Drug Description

Presentation

Indications

Carcinoma hepatocelular
Nexavar está indicado para o tratamento do carcinoma hepatocelular.

Carcinoma de células renais
Nexavar está indicado para o tratamento de doentes com carcinoma de células renais avançado que registaram falha prévia com tratamento com interferon-alfa ou interleuquina-2 ou que não são considerados elegíveis para esses tratamentos.

Adult Dosage

O tratamento com Nexavar deve ser vigiado por um médico com experiência na utilização de tratamentos anticancerígenos.

A posologia recomendada de Nexavar em adultos é de 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) duas vezes ao dia (equivalente a uma posologia diária total de 800 mg). Recomenda-se que sorafenib seja administrado sem alimentos ou com uma refeição com um teor em gorduras baixo ou moderado. Caso o doente tencione ingerir uma refeição com um teor de gorduras elevado, os comprimidos de sorafenib devem ser tomados pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após a refeição. Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de água.

O tratamento deve ser mantido enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável.

Ajustamentos posológicos:
O tratamento de suspeitas de reacções adversas pode exigir a interrupção temporária ou a redução posológica do tratamento com Nexavar. Se for necessária uma redução posológica, a posologia de Nexavar deve ser reduzida para dois comprimidos de 200 mg uma vez ao dia.

Doentes pediátricos: a segurança e eficácia em crianças e adolescentes (< 18 anos) não foi estudada.

Nexavar não é recomendado para utilização em crianças e adolescentes devido à ausência de dados de segurança e eficácia (ver secção 5.3).Doentes idosos: não são necessários ajustamentos posológicos nos idosos (doentes acima de 65 anos de idade).

Compromisso renal: não são necessários ajustamentos posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave. Não existem dados disponíveis em doentes necessitando de diálise.

É aconselhada a monitorização do equilíbrio hidroelectrolítico em doentes com risco de compromisso renal.

Compromisso hepático: não é necessário ajustamento posológico em doentes com compromisso hepático Child Pugh A e B (ligeiro a moderado). Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático Child Pugh C (grave)

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Special Precautions

Toxicidade dermatológica: reacção cutânea mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) e erupções cutâneas constituem as reacções adversas mais comuns com Nexavar. As erupções cutâneas e as reacções cutâneas mão-pé são usualmente do grau 1 e 2 CTC (Common Toxicity Criteria) e surgem geralmente durante as primeiras seis semanas de tratamento com Nexavar. O tratamento da toxicidade dermatológica pode incluir tratamentos tópicos para alívio sintomático, interrupção temporária do tratamento e/ou modificação da posologia de Nexavar, ou em casos graves ou persistentes, interrupção permanente de Nexavar.

Hipertensão: nos doentes tratados com Nexavar foi observado um aumento da incidência de hipertensão arterial. A hipertensão foi usualmente ligeira a moderada, ocorreu numa fase inicial do tratamento, e respondeu à terapêutica antihipertensiva padrão. A pressão sanguínea deve ser
monitorizada regularmente e se necessário tratada de acordo com a prática médica padrão. Nos casos de hipertensão persistente ou grave, ou crise hipertensiva apesar da instituição de terapêutica antihipertensiva, deve considerar-se a interrupção permanente do tratamento com Nexavar.

Hemorragia: pode ocorrer um aumento do risco de hemorragia após a administração de Nexavar. Se algum acontecimento hemorrágico necessitar de intervenção médica recomenda-se que seja considerada a interrupção permanente de Nexavar.

Isquémia e/ou enfarte do miocárdio: num estudo aleatorizado, controlado por placebo e duplo cego a incidência de acontecimentos de isquémia/enfarte do miocárdio emergentes ao tratamento foi superior no grupo Nexavar (2,9 %) em comparação com o grupo tratado com placebo (0,4 %). No estudo 3 a incidência de acontecimentos de isquémia/enfarte do miocárdio emergentes ao tratamento foi de 2,7 % nos doentes do grupo Nexavar em comparação com 1,3 % no grupo placebo. Os doentes com doença cardíaca coronária instável ou enfarte recente do miocárdio foram excluídos destes estudos. Deve considerar-se a interrupção temporária ou permanente de Nexavar nos doentes que desenvolvem isquémia e/ou enfarte do miocárdio.

Perfuração gastrointestinal: perfuração gastrointestinal é um efeito pouco frequente que foi notificado em menos de 1% dos doentes a tomar sorafenib. Em alguns casos isto não foi associado com um tumor intra-abdominal aparente. O tratamento com sorafenib deve ser interrompido.

Compromisso hepático: não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático Child Pugh C (grave). Nos doentes com compromisso hepático grave a exposição ao sorafenib poderá aumentar uma vez que o sorafenib é principalmente eliminado por via hepática.

Co-administração com varfarina: foram notificadas hemorragias infrequentes ou elevações da Taxa Internacional Normalizada (TIN) durante o tratamento com Nexavar em alguns doentes a tomar varfarina. Os doentes concomitantemente tratados com varfarina ou fenprocumom devem ser
regularmente monitorizados relativamente a alteraçõ s no tempo de protrombina, TIN ou episódios clínicos de hemorragia.

Complicações da cicatrização de feridas: não foram realizados estudos formais sobre os efeitos de sorafenib na cicatrização de feridas. Por razões de precaução é recomendada a interrupção temporária da terapêutica com Nexavar em doentes submetidos a grandes cirurgias. Existe uma experiência clínica limitada relativamente ao tempo de reinício da terapêutica após grandes intervenções cirúrgicas. Desta forma a decisão de reiniciar a terapêutica com Nexavar após uma grande intervenção cirúrgica deve basear-se na apreciação clínica da cicatrização adequada da ferida.
Idosos: a experiência com a utilização de Nexavar em doentes idosos é limitada. Foram notificados casos de insuficiência renal. Deve ser considerada a monitorização da função renal.

Carcinoma de células renais: doentes de alto risco, de acordo com o grupo de prognóstico MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), não foram incluidos no estudo clínico de fase III no carcinoma de células renais, e a relação risco-benefício nestes doentes não foi avaliada.

Interacções medicamentosas:
Recomenda-se precaução ao administrar Nexavar com compostos que são metabolisados/eliminados predominantemente pelas vias UGT1A1 (ex.: irinotecano) ou UGT1A9.

Recomenda-se precaução quando sorafenib é administrado concomitantemente com docetaxel.

A co-administração de neomicina ou outros antibióticos, que causam grandes alterações ecológicas da microflora gastrointestinal, pode originar uma diminuição da biodisponibilidade do sorafenib. Antes de se iniciar um regime terapêutico com antibióticos, deve ser considerado o risco de uma diminuição das concentrações plasmáticas do sorafenib.

Interactions

Indutores de enzimas metabólicas: a administração de rifampicina 5 dias antes da administração de uma dose única de sorafenib resultou numa redução média de 37 % da AUC do sorafenib. Outros indutores da actividade do CYP3A4 e/ou glucoronidação (ex.: Hypericum perforatum também
conhecido como erva S. João, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) podem também aumentar o metabolismo do sorafenib e assim diminuir as concentrações de sorafenib.

Inibidores do CYP3A4: o cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, administrado uma vez ao dia durante 7 dias a voluntários saudáveis do sexo masculino não alterou a AUC média de uma dose única de 50 mg de sorafenib. Estes dados sugerem como improváveis interacções farmacocinéticas clínicas de sorafenib com inibidores do CYP3A4.

Substratos do CYP2C9: o sorafenib inibiu o CYP2C9 in vitro. Não pode excluir-se a possibilidade do sorafenib poder aumentar as concentrações de substratos do CYP2C9 administrados concomitantemente. O tratamento concomitante com Nexavar e varfarina, um substrato do CYP2C9,
não originou alterações na média do TP-TIN em comparação com o placebo. Contudo, os doentes a tomar varfarina ou fenprocumom devem verificar regularmente a sua TIN.

