Drug Description

Presentation

Indications

MEPACT é indicado para o tratamento de osteosarcoma de alto grau operável não metastático após ressecção cirúrgica macroscopicamente completa em doentes pediátricos, adolescentes e adultos jovens. É utilizado em associação com quimioterapia combinada pós-operatória.

A segurança e a eficácia foram avaliadas em estudos realizados em doentes com 2-30 anos de idade no diagnóstico inicial.

Adult Dosage

O tratamento com MEPACT deve ser iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no diagnóstico e tratamento do osteosarcoma.

Posologia
A dose recomendada de mifamurtida para todos os doentes é 2 mg/m2 de área de superfície corporal. Deve ser administrado como terapia adjuvante após ressecção: duas vezes por semana, com pelo menos três dias de intervalo, durante 12 semanas, seguido de tratamentos uma vez por semana durante 24 semanas adicionais, num total de 48 perfusões em 36 semanas.

Doentes pediátricos
A segurança e a eficácia do MEPACT foram estabelecidas em crianças a partir dos 2 anos. O MEPACT não é recomendado em crianças com idade inferior a 2 anos, uma vez que não existem dados de segurança e eficácia neste grupo.

Doentes idosos
Nenhum dos doentes tratados nos estudos de osteosarcoma tinha idade igual ou superior a 65 anos, e no estudo de fase III de distribuição aleatória apenas foram incluídos doentes até aos 30 anos de idade. Por conseguinte, não há dados suficientes que permitam recomendar a utilização do MEPACT em doentes com > 30 anos.

Doentes com função renal ou hepática comprometidas
A farmacocinética do mifamurtida em doentes com insuficiência renal ou hepática não foi estudada formalmente. Recomenda-se precaução neste grupo de doentes, pois não existe informação sobre ajustes posológicos.

Recomenda-se a vigilância continuada das funções renal e hepática caso o MEPACT seja utilizado depois de terminada a quimioterapia e até a terapêutica estar concluída.

Modo de administração
MEPACT deve ser reconstituído, filtrado através do filtro fornecido e em seguida diluído antes da sua administração. A suspensão para perfusão reconstituída, filtrada e diluída é uma suspensão lipossómica opaca homogénea branca a esbranquiça, isenta de partículas visíveis e de espuma e
aglomerados lipídicos.

Após reconstituição, filtragem com o filtro fornecido e diluição, MEPACT é administrado por perfusão intravenosa ao longo de 1 hora.

MEPACT não deve ser administrado por injecção em bólus.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Uso concomitante com ciclosporina ou outros inibidores da calcineurina.

Uso concomitante com doses elevadas de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINE, inibidores da cicloxigenase)

Special Precautions

Dificuldade respiratória
Em doentes com historial de asma ou outra doença pulmonar obstrutiva crónica, deve ponderar-se a administração profiláctica de broncodilatadores. Dois doentes com asma preexistente desenvolveram dificuldade respiratória ligeira a moderada associada ao tratamento. Em caso de reacção respiratória grave, a administração de MEPACT deve ser interrompida e instituído o tratamento médico adequado.

Neutropenia
A administração de MEPACT esteve frequentemente associada a neutropenia transitória, geralmente quando em utilização em conjunto com quimioterapia. Os episódios de febre neutropénica devem ser monitorizados e tratados da forma adequada. MEPACT pode ser administrado durante períodos de neutropenia, devendo contudo a febre subsequente associada ao tratamento ser cuidadosamente monitorizada. Deve ser avaliada a existência de febre ou arrepios persistentes durante mais de 8 horas após a administração de MEPACT, para detecção de possível sépsis.

Resposta inflamatória
MEPACT foi ocasionalmente associado a sinais de resposta inflamatória pronunciada, incluindo pericardite e pleurite. MEPACT deve ser utilizado com precaução em doentes com historial de doenças auto-imunes, inflamatórias ou outras doenças colagénicas. Durante a administração de
MEPACT, os doentes devem ser monitorizados para detecção de sinais ou sintomas pouco habituais, como artrite ou sinovite, que sugiram reacções inflamatórias não controladas.

Alterações cardiovasculares
Os doentes com historial de trombose venosa, vasculite ou doenças cardiovasculares instáveis devem ser cuidadosamente monitorizados durante a administração de MEPACT. Em caso de persistência ou agravamento dos sintomas, a administração deve ser adiada ou interrompida. Em
animais, observou-se hemorragia a doses muito elevadas. Não se prevê a ocorrência de hemorragia na dose recomendada, recomendando-se, no entanto, a monitorização dos parâmetros de coagulação após a primeira dose e, novamente, após várias doses.

Reacções alérgicas
Observaram-se reacções alérgicas ocasionais associadas ao tratamento com MEPACT, nomeadamente erupção cutânea, dispneia e hipertensão de grau 4. Pode ser difícil distinguir reacções alérgicas de respostas inflamatórias exageradas, devendo-se no entanto monitorizar os doentes para detecção de sinais de reacções alérgicas.

