Drug Description

Presentation

Indications

Noxafil está indicado no tratamento das seguintes infecções fúngicas nos adultos:

- Aspergilose invasiva em doentes com doença refractária à anfotericina B ou a itraconazol ou em doentes com intolerância a estes medicamentos;
- Fusariose em doentes com doença refractária à anfotericina B ou em doentes com intolerância a anfotericina B;
- Cromoblastomicose e micetoma em doentes com doença refractária a itraconazol ou em doentes com intolerância a itraconazol;
- Coccidioidomicose em doentes com doença refractária à anfotericina B, a itraconazol ou a fluconazol ou em doentes com intolerância a estes medicamentos;
- Candidíase orofaríngea: como terapêutica de primeira linha em doentes com doença grave ou imunodeprimidos, nos quais se espera uma fraca resposta a uma terapêutica tópica.

Por doença refractária entende-se a progressão da infecção ou a incapacidade de obter melhorias após um período mínimo de 7 dias de administração prévia de doses terapêuticas de um tratamento antifúngico eficaz.

Noxafil está igualmente indicado na profilaxia de infecções fúngicas invasivas nos seguintes doentes:

- Doentes que recebem quimioterapia de remissão-indução para leucemia mielogénica aguda (LMA) ou síndromes mielodisplásicas (SMD), que se espera resultar numa neutropenia prolongada e que apresentam um risco elevado de desenvolver infecções fúngicas invasivas;
- Receptores de transplantes de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) submetidos a uma terapêutica imunossupressora em doses elevadas para a doença de enxerto contra hospedeiro e que apresentam um risco elevado de desenvolver infecções fúngicas invasivas.

Adult Dosage

O tratamento deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento de infecções fúngicas ou na terapêutica de suporte nos doentes de alto risco para os quais o posaconazol está indicado na profilaxia.

A posologia recomendada é apresentada no Quadro 1.

Quadro 1. Dose recomendada de acordo com a indicação

Os dados de farmacocinética em doentes com disfunção gastrointestinal grave (tal como diarreia grave) são limitados. Doentes com diarreia grave ou vómitos devem ser cuidadosamente vigiados para detecção do aparecimento de infecções fúngicas.

A suspensão oral tem de ser bem agitada antes da utilização.
Uso em insuficiência renal: Não é previsível que a insuficiência renal exerça qualquer efeito sobre a farmacocinética de posaconazol, não se recomendando qualquer ajuste posológico.

Uso em insuficiência hepática: Os dados de farmacocinética em doentes com insuficiência hepática são limitados, não sendo, consequentemente, possível efectuar qualquer recomendação no que se refere a ajustes posológicos. No reduzido número de indivíduos com insuficiência hepática estudados, registou-se um aumento da exposição e da semi-vida com redução da função hepática.

Uso em crianças: A segurança e eficácia nas crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Consequentemente, não se recomenda o uso de posaconazol nos doentes com menos de 18 anos de idade.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Administração concomitante de alcalóides ergotamínicos.

Administração concomitante dos substratos do CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina, dado que esta administração pode produzir aumentos das concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a prolongamento do intervalo QTc e casos raros de torsades de pointes.

Administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase, sinvastatina, lovastatina e atorvastatina.

Special Precautions

Hipersensibilidade: Não se dispõe de informação sobre sensibilidade cruzada entre posaconazol e outros agentes antifúngicos dos azóis. Recomenda-se precaução quando se prescreve Noxafil a doentes com hipersensibilidade a outros azóis.

Toxicidade hepática: Foram notificadas reacções hepáticas (por exemplo elevações ligeiras a moderadas dos níveis de ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total e/ou hepatite clínica) durante o tratamento com posaconazol. As elevações nos valores dos testes da função hepática demonstraram ser geralmente reversíveis com a interrupção da terapêutica e, nalguns casos, os valores normalizaram sem a interrupção da terapêutica. Raramente, foram notificadas reacções hepáticas mais graves, com resultados fatais.

Posaconazol deve ser utilizado com precaução nos doentes que apresentem insuficiência hepática grave. Nestes doentes, o prolongamento da semi-vida de eliminação poderá conduzir a um aumento da exposição.

Monitorização da função hepática: Os doentes que desenvolvem alterações nos testes de função hepática durante a terapêutica com Noxafil, deverão ser monitorizados por rotina para despiste do desenvolvimento de lesões hepáticas mais graves. O tratamento dos doentes deverá incluir uma avaliação laboratorial da função hepática (em especial, testes da função hepática e determinação dos níveis de bilirrubina). Dever-se-á ponderar a interrupção do tratamento com Noxafil caso os sinais e sintomas clínicos sejam consistentes com o desenvolvimento de doença hepática.

