Drug Description

Presentation

Indications

Telzir, em associação com doses baixas de ritonavir, está indicado no tratamento de adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 6 anos infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana Tipo 1 (VIH-1), em associação com outros medicamentos anti-retrovirais.

Em adultos sujeitos a tratamento prévio moderado com anti-retrovirais, Telzir em associação com doses baixas de ritonavir não demonstrou ser tão eficaz como lopinavir/ritonavir. Não foram realizados estudos comparativos em crianças ou adolescentes.

A utilização de Telzir em associação com doses baixas de ritonavir em doentes previamente sujeitos a terapêutica altamente potente não foi suficientemente estudada.

Em doentes sujeitos a tratamento prévio com inibidores da protease (IP), a escolha de Telzir deve ser baseada em testes de resistência vírica individual e na sua história terapêutica

Adult Dosage

Telzir deve apenas ser administrado com doses baixas de ritonavir como um intensificador farmacocinético de amprenavir, e em associação com outros medicamentos anti-retrovirais. O Resumo das Características do Medicamento de ritonavir deve ser consultado antes do início da terapêutica com Telzir.

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no controlo da infecção pelo VIH.

Fosamprenavir é um pró-fármaco de amprenavir e não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos contendo amprenavir.
Deverá salientar-se a todos os doentes a importância da adesão ao regime posológico completo recomendado.

Recomenda-se precaução se as doses recomendadas de Telzir com ritonavir detalhadas abaixo forem excedidas.

Telzir comprimido destina-se a administração oral. Telzir comprimido pode ser tomado com ou sem alimentos.
Telzir está também disponível em suspensão oral para utilização em doentes com dificuldade em engolir os comprimidos, e em doentes pediátricos com menos de 39 kg (por favor consultar o Resumo das Características do Medicamento para Telzir suspensão oral).

Adultos
A dose recomendada é 700 mg de fosamprenavir duas vezes por dia com 100 mg de ritonavir duas vezes por dia.

Doentes pediátricos a partir dos 6 anos de idade
A dose de adulto de 700 mg de Telzir comprimido duas vezes por dia com 100 mg de ritonavir duas vezes por dia pode ser usada em crianças com um peso mínimo de 39 kg e que sejam capazes de engolir comprimidos.

Para crianças com peso inferior a 39 kg, Telzir suspensão oral é a opção recomendada para a dosagem mais precisa em crianças, baseada no peso corporal (por favor consultar o Resumo das Características do Medicamento para Telzir suspensão oral).

Crianças com menos de 6 anos de idade: Telzir com ritonavir não é recomendado em crianças com idade inferior a 6 anos devido à ausência de dados de farmacocinética, segurança e resposta antiviral.

Idosos (idade superior a 65 anos)
A farmacocinética de fosamprenavir não foi estudada nesta população de doentes. Consequentemente, não é possível fazer nenhuma recomendação nesta população de doentes.

Compromisso renal
Não se considera necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal.

Compromisso hepático
Para adultos com compromisso hepático ligeiro (classificação de Child-Pugh: 5-6) a dose recomendada é de 700 mg de fosamprenavir duas vezes por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia.

Para adultos com compromisso hepático moderado (classificação de Child-Pugh: 7-9) a dose recomendada é de 450 mg de fosamprenavir duas vezes por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia. Uma vez que não é possível obter esta dose de fosamprenavir com a formulação de comprimidos, estes doentes devem ser tratados com fosamprenavir suspensão oral.

Para adultos com compromisso hepático grave (classificação de Child-Pugh: 10-15) fosamprenavir deve ser utilizado com precaução e numa dose reduzida de 300 mg de fosamprenavir duas vezes por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia. Uma vez que não é possível obter esta dose de fosamprenavir com a formulação em comprimidos, estes doentes deverão ser tratados com fosamprenavir em suspensão oral.

Mesmo com estes ajustes de dose para adultos, alguns doentes com compromisso hepático poderão ter concentrações plasmáticas de amprenavir e/ou ritonavir mais elevadas ou mais baixas do que o esperado, quando comparados a doentes com função hepática normal, devido à variabilidade inter-doentes aumentada, pelo que é necessária uma monitorização apertada da segurança e da resposta virológica.

