Drug Description

Presentation

Indications

Glivec está indicado para o tratamento de:

• doentes adultos e pediátricos diagnosticados de novo com leucemia mielóide crónica (LMC) positiva para o cromossoma Filadélfia (bcr-abl) (Ph+), para os quais o transplante de medula óssea não é tratamento de primeira linha.
• doentes adultos e pediátricos com LMC Ph+ em fase crónica após insucesso da terapêutica com alfa-interferão, ou em fase acelerada ou crise blástica.
• doentes adultos diagnosticados de novo com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossoma Filadélfia (LLA Ph+) integrado com quimioterapia.
• doentes adultos com LLA Ph+ recorrente ou refractária em monoterapia.
• doentes adultos com síndrome mielodisplásica/doenças mieloproliferativas (MDS/MPD) associadas com re-arranjos do gene do receptor do factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR).
• doentes adultos com síndrome hipereosinofílica avançada e/ou leucemia eosinofílica crónica com rearranjo FIP1L1-PDGFRα.

Não foi determinado o efeito do tratamento com Glivec sobre os resultados do transplante de medula ssea.

Glivec está também indicado para

• o tratamento de doentes adultos com tumores malignos do estroma gastrintestinal (GIST) Kit CD117) positivos metastáticos e/ou irressecáveis.
• o tratamento adjuvante de doentes adultos que estejam em risco significativo de recorrência pós ressecção de GIST Kit (CD117) positivos. Os doentes que tenham um risco baixo ou muito aixo de recorrência não deverão receber tratamento adjuvante.
• o tratamento de doentes adultos com dermatofibrossarcoma protuberans não resseccionáveis (DFSP) e doentes adultos com DFSP recorrente e/ou metastáticos que não são elegíveis para cirurgia.

Em doentes adultos e pediátricos, a eficácia de Glivec baseia-se em taxas de resposta hematológica e citogenética globais e na sobrevida sem progressão da doença na LMC, em taxas de resposta hematológica e citogenética na LLA Ph+, MDS/MPD, nas taxas de resposta hematológica na síndrome hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica e em taxas de resposta objectiva em doentes adultos com GIST metastáticos e/ou irressecáveis e DFSP e na sobrevida livre de recorrência no GIST adjuvante. A experiência com Glivec em doentes com MDS/MPD associadas com rearranjos do gene PDGFR é muito limitada. Excepto nos casos de LMC em fase crónica diagnosticados de novo, não há ensaios clínicos controlados demonstrativos de benefício clínico ou aumento da sobrevida para estas doenças.

Adult Dosage

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de doentes com neoplasias hematológicas e sarcomas malignos, conforme o adequado.

A dose prescrita deve ser administrada oralmente, com uma refeição e um grande copo de água para minimizar o risco de irritação gastrintestinal. As doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas uma vez por dia, enquanto que a dose de 800 mg deve ser administrada como 400 mg duas vezes por dia, de manhã e à noite. Em doentes (crianças) com dificuldade em deglutir as cápsulas, o seu conteúdo poderá ser diluído num copo de água não gaseificada ou de sumo de maçã. Dado os estudos em animais terem demonstrado toxicidade reprodutiva, e visto desconhecer-se o potencial risco para o feto humano, as mulheres em risco de engravidar, que necessitem abrir as cápsulas, deverão manusear o seu conteúdo com precaução e evitar o contacto com a pele ou olhos ou a sua inalação. As mãos deverão ser lavadas imediatamente após o manuseamento das cápsulas abertas.

Posologia para LMC em doentes adultos
A dose recomendada de Glivec é 400 mg por dia em doentes com LMC em fase crónica. Define-se fase crónica da LMC pela ocorrência de todos os seguintes critérios: blastos < 15% no sangue e medula óssea, basófilos no sangue periférico < 20%, plaquetas > 100 x 109/l.

A dose recomendada de Glivec é 600 mg por dia em doentes em fase acelerada. Define-se fase acelerada pela ocorrência de qualquer dos seguintes critérios: blastos no sangue ou medula óssea ≥ 15% mas < 30%, blastos + promielócitos ≥ 30% no sangue ou medula óssea (desde que blastos < 30%), basófilos no sangue periférico ≥ 20%, plaquetas < 100 x 109/l independentemente da terapêutica.

