Drug Description

Presentation

Indications

Nplate está indicado em doentes adultos esplenectomizados com púrpura trombocitopénica imune (PTI) (idiopática) crónica, refractários a outros tratamentos (ex. corticosteróides, imunoglobulinas).

Nplate pode ser considerado um tratamento de segunda linha em doentes adultos não esplenectomizados nos quais a cirurgia é contra-indicada.

Adult Dosage

O tratamento deve ser feito sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de doenças hematológicas.

Nplate deve ser administrado uma vez por semana por injecção subcutânea.

Dose inicial

A dose inicial de romiplostim é de 1 μg/kg com base no peso corporal.

Cálculo da dose

*Deve utilizar-se sempre o peso corporal ao calcular a dose de romiplostim no início do tratamento. Os ajustes posteriores da dose baseiam-se apenas nas alterações da contagem de plaquetas e são feitos em aumentos de 1 μg (ver tabela abaixo).

Ajuste da dose
Deve ser usado o peso corporal de um indivíduo no início da terapêutica para calcular a dose. A dose semanal de romiplostim deve ser aumentada com incrementos de 1 μg/kg até o doente atingir uma contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/l. A contagem de plaquetas deve ser analisada semanalmente até se atingir uma contagem de plaquetas estável (≥ 50 x 109/l durante pelo menos 4 semanas sem ajuste da dose). Daí em diante deve ser feita mensalmente uma contagem de plaquetas. Não deve ser excedida a dose semanal máxima de 10 μg/kg.
Ajuste da dose:

Uma perda de resposta ou inibição da manutenção de resposta plaquetária com romiplostim dentro do intervalo de doses recomendado deve desencadear uma procura dos factores causais.

Método de administração
Após a reconstituição do pó, a solução de Nplate para injectável é administrada subcutaneamente. O volume de injecção pode ser muito pequeno. Deve ser utilizada uma seringa graduada em 0,01 ml.

Descontinuação do tratamento
O tratamento com romiplostim deve ser descontinuado se a contagem de plaquetas não aumentar para um nível suficiente para evitar uma hemorragia clinicamente significativa, após quatro semanas de terapêutica com romiplostim com a dose semanal mais elevada de 10 μg/kg.

Os doentes devem ser avaliados clinicamente de forma periódica e a continuação do tratamento deve ser decidida pelo médico de forma individual .

É previsível que haja recorrência da trombocitopenia quando se descontinua o tratamento.

Doentes idosos (≥ 65 anos de idade)
Não se observou qualquer diferença global em termos de segurança ou de eficácia nos doentes com idade < 65 e ≥ 65 anos.

Embora, com base nestes dados, não seja necessário fazer qualquer ajuste da dose em doentes idosos, aconselha-se precaução tendo em consideração o baixo número de doentes idosos incluídos até à data nos ensaios clínicos.

Crianças e adolescentes (< 18 anos de idade)
Nplate não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de segurança ou eficácia. Não é possível fornecer qualquer conselho sobre a dose para esta população de doentes.

Disfunção hepática e renal
Não foram efectuados quaisquer estudos clínicos formais nestas populações de doentes. Nplate deve ser utilizado com precaução nestas populações.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes ou a proteínas derivadas de E. coli.

Special Precautions

As seguintes advertências e precauções especiais foram observadas ou são potenciais efeitos de classe baseados no mecanismo de acção farmacológico dos estimuladores do receptor da trombopoietina (TPO).

Recorrência da trombocitopenia e hemorragia após paragem do tratamento
É provável que haja recorrência da trombocitopenia após a descontinuação do tratamento com romiplostim. Existe um risco aumentado de hemorragia se o tratamento com romiplostim for descontinuado na presença de agentes anticoagulantes ou antiplaquetários. Aquando da descontinuação do tratamento com romiplostim, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para verificar se há uma redução na contagem de plaquetas e controlados medicamente para evitar uma hemorragia. No caso de se descontinuar o tratamento com romiplostim, recomenda-se que se reinicie o tratamento da PTI de acordo com as normas orientadoras de tratamento actuais. Uma decisão médica adicional pode incluir a cessação da terapêutica anticoagulante e/ou antiplaquetária, reversão da anticoagulação ou suporte plaquetário.

Aumento da reticulina da medula óssea
Pensa-se que o aumento da reticulina da medula óssea seja o resultado da estimulação do receptor da TPO, o que leva a um aumento do número de megacariócitos na medula óssea, os quais poderão subsequentemente libertar citocinas. O aumento da reticulina pode ser sugerido por alterações morfológicas nas células do sangue periférico e pode ser detectado por biopsia da medula óssea. Assim, recomenda-se que se façam exames para pesquisa de alterações da morfologia celular utilizando esfregaços de sangue periférico e que se efectue um hemograma completo antes e durante o tratamento com romiplostim.