Não é possível fazer uma recomendação da dose para crianças ou adolescentes com compromisso hepático uma vez que não foram conduzidos estudos nestes grupos etários.

Contra Indications

Hipersensibilidade ao fosamprenavir, amprenavir ou ritonavir ou a qualquer dos excipientes.

Telzir não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janela terapêutica estreita que sejam substratos do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), por ex. amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, dihidroergotamina, ergotamina, pimozida, quinidina, terfenadina, midazolam oral (para precauções sobre a administração de midazolam por via parentérica, triazolam oral.

Telzir com ritonavir não deve ser co-administrado com medicamentos com janela terapêutica estreita que sejam altamente dependentes do metabolismo por CYP2D6, por ex. flecainida e propafenona.

Está contra-indicada a administração concomitante da combinação terapêutica rifampicina e Telzir com uma dose baixa de ritonavir.

As preparações medicinais contendo hipericão (Hypericum perforatum) não devem ser usadas concomitantemente com Telzir devido ao risco de diminuição das concentrações plasmáticas e dos efeitos clínicos do amprenavir.

Special Precautions

Os doentes devem ser alertados de que o tratamento com Telzir, ou qualquer outra terapêutica anti-retroviral corrente, não cura a infecção VIH, podendo continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção VIH. As terapêuticas anti-retrovirais correntes, incluindo Telzir, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do VIH a outros indivíduos por contacto sexual ou transmissão sanguínea. Devem manter-se as precauções adequadas.

O fosamprenavir contém uma parte de sulfonamida. Desconhece-se o potencial de sensibilidade cruzada entre medicamentos da classe das sulfonamidas e fosamprenavir. Nos estudos principais de Telzir, em doentes tratados com fosamprenavir com ritonavir, não houve evidência de aumento do risco de erupções cutâneas em doentes com história de alergia a sulfonamidas versus os que não tinham alergia às sulfonamidas. Mesmo assim, Telzir deve ser utilizado com precaução em doentes com alergia conhecida a sulfonamidas.

A administração concomitante de 700 mg de Telzir duas vezes por dia com ritonavir em doses superiores a 100 mg duas vezes por dia, não foi clinicamente avaliada. A utilização de doses superiores de ritonavir pode alterar o perfil de segurança da associação e por isso não é recomendada.

Doença hepática
Telzir com ritonavir deve ser utilizado com precaução e em doses reduzidas em adultos com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave.

Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica de associação anti-retroviral têm um risco acrescido de reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. No caso de terapêutica antivírica para a hepatite B ou C concomitante, deverá, por favor, ser consultado o Resumo das Características desses Medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante a terapêutica de associação anti-retroviral e devem ser monitorizados de acordo com a prática padronizada. Se se verificar agravamento da doença hepática, deverá ser considerada a interrupção ou descontinuação do tratamento nestes doentes.

Medicamentos – interacções
Não se recomenda a utilização concomitante de Telzir com halofantrina ou lidocaína (sistémica).

Não se recomenda a utilização concomitante de Telzir com inibidores da PDE5 (por ex. sildenafil e vardenafil).

Não se recomenda a utilização concomitante de Telzir com sinvastatina ou lovastatina devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise.

Recomenda-se redução da dose de rifabutina em pelo menos 75 %, quando administrada com Telzir com ritonavir. Poderá ser necessário uma maior redução da dose.

Com a co-administração de fosamprenavir, ritonavir e contraceptivos orais poderá existir maior risco de aumento de transaminases hepáticas e os níveis hormonais poderão ser alterados, assim, são recomendados métodos alternativos não hormonais de contracepção, em mulheres em idade fértil.

Não existem dados disponíveis sobre a co-administração de fosamprenavir e ritonavir com estrogénios e/ou progestagénios, quando utilizados como tepêutica hormonal de substituição. A eficácia e a segurança destas terapêuticas com fosamprenavir e ritonavir não foram estabelecidas.