A dose recomendada de Glivec é 600 mg por dia em doentes em crise blástica. Define-se crise blástica como blastos ≥ 30% no sangue, medula óssea ou doença extramedular que não hepatosplenomegalia.

Duração do tratamento: nos ensaios clínicos, o tratamento com Glivec foi mantido até progressão da doença. não foi estudado o efeito de interromper o tratamento após obtenção de resposta citogenética completa.

Pode ser considerado um aumento da dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em doentes em fase crónica da doença, ou de 600 mg para 800 mg no máximo (administrados em 400 mg duas vezes por dia) em doentes em fase acelerada ou crise blástica, na ausência de reacção adversa grave aomedicamento e neutropenia ou trombocitopenia graves não relacionadas com a leucemia, nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (em qualquer altura); insucesso em atingir uma resposta hematológica satisfatória após, pelo menos, 3 meses de tratamento; insucesso na obtenção de resposta citogenética após 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematológica e/uo citogenética atingida anteriormente. Os doentes devem ser monitorizados rigorosamente após escalonamento da dose devido ao potencial para aumento da incidência de reacções indesejáveis com doses superiores.

Posologia para LMC em crianças
A posologia em crianças deverá ser estabelecida com base na superfície corporal (mg/m2). Em crianças com LMC em fase crónica ou em fase avançada, é recomendada a administração da dose de 340 mg/m2 por dia (não exceder a dose total de 800 mg). O tratamento pode ser administrado como uma dose diária única ou, em alternativa, a dose diária poderá ser dividida em duas administrações – uma de manhã e uma à noite. A posologia recomendada baseia-se, actualmente, num pequeno número de doentes pediátricos. Não há experiência de tratamento de crianças de idade inferior a 2 anos.

O aumento da dose de 340 mg/m2 por dia para 570 mg/m2 por dia (não exceder uma dose total de 800 mg) pode ser considerado em crianças na ausência de reacções adversas medicamentosas graves e neutropenia grave não relacionada com leucemia ou trombocitopenia nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (em qualquer altura), falha em alcançar uma resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento, falha em alcançar uma resposta citogenética após 12 meses de tratamento, ou perda de uma resposta hematológica e/ou citogenética previamente alcançada. Os doentes devem ser monitorizados de perto após o escalonamento da dose dado o potencial das doses elevadas para um aumento da incidência de ocorrência de reacções adversas.

Posologia para LLA Ph+
A dose recomendada de Glivec é 600 mg por dia em doentes com LLA Ph+. Os peritos hematológicos na gestão da doença devem monitorizar o tratamento ao longo de todas as fases do tratamento. Tratamento: Com base na informação existente, Glivec mostrou ser eficaz e seguro quando
administrado em 600 mg por dia em associação com quimioterapia na fase de indução, nas fases de consolidação e manutenção da quimioterapia para doentes adultos diagnosticados de novo com LLA Ph+. A duração do tratamento de Glivec pode variar com o programa do tratamento seleccionado, mas em geral as exposições a longo termo com Glivec obtiveram melhores resultados. Para os doentes adultos com LLA Ph+ recorrente ou refractária o Glivec em monoterapia a 600 mg/dia é seguro e efectivo e pode ser administrado até ocorrer a progressão da doença.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Special Precautions

Quando Glivec for administrado concomitantemente com outros medicamentos, há potencial para interacções medicamentosas.

A utilização concomitante de imatinib e produtos medicamentosos indutores da CYP3A4 (por ex. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido por hipericão) poderá reduzir significativamente a exposição a Glivec, aumentando potencialmente o risco de falência terapêutica. Portanto, deverá evitar-se a utilização concomitante de fortes indutores da CYP3A4 e imatinib.

Durante o tratamento com Glivec, foram notificados casos de hipotiroidismo em doentes que sofreram tiroidectomia a fazer substituição com levotiroxia. Os níveis de TSH devem ser cuidadosamente monitorizados nestes doentes.

Glivec é metabolizado principalmente por via hepática, sendo apenas 13% excretados pelo rim. Em doentes com disfunção hepática (ligeira, moderada ou grave), recomenda-se monitorização cuidadosa da contagem sanguínea e das enzimas hepáticas. De salientar que os doentes com GIST podem ter metástases hepáticas que poderão conduzir a compromisso hepático.

