:
Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática ligeira, moderada ou grave, a não ser que a função renal esteja gravemente comprometida, contudo a experiência em doentes com insuficiência hepática é limitada. Assim, o Ketek deverá ser usado com precaução.

Contra Indications

O Ketek está contra-indicado em doentes com miastenia gravis.

Hipersensibilidade à substância activa, a qualquer agente antibacteriano macrólido, ou a qualquer um dos excipientes.

Ketek não deve ser utilizado em doentes com histórico de hepatite e/ou icterícia associada ao uso de telitromicina.

Está contra-indicada a administração concomitante do Ketek e qualquer das substâncias que se segue:

cisapride, alcalóides derivados da ergot (tais como a ergotamina e dihidroergotamina), pimozida, astemizol e terfenadina.

O Ketek não deve ser usado concomitantemente com a sinvastatina, atorvastatina e lovastastina. O tratamento com estes agentes deverá ser interrompido durante o tratamento com Ketek.

O Ketek está contra-indicado em doentes com história congénita ou história familiar de síndroma de QT longo (se não excluído pelo ECG) e em doentes com conhecido prolongamento adquirido do intervalo QT.

Em doentes com insuficiência renal grave e/ou hepática, a administração concomitante de Ketek e inibidores fortes do CYP3A4, tais como inibidores da protease ou cetoconazole, está contra-indicada.

Special Precautions

Tal como com os macrólidos, devido a um potencial aumento do intervalo QT, o Ketek deve ser usado com cuidado em doentes com doença coronária, história de arritmias ventriculares não corrigidas, hipocalemia e ou hipomagnesemia, bradicárdia (<50 bpm), ou durante a administração concomitante do Ketek com agentes prolongadores do intervalo QT ou inibidores potentes do CYP 3A4 tais como os inibidores da protease e cetoconazol.

Tal como para quase todos os agentes antibacterianos, o desenvolvimento de diarreia, sobretudo se esta for grave, persistente e/ou sanguinolenta, durante ou após o tratamento com Ketek, pode ser causada por colite pseudomembranosa. Em caso de suspeita de colite pseudomembranosa, o
tratamento deve ser imediatamente suspenso e os doentes devem ser tratados com medidas de suporte e/ou terapêutica específica.

Têm sido notificadas exacerbações da miastenia gravis em doentes tratados com telitromicina e, às vezes ocorreram poucas horas após a administração da primeira dose de telitromicina. As notificações incluem casos de morte e insuficiência respiratória aguda de aparecimento súbito com risco de vida.

Foram observadas frequentemente alterações nas enzimas hepáticas nos ensaios clínicos com telitromicina. Foram notificados, após a comercialização, casos graves de hepatite e insuficiência hepática, incluindo casos fatais (que foram geralmente associados a doenças subjacentes graves ou medicação concomitante) (ver secção 4.8). Estas reacções hepáticas foram observadas durante ou logo após o tratamento, sendo na maioria dos casos reversíveis após a descontinuação da telitromicina.

Aconselham-se os doentes a parar o tratamento e contactar o seu médico se surgirem sinais ou sintomas de doença hepática tais como anorexia, icterícia, urina escura, desenvolvimento de prurido ou dor abdominal.

Devido à limitada experiência, o Ketek deve ser usado com precaução em doentes com insuficiência hepática.

O Ketek pode provocar distúrbios visuais particularmente ao alterar a capacidade de focar. Os distúrbios visuais incluem visão enevoada, dificuldade na focagem e diplopia. A maioria destes efeitos adversos foram ligeiros a moderados; contudo, foram notificados casos graves.

Após a comercialização, têm sido notificados casos de efeitos adversos de perda temporária de consciência, incluindo alguns casos associados à síndrome vagal.

Poderá ser ponderada a toma do Ketek ao deitar para reduzir o potencial impacto de distúrbios na visão e perda de consciência.

O Ketek não deve ser usado durante e após duas semanas de tratamento com indutores do CYP3A4 (tais como a rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão). O tratamento concomitante com estes medicamentos pode resultar em níveis subterapêuticos da telitromicina e portanto há que ter em conta um risco de falência terapêutica.

O Ketek é um inibidor do CYP3A4 e só deve ser usado em circunstâncias específicas durante o tratamento com outros medicamentos que são metabolizados pelo CYP3A4. Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente em termos de sinais e sintomas de miopatia e rabdomiólise nos casos de utilização concomitante com pravastatina, rosuvastatina ou fluvastatina .