Os medicamentos anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital) devem ser utilizados com precaução. Telzir poderá ser menos eficaz em doentes que tomam estes medicamentos concomitantemente, devido ao decréscimo das concentrações plasmáticas de amprenavir.

Recomenda-se monitorização das concentrações terapêuticas dos medicamentos imunosupressores (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) quando co-administrados com Telzir.

Recomenda-se monitorização das concentrações terapêuticas dos antidepressivos tricíclicos (i.e. desipramina e nortriptilina) quando co-administrados com Telzir.

Recomenda-se um aumento da monitorização do INR (International normalised ratio) quando a varfarina ou outro anticoagulante oral é co-administrado com Telzir.

Não se recomenda a utilização concomitante de Telzir com ritonavir e fluticasona ou outros glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal.

Erupções cutâneas/ reacções cutâneas
A maioria dos doentes com erupções cutâneas ligeiras ou moderadas pode manter o tratamento com Telzir. A utilização de anti-histamínicos adequados (por ex. dicloridrato de cetirizina) pode reduzir o prurido e acelerar a resolução da erupção cutânea. Foram notificadas reacções cutâneas graves e potencialmente fatais, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, em menos de 1 % dos doentes incluídos no programa de desenvolvimento clínico. O tratamento com Telzir deverá ser permanentemente interrompido em caso de erupção cutânea grave ou em caso de erupção cutânea de intensidade moderada acompanhado de sintomas sistémicos ou envolvimento das mucosas.

Doentes hemofílicos
Em doentes hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease (IP) foi notificado aumento da hemorragia, incluindo hematoma cutâneo espontâneo e hemartroses. Em alguns doentes foi necessário administrar factor VIII adicional. Em mais de metade dos casos notificados, o tratamento com inibidores da protease foi mantido ou reiniciado caso tivesse sido interrompido. Foi sugerida relação causal, no entanto, o mecanismo de acção não foi clarificado. Os doentes hemofílicos devem portanto ter conhecimento da possibilidade de aumento das hemorragias.

Hiperglicemia
Foi notificado desenvolvimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus pré-existente em doentes tratados com anti-retrovirais, incluindo inibidores da protease. Em alguns destes doentes, a hiperglicemia foi grave e, em alguns casos, associada a cetoacidose. Muitos dos doentes apresentavam um quadro clínico confuso, alguns requerendo terapêutica com fármacos associados ao desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.

Lipodistrofia
A terapêutica de associação anti-retroviral tem sido associada a redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH. As consequências a longo prazo deste efeito são actualmente desconhecidas. O conhecimento sobre o mecanismo é incompleto. Foi colocada a hipótese de existir uma relação entre a lipomatose visceral, os inibidores da protease, a lipoatrofia e os análogos nucleosídeos/nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa. Um risco acrescido de lipodistrofia foi associado a factores individuais, tais como a idade avançada, e com factores relacionados com o fármaco, como a longa duração da terapêutica anti-retroviral e as alterações metabólicas associadas. O exame clínico deve incluir a avaliação dos sinais físicos da redistribuição do tecido adiposo. Deverá considerar-se a medição dos níveis de lípidos séricos e da glicemia em jejum. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Síndrome de Reactivação Imunológica
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.

Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Interactions

Quando o fosamprenavir e ritonavir são administrados concomitantemente o perfil de interacção metabólica do ritonavir pode ser predominante porque o ritonavir é um inibidor mais potente do CYP3A4. Portanto, deve ser consultada a informação completa sobre a prescrição de ritonavir antes de se iniciar a terapêutica com Telzir e ritonavir. O ritonavir também inibe o CYP2D6 mas numa extensão menor que o CYP3A4. O ritonavir induz o CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 e a transferase glucuronosilo.

Adicionalmente, ambos amprenavir, o metabolito activo de fosamprenavir, e ritonavir, são principalmente metabolisados no fígado pela enzima CYP3A4. Portanto, todos os medicamentos que partilhem esta via metabólica ou que alterem a actividade da CYP3A4 podem alterar a farmacocinética do amprenavir e ritonavir. Do mesmo modo, a administração de fosamprenavir e ritonavir pode também alterar a farmacocinética de outras substâncias activas que partilhem esta via metabólica.