Prolongamento do intervalo QTc: Alguns azóis têm sido associados a um prolongamento do intervalo QTc. Noxafil não deve ser administrado com fármacos que sejam substrato para o CYP3A4 e que prolonguem, reconhecidamente, o intervalo QTc. Noxafil deve ser administrado com precaução nos doentes com patologias pro-arrítmicas, tais como:

• Prolongamento congénito ou adquirido do intervalo QTc
• Cardiomiopatia, em especial em presença de insuficiência cardíaca
• Bradicardia sinusal
• Arritmias sintomáticas pré-existentes
• Administração concomitante de medicamentos que prolonguem, reconhecidamente, o intervalo QTc.

As alterações dos electrólitos, em especial envolvendo os níveis de potássio, magnésio ou cálcio, devem ser monitorizadas e corrigidas conforme necessário, antes e durante a terapêutica com posaconazol.

Posaconazol é um inibidor do CYP3A4 e só deve ser tomado em circunstâncias específicas durante o tratamento com outros medicamentos que são metabolizados pelo CYP3A4.

Rifabutina: O uso concomitante com posaconazol deve ser evitado excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos.

Antibacterianos da rifamicina (rifampicina, rifabutina), determinados anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona) efavirenz e cimetidina: as concentrações de posaconazol poderão registar uma redução significativa durante a administração concomitante; consequentemente, o uso concomitante com posaconazol deverá ser evitado excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos.

Este medicamento contém aproximadamente 1,75 g de glucose em 5 ml de suspensão. Doentes com problemas de má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Interactions

Efeitos de outros medicamentos sobre posaconazol:

Posaconazol é metabolizado por glucuronidação do UDP (enzimas de fase 2) e é um substrato, in vitro, para o efluxo da p-glicoproteína (P-gp). Assim, os inibidores (por exemplo, verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) ou indutores (por exemplo, rifampicina,
rifabutina, determinados anticonvulsivantes, etc.) destas vias de depuração poderão aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de posaconazol, respectivamente.

A rifabutina (300 mg uma vez por dia) reduziu a Cmáx (concentração plasmática máxima) e a AUC (área sob a curva de concentração plasmática versus tempo) de posaconazol para 57 % e 51 %, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e rifabutina e de indutores semelhantes (por exemplo rifampicina) deverá ser evitado, excepto nos casos em que os benefícios para o doentesuplantem os riscos. Consultar em baixo também, sobre o efeito de posaconazol nos níves plasmáticos da rifabutina.

Efavirenz (400 mg uma vez por dia) reduziu a Cmáx e a AUC de posaconazol, respectivamente em 45% e 50%. Deve ser evitado a administração concomitante de posaconazol e efavirenz, excepto se os benefícios para o doente superarem os riscos.

A fenitoína (200 mg uma vez por dia) reduziu a Cmáx e a AUC de posaconazol em 41 % e 50 %, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e fenitoína e de indutores semelhantes (porexemplo carbamazepina, fenobarbital, primidona) deverá ser evitado, excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos.

Antagonistas dos receptores H2 e inibidores da bomba de protões: As concentrações plasmáticas de posaconazol (Cmáx e AUC) desceram 39 % quando posaconazol foi administrado com cimetidina (400 mg duas vezes por dia) devido a uma redução da absorção, possivelmente secundária a uma redução da produção ácida gástrica.

O uso concomitante de posaconazol e cimetidina deve ser evitado excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos. Não foi estudado o efeito de outros antagonistas dos receptores H2 (por exemplo famotidina, ranitidina) e inibidores da bomba de protões (por exemplo
omeprazol) que possam suprimir a acidez gástria durante várias horas, sobre os níveis plasmáticos de posaconazol, mas poderá ocorrer uma diminuição da biodisponibilidade, pelo que se deve evitar a administração concomitante se possível.

Efeitos de posaconazol sobre outros medicamentos:
Posaconazol é um potente inibidor do CYP3A4. A administração concomitante de posaconazol com substratos de CYP3A4 pode resultar num grande aumento da exposição aos substratos do CYP3A4 como exemplificado pelo efeito sobre tacrolímus, sirolímus, atazanavir e midazolam. Recomenda-se precaução durante a administração concomitante de posaconazol com os substratos de CYP3A4 administrados por via intravenosa e poderá ser necessário reduzir a dose do substrato de CYP3A4. Se posaconazol for administrado concomitantemente com substratos de CYP3A4 administrados por via oral, e para os quais um aumento das concentrações plasmáticas está associado a efeitos adversos inaceitáveis, deve-se monitorizar cuidadosamente as concentrações plasmáticas do substrato de CYP3A4 e/ou os eventos adversos, e ajustar a dose de acordo com a necessidade. Vários dos estudos de interacção foram conduzidos em voluntários saudáveis nos quais ocorre uma exposição superior a posaconazol em comparação com os doentes administrados com a mesma dose. O efeito de posaconazol sobre os substratos de CYP3A4 em doentes pode ser inferior nalguns casos aos observados em voluntários saudáveis, e é expectável que seja variável entre os doentes devido à variável exposição de posaconazol nos doentes. O efeito da administração concomitante com posaconazol no nível plasmático dos substratos CYP3A4 também pode ser variável no mesmo doente, excepto se posaconazol for administrado de um modo rigorosamente padronizado com a alimentação, dado o grande efeito da alimentação na exposição de posaconazol.