Foram observados casos de lesão hepática, incluindo insuficiência hepática e necrose hepática, com imatinib. Quando o imatinib é associado a tratamentos de quimioterapia em regimes de doses altas, foi detectado um aumento de reacções hepáticas graves. A função hepática deve ser cuidadosamente monitorizada quando o imatinib é associado a tratamentos de quimioterapia que se sabe que estão associados a disfunção hepática.

oram notificadas ocorrências de retenção grave de líquidos (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascite, edema superficial) em, aproximadamente, 2,5% dos doentes com LMC diagnosticados de novo tratados com Glivec. Como tal, é fortemente recomendado que os doentes
sejam pesados regularmente. Um aumento rápido inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os cuidados de suporte e medidas terapêuticas apropriados. Nos ensaios clínicos ocorreu aumento da incidência destes efeitos em doentes idosos e em doentes com história prévia de doença cardíaca. Recomenda-se, portanto, precaução em doentes com insuficiência cardíaca.

Doentes com doença cardíaca ou factores de risco para insuficiência cardíaca devem ser monitorizados cuidadosamente e qualquer doente com sinais ou sintomas consistentes com insuficiência cardíaca deve ser avaliado e tratado.

Em doentes com a síndrome hipereosinofílica e com envolvimento cardíaco, foram associados casos isolados de choque cardiogénico/ disfunção do ventrículo esquerdo com o início do tratamento com imatinib. Esta situação foi notificada como sendo reversível com a administração de esteróides sistémicos, com medidas de suporte à circulação e suspensão temporária de imatinib. Como foram notificados acontecimentos adversos cardíacos pouco frequentes com imatinib, deve ser considerada uma avaliação cuidadosa do risco/benefício da terapêutica com imatinib na população com síndrome hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica antes do início do tratamento. A síndromemielodisplásica/doenças mieloproliferativas com re-arranjos do gene PDGFR associadas podem estar associad s com níveis elevados de eosinófilos. A avaliação por um cardiologista, a realização de um ecocardiograma e a determinação da troponina sérica devem ser consideradas em doentes com síndrome hipereosinofílica avançada/leucemia eosinofílica crónica e em doentes com MDS/MPD associadas a elevados níveis de eosinófilos antes da administração do imatinib. Se algum destes exames tiver anomalias, deve-se considerar o acompanhamento por um cardiologista e o uso profiláctico de esteróides sistémicos (1-2 mg/kg) durante uma ou duas semanas concomitantemente com o imatinib no início do tratamento.

No estudo em doentes com GIST metastáticos e/ou irressecáveis, foram notificadas hemorragias gastrintestinais e intratumorais (ver secção 4.8). Com base nos dados disponíveis, não foram identificados factores predisponentes (por ex. tamanho do tumor, localização do tumor, alterações da
coagulação) que aumentem o risco de ocorrência de qualquer das hemorragias em doentes com GIST. Visto o aumento da vascularização e a propensão para hemorragias ser parte da natureza e curso clínico dos GIST, recomendam-se os procedimentos e práticas padrão para monitorização e controlo da hemorragia em todos os doentes.

Exames laboratoriais
Durante a terapêutica com Glivec, devem ser realizadas regularmente contagens sanguíneas completas. O tratamento de doentes com LMC com Glivec foi associado a neutropenia ou trombocitopenia. Contudo, é provável que a ocorrência destas citopenias esteja relacionada com a fase da doença que está a ser tratada, sendo mais frequentes em doentes com LMC em fase acelerada ou crise blástica quando comparados com doentes com LMC em fase crónica. O tratamento com Glivec poderá ser interrompido ou a dose reduzida, conforme recomendado.

A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente nos doentes a fazer Glivec.

Em doentes com compromisso da função renal, a exposição plasmática ao imatinib parece ser superior do que em doentes com função renal normal, provavelmente devido a um nível plasmático elevado de alfa glicoproteína ácida (AGP), uma proteína ligante do imatinib, nestes doentes. Deve ser administrada a dose mínima inicial a doentes com compromisso renal. Os doentes com compromisso renal grave devem ser tratados com precaução. A dose pode ser reduzida se não for tolerada.