Os estudos de interacção só foram realizados em adultos.

Associações contra-indicadas
Substratos da CYP3A4 com índice terapêutico estreito:

Telzir não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janela terapêutica estreita contendo substâncias activas que sejam substrato do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). A administração concomitante pode resultar numa inibição competitiva do metabolismo destas substâncias activas, levando ao aumento dos níveis plasmáticos e conduzindo a reacções adversas graves e/ou com risco de vida, tais como arritmias cardíacas (por ex. amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) ou vasospasmo periférico ou isquémia (por ex. ergotamina, dihidroergotamina).

Substratos da CYP2D6 com índice terapêutico estreito:
Telzir com ritonavir não devem ser co-administrados com medicamentos contendo substâncias activas altamente dependentes do metabolismo por CYP2D6 e para os quais estão associadas reacções adversas graves e/ou com risco de vida em concentrações elevadas no plasma. Estas substâncias activas incluem a flecainida e propafenona.

Rifampicina:
A rifampicina é um indutor potente do CYP3A4 e foi demonstrado que provoca uma diminuição de 82% da AUC do amprenavir, o que pode resultar em falência virulógica e desenvolvimento de resistências. Durante as tentativas para ultrapassar a diminuição de exposição através do aumento da dose de outros inibidores da protease com ritonavir, verificou-se uma frequência elevada de reacções hepáticas. Está contra-indicada a administração concomitante da combinação terapêutica rifampicina e Telzir com uma dose baixa de ritonavir.

Hipericão (Hypericum perforatum):
Os níveis séricos de amprenavir e ritonavir podem ser reduzidos pela utilização concomitante da preparação medicinal hipericão (Hypericum perforatum). Este efeito deve-se à indução das enzimas metabolizadoras pelo hipericão. Portanto, as preparações medicinais contendo hipericão não devem ser associadas a Telzir com ritonavir. Caso o doente já esteja a tomar hipericão, devem verificar-se os níveis de amprenavir, ritonavir e, se possível, os níveis virais, e interromper a administração de hipericão. Os níveis de amprenavir e ritonavir poderão aumentar quando for interrompida a administração de hipericão. O efeito indutor poderá persistir durante pelo menos 2 semanas após interrupção do tratamento com hipericão.

Outras associações
Medicamentos anti-retrovirais
Análogos não nucleosídeos inibidores da trancriptase reversa
Efavirenz: não se verificaram interacções clínicas relevantes quando se administrou concomitantemente 700 mg de fosamprenavir duas vezes por dia e 100 mg de ritonavir duas vezes por dia com efavirenz (600 mg uma vez por dia).

Nevirapina: não se verificaram interacções clínicas relevantes quando se administrou concomitantemente 700 mg de fosamprenavir duas vezes por dia e 100 mg de ritonavir duas vezes por dia com nevirapina (200 mg duas vezes por dia).

Análogos nucleosídeos/nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa
Foram realizados estudos de interacção entre amprenavir, sem ritonavir, e abacavir, lamivudina e zidovudina. Com base nos dados obtidos neste estudo e porque não é esperado que ritonavir tenha um impacto significativo na farmacocinética dos NRTIs, não se espera que a co-administração de fosamprenavir e ritonavir com estes medicamentos altere significativamente a exposição das substâncias activas co-administradas.

Comprimido para mastigar de didanosina: não foram efectuados estudos farmacocinéticos com fosamprenavir em associação com didanosina. Interacções clínicas significativas resultantes do aumento do pH do estômago devido ao componente antiácido da didanosina é improvável, e não se considera necessário a separação ou ajuste da dose quando fosamprenavir e didanosina são administrados concomitantemente (ver Antiácidos). Não se esperam interacções significativas com as cápsulas gastro-resistentes de didanosina.

Tenofovir: não é, por enquanto, possível recomendar a co-administração de fosamprenavir com ritonavir com tenofovir.

