Drug Description

Presentation

Indications

Cubicin está indicado para o tratamento das seguintes infecções em adultos.

- Infecções complicadas da pele e dos tecidos moles (ICPTM).
- Endocardite Infecciosa do lado direito do coração (EID) causada por Staphylococcus aureus. Recomenda-se que a decisão do uso da daptomicina tenha em conta a susceptibilidade do organismo e deve ser baseada em recomendações de profissionais com experiência.
- Bacteriemia por Staphylococcus aureus (SAB) quando associada a EID ou a ICPTM.

A daptomicina é activa apenas contra bactérias Gram-positivas. Em infecções mistas nas quais existe a suspeita de bactérias Gram-negativas e/ou de certos tipos de bactérias anaeróbias, Cubicin deve ser co-administrado com o(s) agente(s) antibacteriano(s) apropriado(s).
Deve ter-se em consideração a orientação oficial sobre a utilização apropriada de agentes antibacterianos.

Adult Dosage

Nos ensaios clínicos a daptomicina foi administrada aos doentes por perfusão durante um período de 30 minutos. Não existe experiência clínica em doentes com a administração de daptomicina por injecção durante um período de 2 minutos. Este modo de administração foi estudado apenas em indivíduos saudáveis. No entanto, não existem diferenças clinicamente importantes na farmacocinética e no perfil de segurança quando se fez a comparação com a mesma dose administrada por perfusão durante um período de 30 minutos.

Posologia
- ICPTM não associada a bacteriemia por Staphylococcus aureus: A dose recomendada é de 4 mg/kg administrada uma vez de 24 em 24 horas durante 7-14 dias ou até à resolução da infecção.

- ICPTM associada a bacteriemia por Staphylococcus aureus: A dose recomendada é de 6 mg/kg administrada uma vez de 24 em 24 horas. Ver abaixo os ajustes da dose em doentes com insuficiência renal. A duração da terapêutica pode ter de ser superior a 14 dias de acordo com o risco previsto ou observado de complicações no doente.
- Endocardite Infecciosa do lado direito do coração (EID) causada por Staphylococcus aureus conhecida ou suspeita: A dose recomendada é de 6 mg/kg administrada uma vez de 24 em 24 horas. Ver abaixo os ajustes da dose em doentes com insuficiência renal. A duração do tratamento deve estar de acordo com as recomendações oficiais disponíveis.

Insuficiência hepática
Não é necessário qualquer ajuste posológico quando se administra Cubicin a doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada (Classe B de Child-Pugh). Não existem dados relativos a doentes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh). Portanto, devem tomar-se precauções se Cubicin for administrado a este tipo de doentes.

Doentes idosos
As doses recomendadas devem ser utilizadas em doentes idosos com excepção daqueles com insuficiência renal grave. Contudo, existem dados limitados sobre a segurança e a eficácia da daptomicina em doentes com mais de 65 anos, devendo tomar-se precauções se Cubicin for administrado a estes doentes.

Crianças e adolescentes
Cubicin não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Modo de administração
Cubicin é administrado por perfusão intravenosa (ver a secção 6.6) durante um período de 30 minutos, ou administrado por injecção intravenosa durante um período de 2 minutos.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Special Precautions

Se após o início da terapêutica com Cubicin for identificado um foco de infecção que não seja ICPTM ou EID, deve considerar-se a instituição de uma terapêutica antibiótica alternativa que tenha demonstrado ser eficaz no tratamento do tipo específico de infecção presente.

Demonstrou-se em ensaios clínicos que Cubicin não é eficaz no tratamento da pneumonia.

Os dados clínicos acerca da utilização de Cubicin em doentes com EID causada por Staphylococcus aureus estão limitados a 19 doentes.

Não foi demonstrada a eficácia de Cubicin em doentes com infecções em válvulas prostéticas ou com endocardite infecciosa do lado esquerdo do coração causada por Staphylococcus aureus.

Doentes com infecções estabelecidas devem ser submetidos às intervenções cirúrgicas necessárias (ex. desbridamento, remoção de aparelhos prostéticos, cirurgia de substituição de válvula) o mais rapidamente possível.

