Drug Description

Presentation

Indications

INTEGRILIN destina-se a ser utilizado em associação com ácido acetilsalicílico e heparina não fraccionada.

INTEGRILIN é indicado na prevenção, na fase inicial, de enfarte do miocárdio em doentes com angina instável ou enfarte do miocárdio sem onda-Q, em que o último episódio de toracalgia tenha ocorrido num período de 24 horas e com alterações ECG e/ou subida dos níveis de enzimas cardíacas.

Os doentes com maior probabilidade de beneficiarem do tratamento com INTEGRILIN são os que apresentam um risco elevado de desenvolver enfarte do miocárdio nos 3-4 dias subsequentes à instalação de sintomas de angina aguda, incluindo, por exemplo, os doentes com probabilidade de serem submetidos precocemente a PTCA (Angioplastia Coronária Transluminal Percutânea).

Adult Dosage

Este produto destina-se a ser utilizado, exclusivamente, no hospital por médicos especialistas com experiência no tratamento de síndromes coronárias agudos.

INTEGRILIN, solução para perfusão, deve ser utilizado em conjunto com INTEGRILIN, solução injectável.

Adultos (≥ 18 anos de idade) com angina instável ou enfarte do miocárdio sem onda-Q
A posologia recomendada é de um bólus intravenoso de 180 micrograma/kg, administrado o mais cedo possível após o diagnóstico, seguido de uma perfusão contínua de 2,0 micrograma/kg/min, administrada durante um período máximo de 72 horas, até ao início de cirurgia de bypass aorto-coronário com enxerto (CABG) ou até à alta hospitalar (a situação que primeiro se verificar). Se for efectuada uma Intervenção Coronária Percutânea (ICP) durante o tratamento com eptifibatida, a perfusão deve ser mantida durante 20-24 horas após a ICP de modo a atingir-se uma duração máxima global de tratamento de 96 horas.

Cirurgia de emergência ou semi-electiva
A perfusão deve ser imediatamente interrompida se o doente necessitar de uma cirurgia cardíaca urgente ou de emergência durante o tratamento com eptifibatida. Se o doente necessitar de cirurgia semi-electiva, a perfusão de eptifibatida deve ser atempadamente interrompida de modo a permitir que decorra um período de tempo suficiente para se obter a normalização da função plaquetária.

Compromisso hepático
A experiência em doentes com compromisso hepático é muito limitada. Administrar com precaução em doentes com compromisso hepático cuja coagulação seja susceptível de ser afectada (ver secção 4.3, tempo de protrombina).

Compromisso renal
Nos doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina ≥ 30- < 50 ml/min) deve ser administrado um bólus intravenoso de 180 microgramas/kg seguido por uma perfusão continua com a dose de 1,0 microgramas/kg/min para a duração do tratamento. A experiência em doentes com um compromisso renal mais grave é limitada.

Utilização pediátrica
Não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Contra Indications

INTEGRILIN não deve ser utilizado no tratamento de doentes com:

- hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes
- sinais de hemorragia gastrintestinal, hemorragia genito-urinária macroscópica ou outras hemorragias anómalas activas no período de 30 dias antes do tratamento
- história de acidente vascular cerebral nos 30 dias anteriores ou de qualquer acidente vascular cerebral hemorrágico
- antecedentes conhecidos de doença intracraniana (neoplasia, malformação arteriovenosa, aneurisma)
- grande cirurgia ou traumatismo grave nas últimas 6 semanas
- história de diátese hemorrágica
- trombocitopenia (< 100.000 células/mm3)
- tempo de protrombina > 1,2 vezes o valor de controlo ou International Normalized Ratio (INR) ≥ 2,0
- hipertensão grave (pressão arterial sistólica > 200 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 110 mm Hg sob terapêutica anti-hipertensiva)
- compromisso renal grave (depuração de creatinina < 30 ml/min) ou dependência de diálise renal
- compromisso hepático clinicamente significativo
- administração parentérica concomitante ou planeada de outro inibidor da GP IIb/IIIa

Special Precautions

Hemorragia
INTEGRILIN é um fármaco antitrombótico que actua por inibição da agregação plaquetária; o doente deverá, portanto, ser mantido sob cuidadosa observação para despiste de sinais de hemorragia durante o tratamento. O risco de hemorragia poderá ser maior nas mulheres, nos idosos, em doentes com baixo peso corporal ou com compromisso renal moderado (depuração de creatinina > 30 - < 50 ml/min). Estes doentes devem ser mantidos sob cuidadosa monitorização para despiste de sinais de hemorragia.