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina e quinidina (substratos do CYP3A4): A administração concomitante de posaconazol e terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina está contra-indicada. A co-administração poderá resultar num aumento das
concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a um prolongamento do intervalo QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes.

Alcalóides ergotamínicos: Posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcalóides ergotamínicos (ergotamina e di-hidroergotamina), podendo conduzir a ergotismo. A administração concomitante de posaconazol e de alcalóides ergotamínicos está contra-indicada.

Inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo sinvastatina, lovastatina e atorvastatina): Posaconazol poderá aumentar substancialmente os níveis plasmáticos dos inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4. O tratamento com estes inibidores da HMG-CoA redutase deve ser suspenso durante o tratamento com posaconazol, uma vez que o aumento dos níveis tem sido associado a rabdomiólise.

Alcalóides da vinca: Posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcalóides da vinca (por exemplo vincristina e vinblastina), podendo conduzir a neurotoxicidade. Consequentemente, o uso concomitante com posaconazol e de alcalóides da vinca deve ser evitado excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos. Em caso de administração concomitante, recomenda-se ponderar o ajuste posológico dos alcalóides da vinca.

Rifabutina: Posaconazol aumentou a Cmáx e a AUC de rifabutina em 31 % e 72 %, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e de rifabutina deve ser evitado excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver também em cima sobre o efeito da rifabutina nos níveis plasmáticos de posaconazol). Quando se procede à administração concomitante destes medicamentos, recomenda-se proceder a uma monitorização cuidadosa dos hemogramas completos e dos efeitos adversos relacionados com o aumento dos níveis de rifabutina (por exemplo uveíte).

Ciclosporina: Nos doentes submetidos a transplante cardíaco e tratados com doses estabilizadas de ciclosporina, posaconazol 200 mg uma vez por dia aumentou as concentrações de ciclosporina, tornando necessário proceder a reduções da dose. Nos estudos de eficácia clínica, foram notificados casos de níveis elevados de ciclosporina, resultando em efeitos adversos graves, incluindo nefrotoxicidade e um caso de leucoencefalopatia fatal. Quando se inicia o tratamento com posaconazol em doentes que já estejam a receber ciclosporina, a dose de ciclosporina deverá ser reduzida (por exemplo para cerca de três quartos da dose actual). Seguidamente, os níveis sanguíneos de ciclosporina deverão ser cuidadosamente controlados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo-se ao ajuste da dose de ciclosporina conforme necessário.

Tacrolímus: Posaconazol aumentou a Cmáx e a AUC do tacrolímus (dose única de 0,05 mg/kg de peso corporal) em 121 % e 358 %, respectivamente. Nos estudos sobre eficácia clínica, foram notificadas interacções clinicamente significativas, que resultaram em hospitalização e/ou em interrupção do tratamento com posaconazol. Quando se inicia o tratamento com posaconazol em doentes já tratados com tacrolímus, a dose de tacrolímus deve ser reduzida (por exemplo para cerca de um terço da dose actual). A partir desse momento os níveis sanguíneos de tacrolímus devem ser cuidadosamente monitorizados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo-se ao ajuste da dose de tacrolímus conforme necessário.

Sirolímus: A administração de dose repetida de posaconazol por via oral (400 mg duas vezes dia durante 16 dias) aumentou a Cmáx e AUC de sirolímus (2 mg em dose única) numa média respectivamente de 6,7 vezes e 8,9 vezes (gama de 3,1 a 17,5 vezes), em indivíduos saudáveis.

Desconhece-se o efeito de posaconazol sobre sirolímus em doentes, mas espera-se ser variável devido à variabilidade da exposição de posaconazol em doentes. Não é recomendada a administração concomitante de posaconazol e sirolímus e sempre que possível deve ser evitada. Se for considerado que não é possível evitar a administração concomitante, recomenda-se que a dose de sirolímus seja largamente reduzida na altura do início do tratamento de posaconazol e que com muita frequência seja monitorizado os níveis de concentrações de sirolímus no sangue completo. As concentrações de sirolímus devem ser determinadas no início, durante a administração concomitante e descontinuação do tratamento de posaconazol, com as doses de sirolímus devidamente ajustadas. Na co-administração com sirolimus, deve ser tido em conta que a relação entre a concentração e AUC se altera.. Como resultado, a concentração de sirolimus, que se deve situar dentro da janela terapêutica, é reduzida ara
níveis subterapêuticos. Assim, devem estabelecer-se como alvo, concentrações que se situem acima do intervalo terapêutico e monitorizar cuidadosamente sinais e sintomas clínicos, parâmetros laboratoriais e biópsias tecidulares.

Inibidores da protease VIH: Uma vez que os inibidores da protease VIH são substratos do CYP3A4, é expectável que posaconazol aumente os níveis plasmáticos destes agentes anti-retrovíricos. Após a administração concomitante de posaconazol por via oral (400 mg duas vezes por dia) e de atazanavir (300 mg toma única diária) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmáx e AUC de atazanavir aumentaram numa média, respectivamente de 2,6 vezes e 3,7 vezes (gama de 1,2 a 26 vezes). Após a administração concomitante de posaconazol por via oral (400 mg duas vezes por dia) com atazanavir e ritonavir (300/100 mg toma única diária) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmáx e AUC de atazanavir aumentaram numa média, respectivamente de 1,5 vezes e 2,5 vezes (gama de 0,9 a 4,1 vezes). A adição de posaconazol à terapêutica com atazanavir ou com atazanavir e ritonavir foi associada aos aumentos dos níveis de bilirrubina plasmática. Durante a administração concomitante de posaconazol, é recomendada a monitorização frequente de eventos adversos e toxicidade relacionada om agentes anti-retrovíricos que sejam substratos de CYP3A4.

Midazolam e outras benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4: Num estudo realizado em voluntários saudáveis posaconazol (200 mg em toma única diária durante 10 dias) aumentou a exposição (AUC) de midazolam IV (0,05 mg/kg) em 83%. Num outro estudo realizado em voluntários
saudáveis, a administração de doses repetidas de posaconazol oral (200 mg duas vezes dia durante 7 dias) aumentou a Cmáx e AUC de midazolam IV (0,4 mg em dose única) numa média, respectivamente em 1,3 e 4,6 vezes (gama de 1,7 a 6,4 vezes); Posaconazol 400 mg duas vezes dia durante 7 dias aumentou a Cmáx e AUC de midazolam IV, respectivamente em 1,6 e 6,2 vezes (gama de 1,6 a 7,6 vezes). Ambas as doses de posaconazol aumentaram a Cmáx e AUC de midazolam por via oral (2 mg em dose oral única), respectivamente em 2,2 e 4,5 vezes. Adicionalmente, posaconazol oral (200 mg ou 400 mg), durante a administração concomitante, prolongou a semi-vida final média de midazolam desde aproximadamente de 3-4 horas para 8-10 horas.

Devido ao risco de sedação prolongada recomenda-se que os ajustes de dose sejam considerados quando posaconazol é administrado concomitantemente com qualquer benzodiazepina que seja metabolizada pelo CYP3A4 (por exemplo midazolam, triazolam, alprazolam).

Bloqueadores dos canais de cálcio metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo diltiazem, verapamilo, nifedipina, nisoldipina): Recomenda-se proceder à monitorização frequente para despiste de efeitos adversos e de toxicidade relacionada com os bloqueadores dos canais de cálcio, durante a administração concomitante com posaconazol. Poderá ser necessário proceder ao ajuste posológico dos bloqueadores dos canais de cálcio.

Digoxina: A administração de outros azóis tem-se apresentado associada a aumentos dos níveis de digoxina. Consequentemente, posaconazol pode aumentar a concentração plasmática de digoxina e os níveis de digoxina deverão ser monitorizados quando se inicia ou interrompe o tratamento com posaconazol.

Sulfonilureias: As concentrações de glucose verificadas em alguns voluntários saudáveis registaram uma redução quando se procedeu à administração concomitante de glipizida com posaconazol.

Recomenda-se proceder à monitorização das concentrações de glucose nos doentes diabéticos.

Adverse Reactions

Durante os ensaios clínicos, os doentes tratados com posaconazol em doses não superiores a 1.600 mg/dia não apresentaram reacções adversas diferentes das referidas nos doentes tratados com as doses inferiores. Observou-se um caso de sobredosagem acidental num doente que tomou 1.200 mg duas vezes por dia, durante 3 dias. Não se observaram quaisquer reacções adversas pelo investigador.

Posaconazol não é removido por hemodiálise.

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