Drug Description

Presentation

Indications

Yondelis é indicado para o tratamento de doentes com sarcoma avançado dos tecidos moles, após insucesso das antraciclinas e ifosfamida, ou de doentes a quem não convenha receber estes agentes. Os dados de eficácia baseiam-se principalmente em doentes com liposarcoma e leiomiosarcoma.

Adult Dosage

Yondelis deve ser administrado sob supervisão de um médico com experiência no uso de quimioterapia. O uso deste medicamento deve estar limitado a oncologistas ou outros profissionais de saúde especializados na administração de agentes citotóxicos.

A dose recomendada é de 1,5 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada sob a forma de perfusão intravenosa durante 24 horas, com um intervalo de três semanas entre ciclos. Recomenda-se vivamente a administração através de um catéter venoso central.

Todos os doentes devem receber 20 mg de dexametasona por via intravenosa 30 minutos antes da administração de Yondelis, não só como profilaxia anti-emética como também porque parece proporcionar efeitos hepatoprotectores. Podem administrar-se anti-eméticos adicionais conforme o necessário.

É necessário o cumprimento dos seguintes critérios para permitir o tratamento com Yondelis:

-Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm3
-Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
-Bilirrubina ≤ limite superior do normal (LSN)
-Fosfatase alcalina ≤ 2,5 LSN (considerar as isoenzimas hepáticas 5-nucleotidase ou GGT, caso a elevação possa ser de origem óssea).
-Albumina ≥ 25 g/l.

-Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN
-Depuração da creatinina ≥ 30 ml/min
-Creatina fosfocinase (CPK) ≤ 2,5 LSN
-Hemoglobina ≥ 9 g/dl

Devem cumprir-se os mesmos critérios, enunciados acima, antes de novo tratamento. Caso contrário, o tratamento terá de ser adiado durante um período de até 3 semanas até que os critérios sejam cumpridos.

A monitorização adicional dos parâmetros hematológicos bilirrubina, fosfatase alcalina, aminotransferases e CPK deve ocorrer semanalmente durante os primeiros dois ciclos da terapêutica, e pelo menos uma vez entre tratamentos nos ciclos subsequentes.

Deve administrar-se a mesma dose para todos os ciclos, desde que não sejam observadas toxicidades de grau 3–4 e que o doente cumpra os critérios para novo tratamento.

Ajustes da dose durante o tratamento
Antes de novo tratamento, os doentes têm de cumprir os critérios de referência definidos acima. Caso ocorra qualquer dos acontecimentos eguintes a qualquer altura entre os ciclos, a dose terá de ser reduzida para 1,2 mg/2 para os ciclos subsequentes:

-Neutropenia < 500/mm3, que dure mais de 5 dias ou esteja associada a febre ou infecção
-Trombocitopenia < 25.000/mm3
-Aumento da bilirrubina > LSN e/ou fosfatase alcalina> 2,5 x LSN
-Aumento das aminotransferases (AST ou ALT) > 2,5 x LSN, que não tenha recuperado ao dia 21
-Quaisquer outras reacções adversas de grau 3 ou 4 (tais como náusea, vómito, fadiga)

Assim que se faça uma redução da dose devido a toxicidade, não se recomenda a escalada da dose em ciclos subsequentes. Caso reapareça qualquer destas toxicidades em ciclos subsequentes num doente que apresente benefício clínico, a dose poderá voltar a ser reduzida para 1 mg/m2. Na eventualidade de serem necessárias reduções adicionais da dose, deve considerar-se a descontinuação do tratamento.

Duração do tratamento
Nos ensaios clínicos, não houve limites pré-definidos ao número de ciclos administrados. O tratamento foi continuado enquanto se observou benefício clínico. Administrou-se trabectedina durante 6 ou mais ciclos a 168 em 569 (29,5%) doentes tratados com a dose e calendarização propostas. Este regime foi utilizado durante até 38 ciclos. Não se observaram toxicidades cumulativas em doentes tratados com ciclos múltiplos.