A hemorragia é mais comum no local de acesso arterial em doentes submetidos a procedimentos arteriais percutâneos. Devem observar-se cuidadosamente todos os locais de potencial hemorragia, como por exemplo, locais de inserção de cateteres, locais de punção arterial, venosa ou por agulha, locais de desbridamento e tractos gastrintestinal e genito-urinário. Devem também ser considerados cuidadosamente outros locais de potencial hemorragia, tais como o sistema nervoso periférico e central e áreas retroperitoneais.

Uma vez que INTEGRILIN inibe a agregação plaquetária, deve usar-se de precaução ao utilizar este medicamento com outros fármacos que afectam a hemostase, incluindo ticlopidina, clopidogrel,trombolíticos, anticoagulantes orais, soluções de dextrano, adenosina, sulfimpirazona, prostaciclina, agentes anti-inflamatórios não esteróides, ou dipiridamol.

Não existe qualquer experiência sobre o uso simultâneo de INTEGRILIN e de heparinas de baixo peso molecular.
A experiência terapêutica com INTEGRILIN em doentes em que se encontra geralmente indicada uma terapêutica trombolítica (por exemplo, enfarte agudo do miocárdio transmural com novas ondas Q patológicas ou supradesnivelamento dos segmentos ST ou bloqueio de ramo esquerdo no ECG) é limitada. Não se recomenda, portanto, a utilização de INTEGRILIN nestas circunstâncias.

A perfusão de INTEGRILIN deve ser imediatamente interrompida se surgirem situações que requeiram uma terapêutica trombolítica ou se o doente tiver de ser submetido a uma CABG de emergência ou requerer uma bomba intra-aórtica ligada a um dispositivo em balão.

Na eventualidade de ocorrer uma hemorragia grave, não controlável por meio de compressão, deve interromper-se imediatamente a perfusão de INTEGRILIN e a administração concomitante de qualquer heparina não fraccionada.

Procedimentos arteriais
No decurso do tratamento com eptifibatida, verifica-se um aumento significativo das taxas de hemorragia, especialmente na área da artéria femoral, no local de inserção da bainha do cateter.

Certifique-se de que só a parede anterior da arterial femoral é puncionada. As bainhas arteriais podem ser removidas quando os valores da coagulação normalizam (por exemplo, quando o tempo de coagulação activada [ACT] é inferior a 180 segundos (geralmente 2-6 horas após a interrupção do tratamento com heparina). Após remoção da bainha de introdução, deve assegurar-se a hemostase mantendo o doente sob cuidadosa observação.

Trombocitopenia
INTEGRILIN inibe a agregação plaquetária, mas não parece afectar a viabilidade das plaquetas. Conforme demonstrado em ensaios clínicos, a incidência de trombocitopenia foi baixa e semelhante nos doentes tratados com eptifibatida e nos doentes que receberam placebo. Foi observada trombocitopenia, incluindo trombocitopenia profunda aguda, com a administração de eptifibatida (ver secção 4.8). Devem ser efectuadas contagens plaquetárias antes do tratamento, no espaço de 6 horas após a administração e pelo menos uma vez por dia durante a terapêutica, e imediatamente caso surjam sinais clínicos de discrasia hemorrágica inesperada. Se o doente registar uma descida confirmada das plaquetas para níveis < 100.000/mm3, deve suspender-se a administração de INTEGRILIN e de heparina não fraccionada e proceder-se à conveniente monitorização e tratamento do doente. A decisão de utilizar transfusões plaquetárias deverá ser baseada no julgamento clínico de cada caso. Não existem dados sobre a utilização de INTEGRILIN em doentes com trombocitopenia prévia devido à administração parentérica de outros inibidores da GP IIb/IIIa, sendo, como acima se refere, necessário proceder à sua cuidadosa monitorização.

