Drug Description

Presentation

Indications

Diacomit está indicado para utilização concomitante com clobazam e valproato como tratamento adjuvante de convulsões refractárias tónico-clónicas generalizadas, em doentes com epilepsia mioclónica grave da infância ( Use the PT term, Síndrome de Dravet), cujas convulsões não são adequadamente controladas com clobazam e valproato.

Adult Dosage

Diacomit deve ser administrado apenas sob a supervisão de um pediatra /neurologista pediátrico com experiência no diagnóstico e tratamento da epilepsia em lactentes e crianças.

A cápsula deve ser engolida inteira, com um copo de água, durante a refeição.

A dose de Diacomit é calculada em mg/kg de peso do corpo.

A dose diária pode ser administrada em 2 ou 3 doses divididas.

O tratamento adjuvante com Diacomit deverá ser iniciado com aumento gradual da dose ao longo de 3 dias, até atingir a dose recomendada de 50 mg/kg/dia administrada concomitantemente com clobazam e valproato. Esta dose recomendada baseia-se nos resultados dos estudos clínicos efectuados e foi a única dose de Diacomit avaliada nos estudos iniciais.

Não se dispõe de dados de estudos clínicos que sustentem a segurança clínica de Diacomit administrado em doses diárias superiores a 50mg/kg/dia.

Não se dispõe de dados de estudos clínicos que suportem a utilização de Diacomit como monoterapia na síndrome de Dravet.

Ajustes de dose de outros antiepilépticos usados em combinação com Diacomit
Apesar da ausência de dados farmacológicos abrangentes sobre potenciais interacções medicamentosas, são fornecidas as seguintes advertências relativamente à modificação da dose e dos esquemas posológicos de outros medicamentos antiepilépticos administrados em simultâneo com Diacomit, com base na experiência clínica.

- Clobazam
Nos estudos piloto, ao iniciar-se o uso de Diacomit, a posologia diária de clobazam foi de 0,5 mg/kg/dia, normalmente administrada em doses divididas, duas vezes por dia. Na eventualidade de sinais clínicos de efeitos secundários ou sobredosagem de clobazam (tais como, sonolência, hipotonia e irritabilidade em crianças pequenas), esta dose diária foi reduzida em 25% por semana. Aumentos de aproximadamente duas a três vezes nos níveis plasmáticos de clobazam e cinco vezes nos de norclobazam foram descritos em caso de administração concomitante de Diacomit em crianças com síndrome de Dravet.

- Valproato
O potencial de interacção metabólica entre Diacomit e valproato é considerado modesto e, como tal, não deveria ser necessária qualquer alteração da dose de valproato ao adicionar Diacomit, excepto por razões de segurança clínica. Nos estudos piloto, em caso de reacções adversas a nível gastrintestinal, tais como perda de apetite ou perda de peso, a dose diária de valproato foi reduzida em cerca de 30%, por semana.

Resultados Laboratoriais Anómalos
Em caso de resultados anómalos nas análises de contagem de células sanguíneas ou à função hepática, a decisão clínica de continuar a usar ou ajustar a dose de Diacomit em conjunto com doses ajustadas de clobazam e valproato deverá ser tomada individualmente, em função de cada doente, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos.

Efeitos da alimentação
Diacomit deve ser sempre tomado com alimentos, já que se degrada rapidamente em ambiente acídico (como a exposição ao ácido gástrico, no estômago vazio). Diacomit não deve ser tomado com leite ou quaisquer lacticínios (iogurte, queijo cremoso, etc.), refrigerantes gaseificados, sumos de fruta ou alimentos e bebidas que contenham cafeína ou teofilina.

Efeito da formulação
A formulação em saqueta tem uma Cmáx ligeiramente mais alta do que as cápsulas e, como tal, as formulações não são bioequivalentes. No caso de ser necessário trocar as formulações, é aconselhável que tal seja levado a cabo sob supervisão clínica, no caso de problemas com a tolerabilidade.

Crianças com menos de 3 anos de idade:
A avaliação clínica piloto do Diacomit foi feita em crianças com idade igual ou superior a 3 anos, com epilepsia mioclónica grave da infância.

A decisão clínica quanto à utilização de Diacomit em crianças com epilepsia mioclónica grave da infância com menos de 3 anos de idade deve ser tomada em função de cada caso individual, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos. Neste grupo de doentes mais jovens, o tratamento adjuvante com Diacomit só deverá ser iniciado quando o diagnóstico de epilepsia mioclónica grave da infância se encontrar clinicamente confirmado. Os dados quanto ao uso de Diacomit em crianças com menos de 12 meses são limitados.

Doentes com compromisso renal ou hepático
Diacomit não é recomendado para utilização em doentes com compromisso da função hepática e/ou renal.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

História clínica de psicoses sob a forma de episódios de delírio.