Não existe evidência suficiente que permita tirar conclusões quanto à possível eficácia clínica de Cubicin contra infecções por Enterococci, incluindo Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium. Para além disso, não foram identificados os regimes posológicos de daptomicina que pudessem ser apropriados para o tratamento de infecções enterocócicas, com ou sem bacteriemia. Foram notificados casos de insucesso com daptomicina no tratamento de infecções por enterococcus, a maioria acompanhadas por bacteriemia. Nalguns casos o insucesso do tratamento foi associado à selecção de organismos com susceptibilidade reduzida ou resistentes à daptomicina.

Creatinafosfoquinase e miopatia
Foram reportados aumentos dos níveis plasmáticos de creatinafosfoquinase (CPK; isoenzima MM) associados a dores musculares e/ou a fraqueza muscular e casos de miosite, mioglobinemia e rabdomiólise durante a terapêutica com Cubicin. Em estudos clínicos, aumentos acentuados da CPK plasmática para mais de 5 vezes o Limite Superior dos Valores Normais (LSVN) sem sintomas musculares ocorreram com mais frequência em doentes tratados com Cubicin (1,9%) do que naqueles que receberam comparadores (0,5%). Portanto, recomenda-se que:

• A CPK plasmática seja determinada no início e em intervalos regulares (pelo menos uma vez por semana) durante a terapêutica em todos os doentes.
• Não se pode excluir que os doentes com níveis iniciais de CPK superiores a 5 vezes o Limite Superior dos Valores Normais no início podem estar em risco acrescido de novos aumentos durante a terapêutica com daptomicina. Deve ter-se este facto em consideração ao iniciar-se a terapêutica com daptomicina e, se esta for administrada, estes doentes devem ser monitorizados com uma frequência superior a uma vez por semana.
• A CPK deve ser determinada com uma frequência superior a uma vez por semana em doentes que estão num risco mais elevado de desenvolverem miopatia. Estes incluem doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min; e os doentes que tomam outros medicamentos que se sabe estarem associadas a miopatia (ex. inibidores da HMG-CoA redutase, fibratos e ciclosporina).
• Cubicin não deve ser administrado a doentes que estão a tomar outros medicamentos associados a miopatia a não ser que se considere que o benefício para o doente supera o risco.
• Os doentes devem ser examinados com regularidade durante a terapêutica para detecção de sinais ou sintomas que possam representar miopatia.
• Todos os doentes que desenvolvam dor muscular, sensação dolorosa, fraqueza ou cãibra inexplicadas devem ser submetidos a monitorização dos níveis da CPK de 2 em 2 dias. Cubicin deve ser interrompido na presença de sintomas musculares inexplicados se o nível de CPK atingir um valor superior a 5 vezes o limite superior dos valores normais.

Neuropatia periférica
Os doentes que desenvolvam sinais ou sintomas que possam representar uma neuropatia periférica durante a terapêutica com Cubicin devem ser investigados, devendo ter-se em consideração a interrupção da daptomicina.

Insuficiência renal
Foi reportada insuficiência renal durante o tratamento com Cubicin. A insuficiência renal grave também pode por si própria predispor a elevações dos níveis da daptomicina que podem aumentar o risco de desenvolvimento de miopatia (ver acima).

É necessário efectuar o ajuste posológico em doentes com ICPTM sem bacteriemia cuja depuração da creatinina é inferior a 30 ml/min. A segurança e a eficácia das directrizes para o ajuste do intervalo de doses indicadas na secção 4.2 baseiam-se em modelos farmacocinéticos e não foram avaliadas clinicamente. Adicionalmente, não existem dados disponíveis que suportem o uso de 6 mg/kg de daptomicina uma vez por dia em doentes com EID ou ICPTM associada a bacteriemia cuja depuração de creatinina seja < 50 ml/min. Cubicin só deve ser utilizado nestes doentes quando se considera que o benefício clínico esperado supera o risco potencial.