Populações de doentes especiais
Doentes pediátricos
Não foram ainda estabelecidas a segurança e eficácia de trabectedina em doentes pediátricos. Por conseguinte, este medicamento não deve ser utilizado em crianças e adolescentes até que fiquem disponíveis dados adicionais.

Doentes idosos
Não se efectuaram estudos específicos em doentes idosos. Globalmente, 20% dos 1164 doentes na análise integrada de segurança tinham mais de 65 anos. Não se observaram diferenças relevantes no perfil de segurança para esta população de doentes. Aparentemente, a depuração plasmática e o volume de distribuição de trabectedina não são influenciados pela idade. Por conseguinte, não se recomendam ajustes de rotina na dose com base unicamente em critérios etários.

Doentes com função hepática comprometida
Não se efectuaram estudos com o regime proposto em doentes com disfunção hepática. Portanto, não estão disponíveis dados para a recomendação de uma dose inicial mais reduzida em doentes com compromisso hepático. Contudo, aconselha-se um cuidado especial e poderão ser necessários ajustes na dose nestes doentes, dado que a exposição sistémica será provavelmente aumentada e o risco de hepatotoxicidade poderá estar aumentado. Os doentes com bilirrubina elevada não devem ser tratados com Yondelis.

Doentes com função renal comprometida
Não se conduziram estudos que incluíssem doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) e, por conseguinte, Yondelis não deve ser utilizado nesta população de doentes. Considerando as características farmacocinéticas de trabectedina (ver secção 5.2), não se justificam ajustes na dose em doentes com compromisso renal ligeira ou moderada.

Para obter instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração.

Contra Indications

-Hipersensibilidade à trabectedina ou a qualquer um dos excipientes.
-Infecção concomitante ou não controlada.
-Aleitamento.
-Combinação com vacina contra a febre amarela.

Special Precautions

Compromisso hepático
Os doentes têm de cumprir critérios específicos relativamente a parâmetros da função hepática antes de iniciarem o tratamento com Yondelis. Dado que a exposição sistémica a trabectedina fica provavelmente aumentada devido à compromisso hepático e, por conseguinte, o risco de hepatotoxicidade poderá estar aumentado, os doentes com patologias hepáticas clinicamente relevantes, como por exemplo hepatite crónica activa, têm de ser monitorizados atentamente e a dose terá de ser ajustada se necessário. Os doentes com bilirrubina elevada não devem ser tratados com trabectedina.

ICompromisso renal
A depuração da creatinina tem de ser monitorizada antes e durante o tratamento. A trabectedina não deve ser utilizada em doentes com depuração da creatinina < 30 ml/min.

Neutropenia e trombocitopenia
Foram notificadas com muita frequência neutropenia e trombocitopenia de graus 3 ou 4 associadas a terapêutica com trabectedina. Devem efectuar-se um hemograma completo, incluindo a contagem diferencial e de plaquetas na situação basal, semanalmente durante os dois primeiros ciclos e, em seguida, uma vez entre os ciclos. Os doentes que desenvolvam febre devem procurar assistência médica prontamente. Caso tal aconteça, deve iniciar-se imediatamente terapêutica de suporte activa.

Náusea e vómito Deve administrar-se profilaxia anti-emética com dexametasona a todos os doentes.

Rabdomiólise e elevações graves de CPK (> 10 x LSN)
A trabectedina não deve ser utilizada em doentes com CPK > 2,5 LSN. A rabdomiólise foi notificada com pouca frequência, geralmente em associação com mielotoxicidade, anomalias graves nos testes da função hepática e/ou compromisso renal. Por conseguinte, a CPK deve ser monitorizada atentamente sempre que um doente possa estar a experimentar qualquer destas toxicidades. Caso ocorra rabdomiólise, devem estabelecer-se prontamente medidas de suporte, tais como hidratação parentérica, alcalinização da urina e diálise, tal como indicado. Deve descontinuar-se o tratamento com Yondelis até que o doente recupere inteiramente.