Inibidores da Protease
Lopinavir / ritonavir: A co-administração das doses padrão recomendadas de lopinavir/ritonavir com fosamprenavir resulta numa redução significativa das concentrações de amprenavir. A co-administração de doses aumentadas de fosamprenavir de 1400 mg duas vezes por dia com lopinavir/ritonavir 533/133 mg duas vezes por dia a doentes previamente tratados com inibidores de protease resultou numa incidência mais elevada de reacções adversas gastrointestinais e no aumento dos níveis de triglicerídeos com o regime combinado sem aumento na eficácia virológica, quando comparados com as doses padrão de foramprenavir/ritonavir.

Consequentemente, a administração concomitante destes medicamentos não é recomendada.

Não foram efectuados estudos de interacção entre fosamprenavir com ritonavir e os seguintes inibidores da protease: indinavir, saquinavir, nelfinavir e atazanavir.

Antibióticos / Antifúngicos
Claritromicina: deve ser considerada redução da dose de claritromicina quando co-administrada com Telzir com ritonavir em doentes com compromisso renal, uma vez que se espera um aumento moderado das concentrações de claritromicina quando administrada concomitantemente com Telzir com ritonavir.

Eritromicina: não foram efectuados estudos farmacocinéticos com fosamprenavir com ritonavir em associação com eritromicina, no entanto, os níveis plasmáticos de eritromicina poderão estar aumentados em caso de administração concomitante.

Cetoconazol / Itraconazol: co-administração de fosamprenavir 700 mg com ritonavir 100 mg, duas vezes por dia, e cetoconazol 200 mg, uma vez por dia, aumenta a Cmax plasmática de cetoconazol em 25 % e aumenta a AUC(0-τ) 2,69 vezes do que o observado, aquando da administração de cetoconazol 200 mg, uma vez por dia, sem a administração concomitante de fosamprenavir com ritonavir. A Cmax, AUC e a Cmin de amprenavir não foram alteradas. Quando administrados com Telzir associado a ritonavir, não são recomendadas doses elevadas (> 200 mg/dia) de cetoconazol ou itraconazol.

Rifabutina: após a administração concomitante de doses reduzidas de rifabutina (150 mg dia sim, dia não) com 700 mg de fosamprenavir duas vezes por dia e 100 mg de ritonavir duas vezes por dia, a AUC (0-48) plasmática de rifabutina permaneceu inalterada e a Cmax diminuiu 14%, comparativamente à administração isolada de rifabutina (300 mg dia). No entanto, a AUC (0-48) e a Cmax de 25-O-desacetilrifabutina aumentou 11 vezes e 6 vezes, respectivamente, o que pode potencialmente levar a um aumento das reacções adversas relacionadas com a rifabutina, como uveíte. Com base em comparações anteriores a rifabutina não pareceu reduzir a exposição de amprenavir. Tendo como base estes dados recomenda-se uma redução de 75 % da dose padrão de rifabutina (isto é, 150 mg dia sim, dia não), quando administrada com Telzir com ritonavir. Poderão ser necessárias reduções da dose adicionais.

Outros medicamentos
Medicamentos que podem reduzir a concentração plasmática de amprenavir quando administrados concomitantemente com Telzir

Antiácidos, antagonistas dos receptores H2 da histamina e inibidores da bomba de protões: não se considera necessário ajuste da dose para nenhum dos medicamentos quando antiácidos, inibidores da bomba de protões ou antagonistas dos receptores H2 da histamina são administrados concomitantemente com fosamprenavir. A AUC e Cmax de amprenavir diminuíram 18 % e 35 % respectivamente, enquanto a Cmin (C12h) foi idêntica, quando uma única dose de 1400 mg de fosamprenavir foi administrada concomitantemente com uma única dose de 30 ml de suspensão de antiácido (equivalente a 3,6 gramas de hidróxido de alumínio e 1,8 gramas de hidróxido de magnésio).

Os níveis séricos de amprenavir podem ser reduzidos pelo uso concomitante de antagonistas dos receptores H2 da histamina (por ex. ranitidina e cimetidina). A administração concomitante de ranitidina (dose única de 300 mg) com fosamprenavir (dose única de 1400 mg) diminuíram em 30 % a AUC e em 51 % a Cmax de amprenavir. Não se observaram alterações na Cmin (C12h) de amprenavir.

Substâncias activas anticonvulsivantes: A AUC e Cmin de amprenavir aumentaram 20% e 19% respectivamente, com Cmax inalterada, quando fosamprenavir (700 mg duas vezes por dia) mais ritonavir (100 mg duas vezes por dia) foram administrados concomitantemente com fenitoína (300 mg uma vez por dia). A AUC, Cmax e Cmin da fenitoína diminuíram 22%, 20% e 29% respectivamente. Assim, caso fosamprenavir mais ritonavir sejam administrados em associação com fenitoína, não é necessário alterar o regime posológico de fosamprenavir mais ritonavir. Contudo, é recomendado que as concentrações plasmáticas de fenitoína sejam monitorizadas e a dose de fenitoína aumentada como apropriado.

A administração concomitante de outros agentes anticonvulsivantes conhecidos como sendo indutores enzimáticos (p.ex. fenobarbital, carbamezepina) não foi estudada mas pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de amprenavir. Estas associações devem ser utilizadas com precaução.

Medicamentos cujas concentrações plasmáticas podem ser aumentadas quando administrados concomitantemente com Telzir
Outros medicamentos com janela terapêutica estreita: algumas substâncias (por ex. lidocaína (por via sistémica) e halofantrina), quando administradas com Telzir, podem provocar reacções adversas graves. Não se recomenda a sua administração concomitante.

Medicamentos para a disfunção eréctil: não se recomenda a administração concomitante. Com base na informação relativa a ritonavir e outros inibidores da protease, espera-se um aumento substancial das concentrações plasmáticas dos inibidores da PDE5 (por ex. sildenafil e vardenafil), quando administrados concomitantemente com Telzir com ritonavir, e pode resultar num aumento das reacções adversas associadas aos inibidores da PDE5, incluindo hipotensão, alterações da visão e priapismo.

Propionato de fluticasona (interacção com ritonavir): num estudo clínico no qual ritonavir cápsulas 100 mg, duas vezes por dia, foi co-administrado com propionato de fluticasona, 50 μg por via nasal (4 vezes por dia), durante 7 dias em indivíduos saudáveis, os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram significativamente, enquanto que os níveis de cortisol endogeno decresceram 86%, aproximadamente (intervalo de confiança 90%, 82-89%). Pode esperar-se uma exacerbação dos efeitos quando o propionato de fluticasona é inalado. Em doentes em tratamento com ritonavir e propionato de fluticasona, administrado por via inalatória ou nasal, foram notificados efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal.

Estes efeitos podem igualmente verificar-se com outros corticosteróides metabolisados via P450 3A, como por exemplo a budesonida. Consequentemente, não se recomenda a administração concomitante de Telzir com ritonavir e estes glucocorticóides a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides (ver secção 4.4). Deve considerar-se a redução da dose do glucocorticóide com monitorização cuidadosa dos efeitos locais e sistémicos, ou a substituição por um glucocorticóide que não seja substrato do CYP3A4 (por exemplo, a beclometasona). Além disso, no caso de suspensão dos glucocorticóides, a redução progressiva da dose poderá ter de realizar-se por um período de tempo mais longo. Ainda não se conhecem os efeitos da elevada exposição sistémica da fluticasona nos níveis plasmáticos do ritonavir.

Inibidores da HMG-CoA redutase: se estiver indicado tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase, recomenda-se a utilização de pravastatina ou fluvastatina porque o seu metabolismo não é dependente da CYP3A4, e não são esperadas interacções com os inibidores da protease. É previsível que os inibidores da HMG-CoA redutase, tais como a lovastatina e a sinvastatina, altamente dependentes da CYP3A4 para a sua metabolização, tenham um aumento marcado das suas concentrações plasmáticas, quando administrados com Telzir com ritonavir. Uma vez que o aumento das concentrações dos inibidores da HMG-CoA redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a associação de lovastatina ou sinvastatina a Telzir com ritonavir não é recomendada. Não é necessário ajuste na dose de fosamprenavir ou ritonavir quando administrados concomitantemente com atorvastatina.

A Cmax , AUC e Cmin da atorvastatina aumentaram 184 %, 153 % e 73 % respectivamente quando a atorvastatina (10 mg uma vez por dia, durante 4 dias) foi administrada com 700 mg de fosamprenavir duas vezes por dia com 100 mg de ritonavir 100 mg duas vezes por dia, durante duas semanas. A Cmax, AUC e Cmin de amprenavir não foram alteradas. Quando utilizada com Telzir e ritonavir, não devem ser administradas doses de atorvastatina superiores a 20 mg/dia e deve proceder-se a monitorização cuidadosa relativamente à toxicidade da atorvastatina.

Imunossupressores: recomenda-se monitorização frequente da concentração plasmática dos imunossupressores até estabilização dos níveis plasmáticos, uma vez que as concentrações plasmáticas de ciclosporina, rapamicina e tacrolimus podem aumentar, quando administradas concomitantemente com fosamprenavir com ritonavir.

Midazolam: o midazolam é metabolizado extensivamente pelo CYP3A4. A co-administração com Telzir/ritonavir pode originar um grande aumento na concentração desta benzodiazepina. Não foi realizado nenhum estudo sobre a interacção medicamentosa da coadministração de Telzir/ritonavir com benzodiazepinas. Com base na informação para outros inibidores do CYP3A4, espera-se que as concentrações plasmáticas do midazolam sejam significativamente superiores quando o midazolam é administrado oralmente. Assim, Telzir/ritonavir não deve ser coadministrado com midazolam administrado oralmente, pelo que, deve tomar-se precaução na coadministração de Telzir/ritonavir e midazolam via parentérica. A informação sobre a administração concomitante de midazolam via parentérica com outros inibidores da protease sugere um aumento possível de 3-4 vezes nos níveis plasmáticos de midazolam. Se Telzir/ritonavir for coadministrado com midazolam via parentérica, deverá ser efectuado numa unidade de cuidados intensivos (UCI) ou ambiente semelhante que assegure uma monitorização clínica cuidadosa e controlo médico adequado numa situção de depressão respiratória e/ou sedação prolongada. Deverá ser considerado um ajuste na dose do midazolam, especialmente se for administrada mais do que uma dose única de midazolam.

Antidepressivos tricíclicos: recomenda-se monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e reacções adversas dos antidepressivos tricíclicos (por ex. desipramina e nortriptilina) quando administrados concomitantemente com Telzir.

edicamentos cujas concentrações plasmáticas podem ser diminuídas quando administrados concomitantemente com Telzir
Metadona: a administração concomitante de fosamprenavir 700 mg e ritonavir 100 mg duas vezes por dia com metadona uma vez por dia (≤ 200 mg) durante 14 dias diminuiu a AUC(0-τ) e a Cmax do enantiómero activo (R-) metadona, em 18% e 21% respectivamente. Não se espera que este impacto limitado seja clinicamente significativo. No entanto, como precaução, os doentes deverão ser monitorizados quanto à síndrome de abstinência. Baseado em comparações históricas, a metadona não pareceu alterar os parâmetros farmacocinéticos plasmáticos de amprenavir.

Anticoagulantes orais: em caso de administração de Telzir com ritonavir com varfarina ou outro anticoagulante oral recomenda-se uma monitorização reforçada do International Normalised Ratio, devido ao possível aumento ou decréscimo do efeito antitrombótico.

Esteróides: Co-administração de fosamprenavir 700 mg, duas vezes por dia, e ritonavir 100 mg, duas vezes por dia, com um contraceptivo oral contendo etinilestradiol (EE) 0,035 mg/noretisterona (NE) 0,5 mg, uma vez por dia, diminuiu a AUC(0-τ) plasmática e a Cmax de EE em 37 % e 28 %, respectivamente, e diminuiu a AUC(0-τ) plasmática, a Cmax e Cτ de NE em 34 %, 38 % e 26 %, respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos de amprenavir plasmático, no estado estacionário, não foram significativamente afectados pela co-administração deste contraceptivo oral; contudo, a AUC (0-τ) e a Cmax de ritonavir foram 45 % e 63 % mais elevadas, respectivamente, comparativamente a dados anteriores em indivíduos do sexo feminino, aos quais apenas lhes foi administrado fosamprenavir/ritonavir. Adicionalmente à diminuição da exposição a contraceptivos hormonais, a co-administração de fosamprenavir com ritonavir e este contraceptivo oral resultou em aumentos, clinicamente significativos, das transaminases hepáticas em alguns indivíduos saudáveis. Assim, são recomendados métodos alternativos de contracepção não hormonal, nas mulheres em idade fértil.