Administração de heparina
Recomenda-se a administração de heparina salvo nos casos em que exista contra-indicação (tal como antecedentes de trombocitopenia associada à utilização de heparina).

AI/EMSOQ: No caso de um doente que pesa ≥ 70 kg, recomenda-se a administração de uma dose em bólus de 5.000 unidades, seguida de uma perfusão intravenosa constante de 1.000 unidades/hora. Se o doente pesar < 70 kg, deve administrar-se um bólus de 60 unidades/kg, seguido de uma perfusão de 12 unidades/kg/h. Deve proceder-se à monitorização do tempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) de forma a manter um valor compreendido entre 50 e 70 segundos; acima de 70 segundos, poderá haver um aumento do risco de hemorragia.

Caso seja necessário efectuar uma ICP no âmbito de uma AI/EMSOQ, o tempo de coagulação activada (ACT) deve ser monitorizado de modo a manter-se um valor compreendido entre 300- 350 segundos. A administração de heparina deve ser interrompida se o ACT exceder 300 segundos, não devendo ser reiniciada até que o ACT desça para um valor inferior a 300 segundos.

Monitorização dos valores laboratoriais
Antes de administrar INTEGRILIN por perfusão, recomenda-se a realização dos seguintes exames laboratoriais para identificação de alterações hemostáticas pré-existentes: tempo de protrombina (PT) e aPTT, níveis séricos de creatinina, contagem plaquetária, hemoglobina e níveis de hematócrito. Dever-se-ão também monitorizar a hemoglobina, hematócrito e a contagem plaquetária nas 6 horas após o início da terapêutica e, pelo menos, uma vez por dia, subsequentemente, enquanto o doente se mantiver sob terapêutica (ou mais frequentemente, caso se observem sinais de diminuição marcada). Se a contagem plaquetária descer para níveis inferiores a 100.000/mm3 será necessário proceder à contagem adicional das plaquetas para excluir a existência de pseudotrombocitopenia. Dever-se-á suspender o tratamento com heparina não fraccionada. Em doentes submetidos a ICP, deve determinar-se também o ACT.

Deve proceder-se à monitorização dos doentes para despiste de hemorragia e instituir um tratamento se tal for necessário.

Imunogenicidade
Foi observada resposta imunogénica ou formação de anticorpos contra a eptifibatida em casos isolados em doentes não previamente expostos ao fármaco ou em casos raros em doentes re-expostos à eptifibatida. A experiência sobre a re-administração de INTEGRILIN é limitada. Em caso de repetição do tratamento com INTEGRILIN, não é previsível que se registe qualquer diminuição da resposta terapêutica.

Interactions

INTEGRILIN não pareceu aumentar o risco de hemorragias graves e ligeiras associadas ao uso concomitante de varfarina e de dipiridamol. O risco de hemorragia não pareceu aumentar em doentes tratados com INTEGRILIN que apresentavam um tempo de protrombina (TP) > 14,5 segundos e que se encontravam também a ser medicados com varfarina.

Os dados relativos à utilização de INTEGRILIN em doentes medicados com agentes trombolíticos são limitados. Não se obtiveram quaisquer provas consistentes de que eptifibatida aumentasse o risco de hemorragias graves ou ligeiras associadas à utilização de um activador de plasminogénio tecidular, tanto no estudo da ICP como num estudo sobre o enfarte agudo do miocárdio. A eptifibatida pareceu aumentar o risco de hemorragia quando administrado com estreptoquinase, num estudo sobre o enfarte agudo do miocárdio. A associação de tenecteplase de dose reduzida e eptifibatida, comparativamente ao placebo e eptifibatida, aumentou significativamente o risco de hemorragias graves e ligeiras quando foram administrados concomitantemente num estudo sobre o enfarte do miocárdio agudo com elevação ST.