Aconselha-se precaução quando se administra Cubicin a doentes que já têm um certo grau de insuficiência renal (depuração da creatinina < 80 ml/min) antes do início da terapêutica com Cubicin. Aconselha-se a monitorização regular da função renal.

Aconselha-se também a monitorização regular da função renal durante a administração concomitante de agentes potencialmente nefrotóxicos, independentemente da função renal anterior do doente.

Em indivíduos obesos com um Índice de Massa Corporal (IMC) superior a 40 kg/m2 mas com depuração da creatinina superior a 70 ml/min, a AUC0-∞ da daptomicina estava significativamente aumentada (em média 42% mais elevada) em comparação com controlos correspondentes não obesos. A informação sobre a segurança e a eficácia da daptomicina é limitada nos muito obesos e, portanto, recomenda-se precaução. Contudo, não existe presentemente evidência de que é necessária uma diminuição da dose.

A utilização de antibióticos pode facilitar o crescimento excessivo de microrganismos não sensíveis. Se ocorrer superinfecção durante a terapêutica devem ser tomadas as medidas apropriadas.

Foram reportadas colite associada a antibióticos e colite pseudomembranosa com quase todos os antibióticos, podendo a sua gravidade variar entre ligeira a com risco de vida. Portanto, é importante considerar este diagnóstico em doentes que se apresentam com diarreia durante ou pouco depois do tratamento.

Interactions

A daptomicina sofre pouco a nenhum metabolismo mediado pelo Citocromo P450 (CYP450). Estudos in vitro determinaram que a daptomicina não inibe nem induz as actividades das isoformas dos citocromos humanos clinicamente significativas (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Portanto, não são de esperar interacções medicamentosas relacionadas com o CYP450.

A experiência relacionada com a administração concomitante de daptomicina com outros medicamentos que podem desencadear miopatia é limitada. Contudo, ocorreram alguns casos de aumentos marcados dos níveis da CPK e casos de rabdomiólise em doentes que tomaram um destes medicamentos simultaneamente com Cubicin. Recomenda-se que, durante o tratamento com Cubicin, sejam temporariamente interrompidos, se possível, outros medicamentos associados a miopatia a não ser que os benefícios da administração concomitante superem o risco. Se a co-administração não puder ser evitada, os níveis da CPK devem ser determinados com uma frequência superior a uma vez por semana e os doentes devem ser monitorizados regularmente para detecção de sinais ou sintomas que possam representar miopatia.

A daptomicina é eliminada principalmente por filtração renal e, portanto, os níveis plasmáticos podem aumentar durante a co-administração com medicamentos que diminuem a filtração renal (ex., AINEs e inibidores da COX-2). Além disso, existe o potencial de ocorrer interacção farmacodinâmica durante a co-administração devido a efeitos renais aditivos. Por conseguinte, aconselha-se precaução quando a daptomicina é co-administrada com outros medicamentos que se sabe que diminuem a filtração renal.

Durante a farmacovigilância após introdução no mercado, foram reportados casos de interferência entre a daptomicina e reagentes específicos utilizados em alguns ensaios do Tempo de protrombina/Razão Normalizada Internacional – International Normalised Ratio (TP/INR). Esta interferência produziu um prolongamento aparente do TP e uma elevação da IRN. Se forem observadas anomalias de TP/INR em doentes medicados com daptomicina, deve considerar-se a possibilidade de interacção in vitro com o teste laboratorial. A possibilidade de resultados falsos pode ser minimizada pela recolha de amostras para os testes de TP e INR aproximadamente na altura em que ocorrem as concentrações plasmáticas mínimas de daptomicina.

Adverse Reactions

Em estudos clínicos, foram medicados 2.011 indivíduos com Cubicin. Nestes estudos, 1.221 indivíduos receberam uma dose diária de 4 mg/kg, dos quais 1.108 eram doentes e 113 eram voluntários saudáveis; 460 indivíduos receberam uma dose diária de 6 mg/kg, dos quais 304 eram doentes e 156 eram voluntários saudáveis. Foram reportadas reacções adversas (isto é, consideradas pelo investigador como possível, provável ou definitivamente relacionadas com o medicamento) com frequências similares para Cubicin e para os regimes de comparação.

No que respeita aos indivíduos que receberam Cubicin, as reacções adversas que foram reportadas com mais frequência durante a terapêutica e o seguimento foram: cefaleias, náuseas, vómitos, diarreia, infecções fúngicas, erupção cutânea, reacção no local da perfusão, aumento da creatinafosfoquinase (CPK) e valores anormais das enzimas hepáticas alanina-aminotransferase (ALT), aspartato-aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina.

As seguintes reacções adversas foram reportadas durante a terapêutica e o seguimento com frequências que corresponderam a: frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000):
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Infecções e infestações
Frequentes: Infecções fúngicas
Pouco frequentes: Infecção das vias urinárias

Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes: Trombocitemia, anemia, eosinofilia

Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes: Anorexia, hiperglicemia

Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes: Ansiedade, insónia

Doenças do sistema nervoso
Frequentes: Cefaleias
Pouco frequentes: Tonturas, parestesias, perturbação do paladar

Cardiopatias
Pouco frequentes: Taquicardia supraventricular, extra-sistolia

Vasculopatias
Pouco frequentes: Rubores cutâneos, hipertensão, hipotensão

Doenças gastrointestinais
Frequentes: Náuseas, vómitos, diarreia
Pouco frequentes: Obstipação, dores abdominais, dispepsia, glossite

Afecções hepatobiliares
Pouco frequentes: Icterícia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes: Erupção cutânea
Pouco frequentes: Prurido, urticária

Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e doenças ósseas
Pouco frequentes: Miosite, fraqueza muscular, mialgias, artralgias

Doenças renais e urinárias
Pouco frequentes: Insuficiência renal, incluindo falência renal

Doenças dos órgãos genitais e da mama
Pouco frequentes: Vaginite

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: Reacções no local de perfusão
Pouco frequentes: Pirexia, fraqueza, fadiga, dor

Exames complementares de diagnóstico
Frequentes: Provas da função hepática anormais (aumento da AST, da ALT e da fosfatase alcalina), aumento da CPK
Pouco frequentes: Desequilíbrio electrolítico, aumento da creatinina sérica, aumento da mioglobina, aumento da desidrogenase láctica (LDH).

Os dados de segurança relativos à administração de daptomicina administrada por injecção intravenosa durante um período de 2 minutos provêem de dois estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis. Baseados nestes resultados, ambos os métodos de administração, a injecção intravenosa durante um período de 2 minutos e a perfusão intravenosa durante um período de 30 minutos, apresentaram perfis de segurança e tolerabilidade semelhantes. Não se verificou diferença considerável na tolerabilidade local ou na natureza e frequência das reacções adversas.

Após introdução no mercado
As reacções adversas que foram reportadas após a introdução no mercado e que não estão acima indicadas são:

Doenças do sistema imunitário
Hipersensibilidade, manifestada por notificações espontâneas isoladas que incluíram mas não se limitaram a eosinofilia pulmonar, exantema vesico-bolhoso com envolvimento das membranas mucosas e sensação de edema da orofaringe.

Anafilaxia
Reacções à perfusão incluindo os seguintes sintomas: taquicardia, pieira, pirexia, arrepios, rubor generalizado, vertigens, síncope e sabor metálico.
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e doenças ósseas

Rabdomiólise
Assim que ficaram disponíveis informações clínicas sobre os doentes para permitir uma avaliação, aproximadamente 50% dos casos ocorreram em doentes com insuficiência renal anterior ou naqueles que estavam a receber medicamentos concomitantes que se sabe que causam rabdomiólise.

Doenças do sistema nervoso
Neuropatia periférica

Exames complementares de diagnóstico
Em alguns casos de miopatia que envolveram aumento da CPK e sintomas musculares, os doentes também apresentaram transaminases elevadas. Estes aumentos a nível das transaminases estavam provavelmente relacionados com os efeitos a nível do músculo esquelético. A maior parte das elevações das transaminases consistiram numa toxicidade de Grau 1 a 3 e resolveram-se após interrupção do tratamento.

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