Toxicidade gastrintestinal
Náuseas, vómitos e perda de apetite são reacções adversas muito frequentes do MEPACT. A toxicidade gastrintestinal pode ser exacerbada quando o MEPACT é utilizado em combinação com doses elevadas de quimioterapia combinada e foi associada a um aumento do recurso à nutrição parentérica.

Interactions

Foi realizado um número reduzido de estudos de interacção de MEPACT com quimioterapia.

Apesar desses estudos não serem conclusivos, não existe evidência de interferência do MEPACT com os efeitos anti-tumorais da quimioterapia e vice-versa.

Recomenda-se que o MEPACT seja administrado em alturas diferentes da doxorrubicina ou outros medicamentos lipófilos, caso sejam utilizados no mesmo regime quimioterapêutico.

O uso concomitante de MEPACT e ciclosporina ou outros inibidores da calcineurina é contra-indicado devido ao seu efeito hipotético sobre os macrófagos esplénicos e o sistema fagocítico mononuclear.

Além disso, foi demonstrado in vitro que doses elevadas de AINE (inibidores da cicloxigenase) podem bloquear o efeito activador dos macrófagos do mifamurtida lipossómico. Por conseguinte, o uso de doses elevadas de AINE é contra-indicado.

Uma vez que o mifamurtida actua por estimulação do sistema imunitário, a utilização crónica ou de rotina de corticosteróides deve ser evitada durante o tratamento com MEPACT.

Os estudos de interacção in vitro mostraram que o mifamurtida lipossómico e não lipossómico não inibem a actividade metabólica do citocromo P450 em fracções microssomais de fígado humano. O mifamurtida lipossómico e não lipossómico não induzem a actividade metabólica nem
a transcrição do citocromo P450 em culturas primárias de hepatócitos humanos isolados de fresco.

Por isso, não se espera que o mifamurtida interaja com o metabolismo de substâncias que sejam substratos do citocromo P450 hepático.

Num grande estudo aleatorizado controlado, o MEPACT, utilizado à dose e regime posológico recomendados em conjunto com outros medicamentos com toxicidade renal (cisplatina, ifosfamida) ou hepática (dose elevada de metotrexato, ifosfamida) conhecidas, não exacerbou essas toxicidades e não houve necessidade de ajustar a dose de mifamurtida.

Adverse Reactions

Cada um dos 248 doentes tratados com MEPACT no quadro dos estudos iniciais de braço único em doentes com tumores malignos avançados, na sua maioria, apresentou pelo menos um efeito indesejável. Pensa-se que muitos dos efeitos indesejáveis mais frequentemente comunicados,
conforme indicado no quadro recapitulativo seguinte, estejam relacionados com o mecanismo de acção do mifamurtida. Os eventos comunicados foram, na sua maioria, ligeiros ou moderados.

Este mesmo perfil foi observado no conjunto dos estudos iniciais (n=248) ou só nos estudos em pacientes com osteosarcoma (n=51). É provável que também tenham ocorrido efeitos indesejáveis no grande estudo aleatorizado, mas esses efeitos não foram registados, pois nesse estudo apenas foram recolhidas as reacções adversas graves ou com risco de vida.

As reacções adversas são classificadas de acordo com a classe do sistema de órgãos e frequência. A frequência é definida de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10) e frequentes (≥ 1/100 a < 1/10). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de
gravidade dentro de cada classe de frequência.

Quadro 1. Reacções adversas associadas ao MEPACT em ≥ 1/100 doentes

Infecções e infestações
Frequentes: Sépsis, celulite, nasofaringite, infecção no local de inserção do cateter, infecção do tracto respiratório superior, infecção do tracto urinário, faringite, infecção por Herpes simplex

Neoplasias benignas malignas e não especificadas (incl.quistos e pólipos)
Frequentes: Dor associada ao cancro

Doenças do sangue e do sistema linfático
Muito frequentes: Anemia
Frequentes: Leucopenia, trombocitopenia, granulocitopenia

Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito frequentes: Anorexia
Frequentes: Desidratação, hipocaliemia, redução do apetite

Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes: Estado de confusão, depressão, insónia, ansiedade

Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes: Cefaleia, tonturas
Frequentes: Parestesia, hipoestesia, tremores, sonolência, letargia

Afecções oculares
Frequentes: Visão turva

Afecções do ouvido e do labirinto
Frequentes: Vertigens, acufenos, perda de audição

Cardiopatias
Muito frequentes: Taquicardia
Frequentes: Cianose, palpitações

Vasculopatias
Muito frequentes: Hipertensão, hipotensão
Frequentes: Flebite, rubor facial, palidez

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito frequentes: Dispneia, taquipneia, tosse
Frequentes: Derrame pleural, dispneia exacerbada, tosse produtiva, hemoptise, sibilos, epistaxe, dispneia de esforço, congestão dos seios nasais, congestão nasal, dor faringolaríngea