Num estudo sobre o enfarte agudo do miocárdio em que participaram 181 doentes, a eptifibatida (em regimes posológicos de um bólus injectável de até 180 micrograma/kg, seguida de uma perfusão de até 2 micrograma/kg/min, durante um período de até 72 horas) foi administrado concomitantemente com estreptoquinase (1,5 milhões de unidades durante 60 minutos). Com as velocidades de perfusão máximas (1,3 micrograma/kg/min e 2,0 micrograma/kg/min) estudadas, verificou-se que eptifibatida esteve associada a um aumento da incidência de hemorragia e de transfusões em comparação com a incidência registada nos casos em que a estreptoquinase foi utilizada isoladamente.

Adverse Reactions

A maioria dos efeitos indesejáveis observada em doentes tratados com eptifibatida esteve geralmente relacionada com hemorragias ou com acontecimentos cardiovasculares, que ocorrem frequentemente nesta população de doentes.

No ensaio PURSUIT, que envolveu cerca de 11.000 doentes, aos quais se administrou a dose terapêutica recomendada, a hemorragia foi a complicação mais frequente observada durante a terapêutica com eptifibatida. A administração de eptifibatida encontra-se associada a um aumento da incidência de hemorragias graves e ligeiras segundo os critérios do grupo do estudo Thombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).

Hemorragia
As hemorragias ligeiras foram complicações muito frequentes (> 1/10) associadas à administração de eptifibatida (13,1 % com eptifibatida vs. 7,6 % com placebo). As hemorragias ligeiras foram definidas como hematúria espontânea macroscópica, hematemese espontânea, observação de perda sanguínea com descida de hemoglobina superior a 3 g/dl, ou superior a 4 g/dl na ausência de observação de uma fonte hemorrágica. Os episódios hemorrágicos foram mais frequentes em doentes submetidos a uma terapêutica concomitante com heparina no decurso de uma ICP quando o ACT excedeu 350 segundos (ver secção 4.4, utilização de heparina).

Foram também referidas muito frequentemente hemorragias graves (> 1/10) em doentes tratados com eptifibatida comparativamente com os que receberam placebo, i.e., 10,8 % vs. 9,3 %, respectivamente. As hemorragias graves foram definidas como hemorragias intracranianas ou como descida das concentrações de hemoglobina superior a 5 g/dl (ver quadro 1).

A incidência de episódios hemorrágicos graves ou potencialmente fatais com eptifibatida foi frequente (> 1/100, < 1/10); 1,9 % vs. 1,1 % com placebo. O tratamento com eptifibatida aumentou apenas ligeiramente a necessidade de transfusões sanguíneas (11,8 % vs. 9,3 %, placebo).
No subgrupo de doentes submetidos a ICP, foi observada frequentemente hemorragia grave em 9,7 % dos doentes tratados com eptifibatida vs. 4,6 % dos doentes tratados com placebo.

Outros efeitos indesejáveis
Globalmente, no mesmo ensaio clínico, a incidência de referências a eventos adversos graves, não hemorrágicos, foi semelhante nos doentes tratados com eptifibatida e nos que receberam placebo.

Os eventos relatados frequentemente (> 1/100, < 1/10) (registados em ≥ 2 % em todos os grupos) no PURSUIT foram os relacionados com a doença subjacente, nomeadamente, fibrilhação auricular, hipotensão, insuficiência cardíaca congestiva, paragem cardíaca e choque.

No Quadro I, a seguir, apresentam-se os eventos adversos referidos no período de 30 dias após o início do tratamento com eptifibatida no PURSUIT. Os doentes com angina instável/enfarte do miocárdio sem onda-Q (EMSOQ) [ensaio clínico PURSUIT] receberam um bólus intravenoso de 180 micrograma/kg, seguido de uma perfusão contínua de 2,0 micrograma/kg/min durante um período de até 72 horas (96 horas, caso tivessem sido submetidos a uma ICP).

Manufacturer

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