Em áreas com alta incidência de resistência à eritromicina A, é especialmente importante ter em consideração a evolução do grau de sensibilidade à telitromicina e outros antibióticos.

Na Pneumonia Adquirida da Comunidade, a eficácia foi demonstrada num número limitado de doentes com factores de risco tais como bacteriemia pneumocócica ou com idade superior a 65 anos.

A experiência no tratamento de infecções causadas pelo S. pneumoniae resistente à penicilina /ou eritromicina é limitada, mas até agora a eficácia clínica e a taxa de erradicação foram semelhantes comparativamente ao tratamento da estirpe de S. pneumonia sensível. Deverá ter-se precaução quando o S. aureus é o patogénio suspeito e existe a probabilidade de desenvolvimento de resistência baseada na epidemiologia local.

A L. pneumophila é altamente sensível à telitromicina in vitro, contudo, a experiência clínica do tratamento da pneumonia causada pela Legionella é limitada.

Como para os macrólidos, o H. influenzae é classificado como medianamente sensível. Isto deve ser tido em conta no tratamento das infecções causadas pelo H.influenzae.

Interactions

Os estudos de interacção foram apenas realizados em adultos.

• Efeito do Ketek nos outros medicamentos

A telitromicina é um inibidor do CYP3A4 e um fraco inibidor do CYP2D6. Estudos in vivo com sinvastatina, midazolam e cisapride demonstraram uma inibição potente do CYP3A4 intestinal e uma inibição moderada do CYP3A4 hepático. O grau de inibição do CYP3A4 com diferentes substratos é difícil de prever. Como tal, o Ketek não deve ser usado durante o tratamento com medicamentos que sejam substratos do CYP3A4, a não ser que as concentrações no plasma do substrato do CYP3A4, a eficácia, ou os efeitos adversos possam ser rigorosamente monitorizados. Em alternativa, a interrupção do tratamento com substrato do CYP3A4 deverá ser feita durante o tratamento com o Ketek. Medicamentos com potencial para prolongar o intervalo QT O Ketek pode aumentar os níveis de cisapride, pimozida, astemizol e terfenadina no plasma. Isto pode resultar num prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas incluindo taquicardias ventriculares, fibrilhação ventricular e “torsades de pointes”. A administração concomitante do Ketek com algum destes medicamentos está contra-indicada.

A precaução deve ser assegurada quando o Ketek é administrado com outros medicamentos com potencial para prolongar o intervalo QT.

Alcalóides derivados do ergot (tais como a ergotamina e a dihidroergotamina):

Por extrapolação da eritromicina A e josamicina, a medicação concomitante do Ketek e derivados alcalóides pode induzir a uma vasoconstrição grave (“ergotismo”), com possível necrose das extremidades. A administração concomitante está contra-indicada.

Estatinas
Quando a sinvastatina foi co-administrada com Ketek, houve um aumento de 5.3 vezes na Cmax da sinvastatina e um aumento de 8.9 vezes na AUC da sinvastatina, um aumento de 15 vezes na Cmax. da sinvastatina ácida e um aumento de 11 vezes na AUC da sinvastatina ácida. O Ketek pode originar uma interacção semelhante com a lovastatina e atorvastatina que também são metabolizados sobretudo pelo CYP3A4, e, como tal, o Ketek não deverá ser usado concomitantemente com a sinvastatina, atorvastatina ou lovastatina. O tratamento com estes agentes deve ser interrompido durante o tratamento com Ketek. A exposição da pravastatina, rosuvastatina e em menor grau da fluvastatina pode estar aumentada devido ao possível envolvimento dos transportadores de proteínas, mas espera-se que este aumento seja menor do que as interacções envolvendo a inibição do CYP3A4.

Contudo, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente em termos de sinais e sintomas de miopatia e rabdomiólise quando tratados em simultâneo com pravastatina, rosuvastatina e fluvastatina.

Benzodiazepinas
Quando o midazolam foi co-administrado com Ketek, a AUC do midazolam aumentou 2.2 vezes após administração intravenosa e 6.1 vezes após administração oral. A semi-vida do midazolam aumentou cerca de 2.5 vezes. Deve ser evitada a administração oral do midazolam concomitantemente com o Ketek. A dosagem intravenosa de midazolam deve ser ajustada como necessário e a monitorização do doente deve ser considerada. Devem ser aplicadas as mesmas precauções a outras benzodiazepinas que são metabolizadas pelo CYP3A4, (especialmente o triazolam mas também em menor grau o alprazolam). Para as benzodiazepinas que não são metabolizadas pelo CYP3A4 (temazepan, nitrazepam, lorazepam) é improvável uma interacção com o Ketek.