Distúrbios gastrointestinais
Muito frequentes: Vómitos, diarreia, obstipação, dor abdominal, náusea
Frequentes: Dor abdominal superior, dispepsia, distensão abdominal, dor abdominal inferior

Afecções hepatobiliares
Frequentes: Dor hepática

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Muito frequentes: Hiper-hidrose
Frequentes: Erupção cutânea, prurido, eritema, alopécia, pele seca

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito frequentes: Mialgia, artralgia, lombalgia, dores nas extremidades
Frequentes: Espasmos musculares, dor no pescoço, dor na virilha, dor óssea, dor no ombro, dor na parede torácica, rigidez musculosquelética

Doenças renais e urinárias
Frequentes: Hematúria, disúria, polaciúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama
Frequentes: Dismenorreia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes: Febre, arrepios, fadiga, hipotermia, dor, mal-estar, astenia, dor torácica
Frequentes: Edema periférico, edema, inflamação das mucosas, eritema no local da perfusão, reacção no local da perfusão, dor no local de introdução do cateter, desconforto torácico, sensação de frio

Exames
Frequentes: Diminuição de peso
Procedimentos cirúrgicos e médicos
Frequentes: Dor após o procedimento

Doenças do sangue e do sistema linfático
A anemia é mais frequentemente comunicada quando o MEPACT é utilizado em associação com agentes quimioterapêuticos. Num ensaio aleatorizado controlado, a incidência de malignidade mielóide (leucemia mielóide aguda/síndroma mielodisplástico) foi idêntica em doentes que
receberam MEPCAT mais quimioterapia e em doente que receberam apenas quimioterapia (aproximadamente 2,5%).

Doenças do metabolismo e da nutrição
A anorexia (21%) foi notificada com muita frequência em estudos do MEPACT em doentes com cancro em estádio avançado.

Doenças do sistema nervoso
De forma consistente com outros sintomas generalizados, as doenças do sistema nervoso mais frequentes foram cefaleia (50%) e tonturas (17%).
Afecções do ouvido e do labirinto

Apesar de a perda de audição poder ser atribuída à quimioterapia ototóxica, como com cisplatina, não é evidente se o MEPACT, em associação com uma quimioterapia combinada, pode exacerbar a perda de audição.

Observou-se globalmente, no estudo de fase III, um maior índice de perda de audição objectiva e subjectiva em doentes que receberam MEPACT e quimioterapia (respectivamente 12 % e 7%) (ver Secção 5.1 para a descrição do estudo), comparativamente com os doentes que receberam
apenas quimioterapia (7% e 1%). Todos os doentes receberam uma dose total de cisplatina de 480 mg/ m2 no quadro do regime quimioterapêutico de indução (neoadjuvante) e/ou de manutenção (adjuvante).

Cardiopatias e vasculopatias
Foram frequentemente notificadas em ensaios não controlados de MEPACT taquicardia ligeira a moderada (50%), a hipertensão (26%) e a hipotensão (29%). Um incidente grave de trombose subaguda foi notificado em estudos iniciais, mas nenhum acontecimento cardíaco grave foi
associado ao MEPACT num ensaio aleatorizado controlado de grandes dimensões.

Doenças respiratórias
Foram comunicadas muito frequentemente doenças respiratórias, incluindo dispneia (21%), tosse (18%) e taquipneia (13%) e dois doentes com asma preexistente desenvolveram dificuldades respiratórias ligeiras a moderadas associadas ao tratamento com MEPACT, num estudo de fase II.

Distúrbios gastrintestinais
Foram frequentemente associados distúrbios gastrintestinais à administração de MEPACT: náusea (57%) e vómitos (44%) em cerca de metade dos doentes, obstipação (17%), diarreia (13%) e dor abdominal.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
A hiper-hidrose (11%) foi muito frequente em doentes que receberam MEPACT em estudos não controlados.

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
A dor ligeira foi comum em doentes que receberam MEPACT, incluindo mialgia (31%), lombalgia (15%), dor nas extremidades (12%) e artralgia (10%).

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Na maioria dos doentes ocorrem arrepios (89%), febre (85%) e fadiga (53%). Estes sintomas são geralmente ligeiros a moderados, de natureza transitória e respondem, em geral, a um tratamento paliativo (por exemplo, paracetamol para a febre). Outros sintomas generalizados tipicamente
ligeiros a moderados e muito frequentes incluíram hipotermia (23%), mal-estar (13%), dor (15%), astenia (13%) e dor torácica (11%). Edema, desconforto torácico, reacções no local de perfusão ou na zona do cateter e “sensação de frio” foram menos frequentemente observados nestes
doentes, na sua maioria com doença maligna em fae avançada.

Exames
O aumento da ureia e da creatinina no sangue foi associado à utilização de MEPACT em um doente com osteosarcoma.

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