No caso de se observar uma perda de eficácia e alterações no esfregaço de sangue periférico, deve descontinuar-se a administração de romiplostim, efectuar-se um exame físico e considerar-se ainda fazer uma biopsia da medula óssea com uma coloração apropriada para a reticulina. Caso seja possível, deve fazer-se uma comparação com uma biopsia anterior da medula óssea. No caso de se manter a eficácia e caso se observem alterações no esfregaço de sangue periférico dos doentes, o médico deve seguir um critério clínico adequado, incluindo considerar fazer uma biopsia da medula óssea e reavaliar o risco-benefício de romiplostim e opções alternativas de tratamento da PTI.

Complicações trombóticas/tromboembólicas
Uma contagem de plaquetas acima do intervalo normal de referência constitui um risco teórico para a ocorrência de complicações trombóticas/tromboembólicas. A incidência de acontecimentos trombóticos/tromboembólicos observados nos ensaios clínicos foi similar entre o romiplostim e o placebo e não se observou qualquer relação entre estes acontecimentos e uma contagem elevada de plaquetas. Devem seguir-se as directrizes para ajuste da dose.

Progressão de doenças hematopoiéticas malignas ou de Síndromas Mielodisplásicas (SMD)
Os estimuladores do receptor da TPO são factores de crescimento que levam à expansão das células progenitoras da trombopoiese, à diferenciação e à produção de plaquetas. O receptor da TPO exprime-se predominantemente na superfície das células da linhagem mielóide. No caso dos estimuladores do receptor da TPO, existe a preocupação teórica de que os mesmos possam estimular a progressão de doenças hematopoiéticas malignas ou de SMD.

Romiplostim não deve ser usado fora do âmbito de ensaios clínicos no tratamento da trombocitopenia devido a SMD ou a outra causa de trombocitopenia além da PTI. O risco-benefício do romiplostim não foi estabelecido no SMD ou em outra população de doentes não PTI. Num ensaio clínico com um só braço, aberto, do tratamento de doentes com SMD com romiplostim, foram notificados casos de progressão de leucemia mielóide aguda (LMA). No entanto, este é um resultado clínico esperado do SMD e não é clara a relação com o tratamento com romiplostim. Adicionalmente, observaram-se nestes estudos aumentos transitórios de células blásticas. O aumento transitório das células blásticas foi reversível após descontinuação do romiplostim. Assim, esta observação é inconsistente com a progressão de LMA. Não é possível distinguir blastos leucémicos de blastos normais.

Perda de resposta ao romiplostim
Uma perda de resposta ou um insucesso na manutenção da resposta plaquetária no tratamento com romiplostim no intervalo de dose recomendado deve desencadear a pesquisa imediata de factores causais, incluindo imunogenicidade e aumento da reticulina da medula óssea (ver acima).

Efeitos do romiplostim em glóbulos vermelhos e brancos
Foram observadas alterações nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (redução) e brancos (aumento) em estudos toxicológicos não clinicos (rato e macaco) mas não em doentes com PTI. A monitorização destes parâmetros deve ser considerada em doentes tratados com romiplostim.

Interactions

Não foram realizados estudos de interacção. As interacções potenciais por ligação às proteínas plasmáticas entre romiplostim e fármacos co-administrados continua desconhecido.

Em estudos clínicos, os medicamentos utilizados em combinação com romiplostim para o tratamento da PTI incluíram corticosteróides, danazol e/ou azatioprina, imunoglobulina intravenosa polivalente (IVIG) e imunoglobulina anti-D. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada quando se combina romiplostim com outras terapêuticas medicamentosas para o tratamento da PTI, de modo a evitar que uma contagem de plaquetas caia fora do intervalo de referência recomendado.

A utilização de corticosteróides, danazol e azatioprina pode ser reduzida ou descontinuada quando administrada em combinação com romiplostim.

As contagens plaquetárias devem ser monitorizadas quando se reduz ou descontinua qualquer tratamento para a PTI de forma a evitar níveis plaquetários inferiores aos recomendados.

Adverse Reactions

Nos primeiros estudos clínicos efectuados, a dose máxima de romiplostim foi de 30 μg/kg. Posteriormente, esta dose foi reduzida para 10 μg/kg devido à ausência de benefícios clínicos adicionais com as doses acima deste nível.

Não se observaram quaisquer reacções adversas em ratos que receberam uma dose única de 1000 μg/kg ou em macacos após a administração repetida de romiplostim a 500 μg/kg (100 ou 50 vezes a dose clínica máxima de 10 μg/kg, respectivamente).

No caso de uma sobredosagem, a contagem de plaquetas pode aumentar acima do intervalo normal. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada e deve administrar-se um tratamento apropriado

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