Special Precautions

Carbamazepina, ifenitoína e fenobarbital não devem ser usados em simultâneo com Diacomit, no tratamento da síndrome de Dravet. A dose diária de clobazam e/ou valproato deve ser reduzida, em função do aparecimento de efeitos secundários, durante o tratamento com Diacomit.

Dada a frequência de reacções adversas a nível gastrintestinal, ao tratamento com Diacomit e valproato (anorexia, perda de apetite, náuseas, vómitos), a taxa de crescimento de crianças sob tratamento com esta combinação medicamentosa deverá ser cuidadosamente controlada.

Neutropenia pode estar associada à administração de Diacomit, clobazam e valproato. Deverão ser efectuadas análises ao sangue antes de iniciar o tratamento com Diacomit. Salvo indicação clínica em contrário, deverão ser efectuadas análises ao sangue de 6 em 6 meses.

A função hepática deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento com Diacomit. Salvo indicação clínica em contrário, deverão ser efectuadas análises da função hepática de 6 em 6 meses.

Na ausência de dados clínicos específicos em doentes com compromisso da função hepática ou renal, Diacomit não é recomendado para utilização em doentes com compromisso da função hepática e/ou renal. Estiripentol é um inibidor das enzimas CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 e pode aumentar marcadamente as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas enzimas e aumenta o risco de efeitos indesejáveis. Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo de fase 1 do estiripentol é catalizado pela CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e possivelmente outras enzimas. É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outros fármacos que inibem ou induzem uma u mais destas enzimas. Os estudos clínicos piloto não incluíram crianças com menos de 3 anos de idade. Consequentemente, recomenda-se uma supervisão cuidadosa das crianças entre os 6 meses e os 3 anos de idade, quando em tratamento com Diacomit.

Interactions

Potenciais interacções medicamentosas que afectam o estiripentol

Não se encontra devidamente esclarecida a influência de outros medicamentos antiepilépticos na farmacocinética do estiripentol.

Desconhece-se o impacto dos macrólidos e agentes antifúngicos azóis sobre o metabolismo do estiripentol, conhecidos como sendo inibidores de CYP3A4 e substratos da mesma enzima. O efeito de estiripentol sobre o metabolismo daquelas é igualmente desconhecido.

Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo de fase 1 do estiripentol é catalizado pela CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e possivelmente outras enzimas. É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outros fármacos que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas

Efeito do estiripentol sobre as enzimas do citocromo P450
Muitas destas interacções foram parcialmente confirmadas por estudos in vitro e ensaios clínicos. O aumento nos níveis de estado estacionário com a utilização combinada de Diacomit, valproato e clobazam é semelhante em adultos e em crianças, embora se observe uma marcada variabilidade inter-individual.

Em concentrações terapêuticas, o estiripentol inibe significativamente várias isoenzimas CYP 450: por exemplo, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Como resultado, poderão ser esperadas interacções farmacocinéticas de origem metabólica com outros medicamentos. Estas interacções podem originar aumento dos níveis sistémicos destas substâncias activas, susceptível de conduzir a uma elevação dos efeitos farmacológicos e a um aumento dos efeitos secundários e reacções adversas.

É necessário actuar com cautela se as circunstâncias clínicas exigirem a combinação de estiripentol com medicamentos metabolizados por CYP2C19 (como citalopram, omeprazol) ou CYP3A4 (inibidores de protease HIV, anti-histamínicos como astemizol, clorofenamina, bloqueadores dos canais de cálcio, estatinas, contraceptivos orais, codeína), devido ao maior risco de acontecimentos adversos (ver mais adiante quanto aos agentes antiepilépticos). Recomenda-se o controlo das concentrações plasmáticas ou dos efeitos adversos. Poderá ser necessário proceder a um ajuste posológico.

A medicação concomitante com substratos de CYP3A4 de estreito índice terapêutico deverá ser evitada, devido ao risco grandemente aumentado de efeitos adversos graves.

Os dados sobre o potencial inibitório de CYP1A2 são limitados e, como tal, as interacções com teofilina e cafeína não podem ser excluídas. A utilização em combinação com estiripentol não é recomendada. Esta advertência não se restringe apenas a medicamentos, mas também a um número considerável de alimentos e produtos nutricionais destinados a crianças, tais como os refrigerantes à base de cola, os quais contêm quantidades significativas de cafeína, ou o chocolate que contêm vestígios de teofilina.

Uma vez que o estiripentol inibiu o CYP2D6 in vitro em concentrações clinicamente atingidas no plasma, quaisquer medicamentos que sejam metabolizados por esta isoenzima, tais como: bloqueadores beta (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressivos (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicóticos (haloperidol), analgésicos (codeína, dextrometorfano, tramadol) podem estar sujeitos a interacções metabólicas com estiripentol. Um ajuste da dose poderá ser necessário para medicamentos metabolizados por CYP2D6 e para os quais é possível a titulação da dose individualmente.

Potencial de interacção do estiripentol com outros medicamentos