Deve ter-se cuidado caso sejam administrados medicamentos associados a rabdomiólise (por ex. estatinas) em simultâneo com trabectedina, uma vez que o risco de rabdomiólise poderá ser aumentado.

Anomalias nos testes da função hepática (TFH)
Foram notificados aumentos agudos reversíveis na aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) na maior parte dos doentes. Yondelis não deve ser utilizado em doentes com bilirrubina elevada. Os doentes com aumentos na AST, ALT e fosfatase alcalina entre ciclos poderão necessitar de redução da dose.

Reacções no local de injecção
Recomenda-se vivamente o uso de um acesso venoso central. Os doentes poderão desenvolver uma reacção potencialmente grave no local de injecção caso a trabectedina seja administrada através de um catéter venoso periférico.

A extravasão de trabectedina pode causar necrose nos tecidos requerendo a sua remoção. Não existe antídoto específico para extravasão de trabectedina. A extravasão deve ser tratada utilizando a prática local.

Outros
Deve evitar-se a co-administração de Yondelis com inibidores potentes da enzima CYP3A4. Caso tal não seja possível, será necessária a monitorização atenta das toxicidades e devem considerar-se reduções na dose de trabectedina.

Deve ter-se cuidado caso sejam administrados medicamentos associados a hepatotoxicidade em simultâneo com trabectedina, uma vez que o risco de hepatotoxicidade poderá ser aumentado.

O uso concomitante de trabectedina com fenitoína poderá reduzir a absorção de fenitoína, conduzindo a uma exacerbação das convulsões. Não se recomenda a combinação de trabectedina com fenitoína ou com vacinas vivas atenuadas, e está especificamente contra-indicada a combinação com a vacina contra a febre amarela.

Deve evitar-se o uso concomitante de trabectedina com álcool.

Os homens em idade fértil e as mulheres em risco de engravidar terão de usar contracepção eficaz durante o tratamento; nos 3 meses após o tratamento, as mulheres devem continuar a usar contracepção eficaz e informar imediatamente o médico que está a conduzir o tratamento caso ocorra uma gravidez; o mesmo se aplica para os homens nos 5 meses após o tratamento.

Este medicamento contém potássio em concentração inferior a 1 mmol (39 mg) por frasco para injectáveis, ou seja, é essencialmente “isento de potássio”.

Interactions

Efeitos de outras substâncias sobre a trabectedina
Não foram realizados estudos de interacção in vivo. Dado que a trabectedina é metabolizada sobretudo pela CYP3A4, a co-administração de substâncias que inibem esta isoenzima, por ex. cetoconazol, fluconazol, rotinavir, claritromicina ou aprepitante, pode diminuir o metabolismo e aumentar as concentrações de trabectedina. Caso sejam necessárias combinações deste tipo, será necessária uma monitorização atenta das toxicidades. Da mesma forma, a co-administração com indutores potentes desta enzima (por ex. rifampicina, fenobarbital, hipericão) poderá diminuir a exposição sistémica a trabectedina.

Deve evitar-se o consumo de álcool durante o tratamento com trabectedina, devido à hepatotoxicidade do medicamento.

Os dados pré-clínicos demonstraram que a trabectedina é um substrato para a glicoproteína P (Pgp). A administração concomitante de inibidores da P-gp, por ex. ciclosporina e verapamil, poderá alterar a distribuição e/ou eliminação de trabectedina. Não foi estabelecida a relevância desta interacção, por ex. toxicidade para o SNC. Deve ter-se cuidado em situações deste tipo.

Adverse Reactions

Existem dados limitados acerca dos efeitos da sobredosagem com trabectedina. As principais toxicidades previstas são gastrointestinais, de supressão da medula óssea e toxicidade hepática. Não está actualmente disponível nenhum antídoto específico para a trabectedina. Na eventualidade de uma sobredosagem, os doentes devem ser monitorizados atentamente e devem instituir-se cuidados de apoio sintomático conforme o necessário.

Manufacturer

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