Interactions

Substâncias activas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinib:

As substâncias que inibem a actividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (por ex. cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e aumentar as concentrações de imatinib. Houve um aumento significativo na exposição ao imatinib (a Cmax e a AUC médias do imatinib aumentaram em 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos saudáveis quando ele foi co-administrado com uma dose única de cetoconazole (um inibidor da CYP3A4). Devem ser tomadas precauções quando se administra Glivec com inibidores da família da CYP3A4.

Substâncias activas que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinib:
As substâncias que são indutoras da actividade da CYP3A4 poderiam aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas de imatinib. As co-medicações que induzem a CYP3A4 (por ex. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona ou Hypericum perfuratum, também conhecido como hipericão) podem reduzir significativamente a exposição a Glivec, aumentando potencialmente o risco de falência terapêutica. O tratamento prévio com doses múltiplas de 600 mg de rifampicina, seguido da administração de uma dose única de 400 mg de Glivec, resultou numa diminuição na Cmax e na AUC(0-∞) de, pelo menos, 54% e 74% dos valores correspondentes obtidos na ausência de tratamento com rifampicina. Foram observados resultados semelhantes em doentes com gliomas malignos tratados com Glivec simultaneamente com fármacos anti-epilépticos indutores enzimáticos (EIAED), tais como carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoína. A AUC plasmática do imatinib diminuiu em 73% comparativamente com doentes não tratados com EIAED. Deverá evitar-se a utilização concomitante de rifampicina, ou outros fortes indutores da CYP3A4, e imatinib.

Substâncias activas cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Glivec O imatinib aumenta a Cmax e a AUC da simvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição da CYP3A4 pelo imatinib. Como tal, é recomendada precaução quando se administra Glivec com substratos da CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (por ex. ciclosporina ou pimozida). Glivec pode aumentar as concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pela CYP3A4 (por ex. triazolo-benzodiazepinas, bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridinicos, determinados inibidores da redutase da HMG-CoA, i.e. estatinas, etc.).

Como a varfarina é metabolizada pela CYP2C9, os doentes que necessitem terapêutica anticoagulante deverão ser tratados com heparinas de baixo peso molecular ou heparinas padrão.

In vitro, o Glivec inibe a actividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes às que afectam a actividade da CYP3A4. O imatinib, em doses de 400 mg duas vezes por dia, teve um efeito inibitório sobre o metabolismo do metoprolol mediado pela CYP2D6, com as Cmax e AUC do metoprolol a aumentarem aproximadamente 23% (90% IC [1,16-1,30]). Não parecem ser necessários ajustes de dose quando o imatinib é co-administrado com substratos da CYP2D6; no entanto, recomenda-se precaução em caso de substratos da CYP2D6 com uma janela terapêutica estreita como o metoprolol. Deve ser considerada monitorização clínica em doentes tratados com metoprolol.

Glivec inibe a o-glucoronidação do paracetamol in vitro (Ki de 58,5 micromol/l para níveis terapêuticos).

Recomenda-se, portanto, precaução na utilização concomitante de Glivec e paracetamol, especialmente em caso de doses elevadas de paracetamol.

Em doentes que sofreram tiroidectomia a receber levotiroxina, a exposição plasmática à levotiroxina pode ser diminuída quando se co-administra Glivec. Recomenda-se, portanto, precaução. No entanto, o mecanismo da interacção observada é actualmente desconhecido.

Em doentes LLA Ph+, existe experiência clínica na co-administração de Glivec com quimioterapia, mas as interacções fármaco-fármaco entre imatinib e os regimes de quimioterapia não estão bem caracterizadas. As reacções adversas de imatinib, i.e. hepatotoxicidade, mielosupressão ou outras, podem aumentar e foi notificado que o uso concomitante de L-asparaginase pode estar associado com o aumento de hepatotoxicidade. Como tal, a utilização concomitante com Glivec requer uma precaução especial.

Adverse Reactions

A experiência com doses superiores à dose terapêutica recomendada é limitada. Foram notificados casos isolados de sobredosagem com Glivec, espontaneamente e na literatura. Na eventualidade de sobredosagem, o doente deve ser observado e ser-lhe administrado tratamento sintomático adequado. Geralmente o resultado relatado nestes casos é de “melhoria” ou “recuperação”. Foram notificados os seguintes acontecimentos com intervalos de dosagem diferentes:

Sobredosagem em adultos: