Drug Description

Presentation

Indications

Volibris é indicado no tratamento de doentes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) em estados funcionais de classe II e III da OMS, para melhorar a capacidade de exercício. Foi demonstrada eficácia em HAP idiopática (HAPI) e em HAP associada à doença do tecido conjuntivo.

Adult Dosage

O tratamento só deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento da HAP.

Volibris deve ser tomado por via oral numa dose de 5 mg uma vez dia. Recomenda-se que o comprimido seja engolido inteiro e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Foi observada alguma eficácia adicional com Volibris 10 mg em doentes com sintomas de classe III, no entanto foi também observado um aumento do edema periférico. Doentes com HAP associada à doença do tecido conjuntivo podem requerer Volibris 10 mg para uma eficácia adequada. Nestes doentes deve confirmar-se que a dose de 5 mg é bem tolerada antes de se considerar um aumento da dose para 10 mg de Volibris.

Dados limitados sugerem que a descontinuação abrupta de Volibris não está associada com o agravamento de exacerbado da HAP.

Crianças e adolescentes
Volibris não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Idosos
Não é necessário ajuste de dose em doentes com mais de 65 anos.

Doentes com disfunção renal
Não é necessário ajuste de dose em doentes com disfunção renal. Existe experiência limitada com Volibris em doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min). A terapêutica deve ser iniciada com precaução neste grupo e ter cuidado especial se a dose for aumentada
para 10 mg de Volibris.

Doentes com disfunção hepática
Volibris não foi estudado em doentes com disfunção hepática grave (com ou sem cirrose). Uma vez que as principais vias de metabolização de ambrisentam são a glucuronidação e oxidação com ubsequente eliminação na bílis, seria previsível que a disfunção hepática aumentasse a exposição (Cmax e AUC) ao ambrisentam. Assim sendo Volibris não deve ser iniciado em doentes com disfunção hepática grave, ou transaminases hepáticas elevadas com significado clínico (superior a 3 vezes o Limite Superior Normal (>3xULN);.

Contra Indications

• Hipersensibilidade à substância activa, à soja ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez
• Mulheres em idade fértil que não estão a usar um método de contracepção seguro
• Aleitamento.
• Disfunção hepática grave (com ou sem cirrose).
• Valores basais de aminotransferases hepáticas (aspartato aminotransferase (AST) e/oualaninaminotransferase (ALT)) >3xULN.

Special Precautions

Volibris não foi estudado num número suficiente de doentes para estabelecer o equilíbrio benefício/risco na classe funcional I de HAP da OMS.

A eficácia de Volibris em monoterapia não foi estabelecida em doentes de classe funcional IV de HAP da OMS. A terapêutica recomendada nos estados graves da doença (por exemplo epoprostenol) deve ser considerada se a situação clínica se deteriorar.

Função hepática
Foram associadas à HAP anomalias da função hepática. Foram observadas elevações das enzimas hepáticas potencialmente relacionadas com a terapêutica com antagonistas do receptor da endotelina (AREs). Assim sendo, antes do início da terapêutica com Volibris devem ser avaliadas as transaminases hepáticas (ALT e AST). O tratamento com Volibris não deve ser iniciado em doentes com valores basais de ALT e/ou AST >3xULN.

É recomendada a monitorização mensal da ALT e AST. Se os doentes desenvolverem elevações contínuas, inexplicáveis, clinicamente significativas de ALT e/ou AST, ou se a elevação da ALT e/ou AST for acompanhada por sinais ou sintomas de lesão hepática (por exemplo icterícia), a terapêutica
com Volibris deve ser descontinuada.

Em doentes sem sintomas clínicos de lesão hepática ou de icterícia, a re-introdução de Volibris pode ser considerada após resolução das anomalias hepáticas enzimáticas. É recomendado o conselho de um hepatólogo.

Concentração de hemoglobina
Foram associadas aos AREs reduções nas concentrações de hemaglobina e no hematócrito incluindo Volibris. A maioria destas diminuições foram detectadas durante as primeiras 4 semanas de tratamento e a hemoglobina geralmente estabilizou após este tempo.

Não é recomendado o início da terapêutica com Volibris em doentes com anemia clinicamente significativa. É recomendado que os níveis de hemoglobina e/ou do hematócrito sejam medidos durante o tratamento com Volibris, por exemplo no 1º mês, no 3º mês e periodicamente a partir daí de acordo com a prática clínica. Se se observar uma diminuição clinicamente significativa nos níveis de hemoglobina ou do hematócrito, e outras causas tiverem sido excluídas, deve ser considerada a redução da dose ou descontinuação do tratamento.

Retenção de fluidos
Foi observado edema periférico com os AREs incluindo ambrisentam. A maioria dos casos de edema periférico nos estudos clínicos com ambrisentam foram de gravidade ligeira a moderada, apesar de parecer ocorrerem com maior frequência e gravidade em doentes ≥65 anos. O edema periférico foi notificado mais frequentemente com 10 mg de ambrisentam.