Substratos do CYP2B6 e CYP2C8: o sorafenib inibiu o CYP2B6 e o CYP2C8 in vitro mas a relevância clínica desta inibição não foi avaliada. Não pode excluir-se que o sorafenib possa aumentar as concentrações de substratos do CYP2B6 (ex.: amfebutamona, ciclofosfamida, efavirenz, ifosfamida, metadona) e do CYP2C8 (ex.: paclitaxel, amodiaquina, repaglinida) administrados concomitantemente.

Substratos do UGT1A1 e UGT1A9: In vitro, o sorafenib inibiu a glucoronidação via UGT1A1 e UGT1A9. Desconhece-se a relevância clínica desta observação.

Substratos selectivos de isoformas do CYP: a administração concomitante de sorafenib e midazolam, dextrometorfano ou omeprazol, os quais são substratos dos citocromos CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, respectivamente, não alterou a exposição a estes agentes. Isto indica que o sorafenib não é nem um inibidor nem um indutor destas isoenzimas do citocromo P450. Desta forma são improváveis interacções farmacocinéticas clínicas de sorafenib com substratos destas enzimas.

Estudos in vitro de indução de enzimas CYP: as actividades do CYP1A2 e CYP3A4 não foram alteradas após tratamento de culturas de hepatócitos humanos com sorafenib o que indica que é improvável que o sorafenib seja um indutor do CYP1A2 e CYP3A4.

Substratos-gp-P: In vitro, o sorafenib demonstrou inibir a proteína de transporte glicoproteína-p (gp- P). Durante o tratamento concomitante com sorafenib não pode excluir-se o aumento das concentrações plasmáticas de substratos gp-P tais como a digoxina.

Combinação com outros agentes anti-neoplásicos: em estudos clínicos, Nexavar foi administrado com uma variedade de outros agentes anti-neoplásicos nos seus regimes posológicos usuais, incluindo a gemcitabina, oxaliplatina, doxorrubicina e irinotecano. O sorafenib não exerceu efeito sobre a farmacocinética da gemcitabina ou oxaliplatina. O tratamento concomitante com Nexavar resultou num aumento de 21 % na AUC da doxorrubicina. Quando administrado com irinotecano, cujo metabolito activo SN-38 é metabolisado pela via do UGT1A1, houve um aumento de 67 – 120 % na AUC do SN-38 e de 26 – 42 % na AUC do irinotecano. Desconhece-se o significado clínico destas observações.

O docetaxel (75 ou 100 mg/m2 administrado uma vez a cada 21 dias) quando administrado concomitantemente com sorafenib (200 mg duas vezes ao dia ou 400 mg duas vezes ao dia administrados nos Dias 2 a 19 de um ciclo de 21 dias com um intervalo de 3 dias na dosagem em torno
da administração de docetaxel) resultou num aumento de 36 - 80 % na AUC de docetaxel e num aumento de 16 - 32 % na Cmax de docetaxel. Recomenda-se precaução ao administrar sorafenib concomitantemente com docetaxel.

Neomicina: A co-administração de neomicina, um agente antimicrobiano não sistémico utilizado para erradicar a flora gastrointestinal, interfere com a recirculação enterohepática do sorafenib, resultando na diminuição da exposição ao sorafenib. Em voluntários saudáveis tratados com um regime de 5 dias de neomicina, a exposição média ao sorafenib diminuiu em 54%. Não foram estudados os efeitos de outros antibióticos, mas provavelmente irá depender da sua capacidade para interferir com microrganismos com actividade da glucuronidase.

Adverse Reactions

Não existe tratamento específico para a sobredosagem com Nexavar. A dose mais elevada de sorafenib estudada clinicamente é de 800 mg duas vezes ao dia. Os efeitos adversos observados com esta dose foram principalmente diarreia e acontecimentos dermatológicos. Na eventualidade de suspeita de sobredosagem, Nexavar deve ser suspenso e instituído tratamento de suporte quando necessário.

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