Paroxetina: A Cmax e a AUC da paroxetina diminuíram 51% e 55%, respectivamente, quando a paroxetina foi administrada numa dose de 20 mg uma vez por dia com fosamprenavir 700 mg e ritonavir 100 mg duas vezes por dia, durante 10 dias, em voluntários saudáveis. O mecanismo desta interacção permanece desconhecido. Com base em comparações históricas, os parâmetros farmacocinéticos do amprenavir não foram alterados pela paroxetina. Assim sendo, em caso de co-administração de paroxetina com Telzir e ritonavir, a aproximação recomendada é uma titulação da dose de paroxetina com base numa avaliação clínica da resposta anti depressiva. Adicionalmente, doentes com doses estáveis de paroxetina que iniciem o tratamento com Telzir e ritonavir devem ser monitorizados quanto à sua resposta anti depressiva.

Adverse Reactions

Crianças e adolescentes: o perfil de reacções adversas em crianças e adolescentes é baseado em dados integrados de segurança resultantes de dois estudos (APV29005 e APV20003) nos quais 126 indivíduos infectados com VIH-1 entre os 2 e os 18 anos de idade receberam fosamprenavir com ritonavir com uma terapêutica de retaguarda com análogos nucleosídeos/nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa. 70% dos indivíduos foram sujeitos a mais de 48 semanas de exposição.

De um modo geral o perfil de segurança nestas 126 crianças e adolescentes foi semelhante ao observado na população adulta. As reacções adversas relacionadas com o medicamento foram mais comuns no estudo APV20003 (55%) no qual os indivíduos receberam fosamprenavir/ ritonavir uma vez por dia comparativamente ao estudo APV29005 (39%) no qual os indivíduos receberam fosamprenavir/ ritonavir duas vezes por dia.

Erupção cutânea/reacções cutâneas: durante o tratamento pode ocorrer erupção cutânea, eritematosa ou maculopapular, com ou sem prurido. A erupção cutânea resolve-se, geralmente, espontaneamente, sem necessidade de suspender o tratamento com fosamprenavir com ritonavir.

Casos de erupção cutânea grave ou com risco de vida, incluindo o síndrome de Stevens-Johnson, são raros. O tratamento com fosamprenavir com ritonavir deverá ser permanentemente interrompido em caso de erupção cutânea grave ou em caso de erupção cutânea de intensidade ligeira ou moderada acompanhada de sintomas sistémicos ou envolvimento das mucosas.

Alterações bioquímicas: as alterações bioquímicas (Grau 3 ou 4) possivelmente relacionadas com o tratamento com fosamprenavir com ritonavir e notificadas em 1 % ou mais dos doentes adultos incluem: aumento da ALT (frequente), da AST (frequente), da lipase sérica (frequente) e dos triglicéridos (muito frequente). Observou-se aumento dos valores de colesterol total de intensidade de Grau 3 ou 4 em menos de 1 % dos doentes adultos (< 1 % APV 30002; 0 % APV 30003).

Lipodistrofia: a terapêutica de associação anti-retroviral tem sido associada a uma redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH, incluindo a perda da camada adiposa subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (nuca de búfalo).

Alterações metabólicas: a terapêutica de associação anti-retroviral tem sido associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia.

Hiperglicemia: tem sido notificado desenvolvimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus pré-existente em doentes tratados com inibidores da protease.

Rabdomiólise: tem sido notificado com os inibidores da protease, mais especificamente em associação com análogos dos nucleósidos, um aumento da CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise.

Doentes hemofílicos: tem sido notificado aumento da hemorragia espontânea em doentes hemofílicos tratados com inibidores da protease.

Síndrome de Reactivação Imunológica: em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais.

Osteonecrose: Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida.

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