Foram recebidos relatórios de pós-comercialização relativos a retenção de fluidos que ocorreram semanas após o início do ambrisentam e, em alguns casos, requereram intervenção com um diurético ou hospitalização para monitorização dos fluídos ou da insuficiência cardíaca descompensada. Se os doentes apresentarem sobrecarga de fluidos pré-existente, esta situação deverá ser resolvida conforme clinicamente apropriado antes de iniciar ambrisentam.

Se se desenvolver retenção de fluidos clinicamente significativa, com ou sem aumento de peso associado, deve ser levada a cabo uma avaliação adicional para determinar a causa, tal como ambrisentam ou insuficiência cardíaca subjacente, e a possibilidade de haver necessidade de
tratamento específico ou descontinuação da erapêutica com ambrisentam.

Mulheres em idade fértil
O tratamento com Volibris não pode ser iniciado em mulheres em risco de engravidar excepto se o resultado de um teste de gravidez, antes do início do tratamento, for negativo e se estiver a ser praticado um método de contracepção seguro. Se existir alguma dúvida sobre qual o aconselhamento a dar a uma doente em particular relativamente à contracepção, deve ser considerada a consulta com um ginecologista. São recomendados testes de gravidez mensais durante o tratamento com Volibris

Excipientes
Os comprimidos de Volibris contêm lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase Lapp ou mal-absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Os comprimidos de Volibris contêm um corante azo FD&C vermelho nº40 (E129), o qual pode causar reacções alérgicas.

Interactions

O ambrisentam não inibe ou induz as enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I ou II em concentrações clinicamente relevantes nos estudos não clínicos in vitro e in vivo, sugerindo um baixo potencial do ambrisentam para alterar o perfil dos fármacos metabolizados por estas vias.

O potencial do ambrisentam para induzir a actividade CYP3A4 foi explorado em voluntários saudáveis com resultados que sugerem uma ausência de efeito indutor do ambrisentam na isoenzima CYP3A4.

A administração concomitante de ambrisentam com um inibidor da fosfodiesterase, quer o sildenafil ou o tadalafil (ambos substractos do CYP3A4) em voluntários saudáveis não afectou significativamente a farmacocinética do inibidor da fosfodiesterase ou do ambrisentam.

A administração no estado estacionário de cetoconazol (um forte inibidor do CYP3A4) não resultou num aumento clinicamente significativo na exposição ao ambrisentam.

É desconhecido o impacto da administração concomitante de Volibris com indutores do CYP3A4 e 2C19.

O ambrisentam não teve efeitos na farmacocinética do estado estacionário e na actividade anti-coagulante da varfarina num estudo com voluntários saudáveis. A varfarina também não teve efeitos clinicamente significativos na farmacocinética do ambrisentam.

Adicionalmente, em doentes, o ambrisentam não teve efeito generalizado na dose semanal de anticoagulantes tipo-varfarina, tempo de protrombina (TP) e INR (Razão Normalizada Internacional). A ciclosporina A é um inibidor de múltiplas enzimas metabólicas e transportadores. Deve ter-se
precaução quando o Volibris é co-administrado com ciclosporina A.

Num estudo clínico em voluntários saudáveis, a administração no estado estacionário de ambrisentam 10 mg uma vez por dia não afectou significativamente a farmacocinética de dose única dos componentes etinilestradiol e noretindrona de um contraceptivo oral combinado.

Baseado neste estudo farmacocinético, não se espera que o ambrisentam afecte significativamente a exposição a contraceptivos à base de estrogénio ou progestogénio.

A eficácia e segurança de Volibris quando co-administrado com outros tratamentos para a HAP (por xemplo prostanóides e inibidores da fosfodiesterase tipo V) não foi especificamente estudada em ensaios clínicos controlados. Consequentemente, é recomendada precaução no caso de co-administração.

Efeito do ambrisentam nos transportadores de xenobióticos

In vitro, o ambrisentam não tem efeito inibitório no efluxo da digoxina mediado pela Glicoproteína P (Pgp) e é um substracto fraco para o efluxo mediado pela Pgp. Estudos adicionais in vitro no rato e em hepatócitos humanos demonstraram que o ambrisentam não inibiu o co-transportador
sódio-taurocolato (NTCP), a bomba exportadora de aniões orgânicos (OATP), a bomba exportadora de sais de bílis (BSEP) e a proteína isoforma-2 multi-resistente (MRP2). Estudos in vitro no hepatócito do rato também demonstraram que o ambrisentam não tem efeitos indutivos na Pgp, BSEP ou MRP2. A administração de ambrisentam no estado estacionário em voluntários saudáveis não teve efeitos clínicos relevantes na farmacocinética de dose-única da digoxina, um substracto para a Pgp.

Adverse Reactions

Não existe experiência na administração de Volibris em doentes com HAP em doses diárias superiores a 10 mg. Em voluntários saudáveis, doses únicas de 50 e 100 mg (5 a 10 vezes a dose máxima recomendada) foram associadas a dor de cabeça, vermelhidão, vertigem, náuseas e congestão nasal. Devido ao mecanismo de acção, uma sobredosagem de Volibris poderá potencialmente resultar em hipotensão.

Em caso de hipotensão pronunciada, pode ser necessário suporte cardiovascular activo. Não está disponível antídoto específico.

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