Ciclosporinas, tacrolimus, sirolimus
Devido à sua potencial inibição do CYP3A4, a telitromicina pode aumentar a concentração no sangue dos substratos CYP3A4. Assim, ao iniciar a telitromicina em doentes já a receber qualquer destes agentes imunossupressores, os níveis de ciclosporina, tacrolimus ou sirolimus devem ser
cuidadosamente monitorizados e as suas doses diminuídas se necessário. Quando a telitromicina é descontinuada, os níveis de ciclosporina, tacrolimus ou sirolimus devem ser outra vez cuidadosamente monitorizados e, se necessário a dose aumentada.

Metoprolol
Quando o metoprolol (um substrato do CYP2D6) foi co-administrado com o Ketek a Cmax. e AUC do metoprolol aumentaram aproximadamente 38%, contudo não teve efeito na semivida da eliminação do metoprolol. O aumento da exposição do metoprolol pode ter importância clínica em doentes com insuficiência cardíaca e tratados com metoprolol. Nestes doentes, a co-administração do Ketek e metoprolol, um substrato do CYP2D6 deve ser usada com precaução.

Digoxina
Demonstrou-se que o Ketek aumenta as concentrações plasmáticas de digoxina. Os níveis plasmáticos, Cmax, AUC e a depuração renal aumentaram 20%, 73%, 37% e 27% respectivamente em voluntários saudáveis. Não se observaram alterações significativas nos parâmetros do ECG, e não foram observados sinais de toxicidade pela digoxina. No entanto, a monitorização dos níveis séricos de digoxina deve ser considerada durante a administração concomitante de digoxina e Ketek.

Teofilina
Não existem interacções farmacocinéticas clinicamente relevantes entre o Ketek e a teofilina administrada como formulação de libertação prolongada. No entanto, a administração conjunta dos dois medicamentos deve ser separada de uma hora, de modo a evitar possíveis efeitos laterais digestivos, tais como náuseas e vómitos.

Anticoagulantes orais
Observou-se um aumento da actividade anticoagulante em doentes tratados simultaneamente com anticoagulantes e antibióticos, incluindo a telitromicina. Estes mecanismos não são totalmente conhecidos. Embora o Ketek não tenha interacção farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente relevante com a varfarina após a administração duma dose única, durante o tratamento concomitante deve considerar-se uma monitorização mais frequente dos valores do tempo de protrombina / INR (Índice Normalizado Internacional).

Contraceptivos orais
Não há interacção farmacocinética ou farmacodinâmica clinicamente relevante com contraceptivos orais trifásicos de baixa dosagem em indivíduos saudáveis.

• Efeito de outros medicamentos com o Ketek

Durante a administração concomitante da rifampicina e telitromicina em doses repetidas, a Cmax e AUC da telitromicina diminuíram em média de 79% e 86%, respectivamente. Portanto, a administração concomitante de indutores de CYP3A4 (tais como a rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hipericão) pode resultar em níveis subterapêuticos da telitromicina e perda de efeito. A indução diminui gradualmente durante duas semanas após a suspensão do tratamento com indutores do CYP3A4. O Ketek não deve ser usado durante e após duas semanas de tratamento com indutores de
CYP3A4.

Estudos de interacção com itraconazol e cetoconazol, dois inibidores do CYP3A4, mostraram que as concentrações máximas de telitromicina no plasma aumentaram respectivamente de 1,22 e 1,51 vezes e a AUC de 1,54 e 2,0 vezes respectivamente. Estas alterações da farmacocinética da telitromicina não necessitam de ajuste de dose pois a exposição mantém-se numa gama bem tolerada. O efeito do ritonavir com a telitromicina não foi estudado e pode conduzir a um maior aumento da exposição da telitromicina. A combinação deve ser usada com precaução.

A ranitidina (tomada uma hora antes do Ketek) e anti-ácidos contendo hidróxido de alumínio e magnésio não têm influência clinicamente relevante na farmacocinética da telitromicina.

Adverse Reactions

Perante uma sobredosagem aguda, deve ser feita uma lavagem gástrica. O doente deve ser cuidadosamente observado e instituída terapêutica sintomática ou de suporte. Deve ser mantida uma hidratação adequada. Os electrólitos do sangue (especialmente o potássio) devem ser controlados.

Devido ao risco potencial de prolongamento do intervalo QT e um risco aumentado de arritmia, deverá ser feita uma monitorização por ECG.

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