Drug Description

Presentation

Indications

IRESSA está indicado no tratamento de doentes adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) localmente avançado ou metastático com mutações de activação do EGFR-TK.

Adult Dosage

O tratamento com IRESSA deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplásicas.

Posologia
A posologia recomendada de IRESSA é de um comprimido de 250 mg uma vez por dia. Se uma dose de IRESSA não for tomada, deverá ser tomada assim que o doente se lembrar. Se faltarem menos de 12 horas para a próxima dose, o doente não deve tomar a dose esquecida. Os doentes não devem tomar uma dose a dobrar (duas doses em simultâneo) para compensar uma dose que se esqueceram de tomar.

População pediátrica
Não há qualquer indicação relevante para a utilização de IRESSA em crianças e adolescentes.

Compromisso hepático
Doentes com compromisso hepático moderado a grave (Child-Pugh B ou C) devido a cirrose têm concentrações plasmáticas aumentadas de gefitinib. Estes doentes devem ser monitorizados cuidadosamente relativamente a acontecimentos adversos. As concentrações plasmáticas não seencontravam aumentadas em doentes com aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina ou bilirrubina elevada devido a metástases hepáticas.

Compromisso renal
Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso da função renal com depuração da creatinina >20 ml/min. Apenas existem dados limitados para doentes com depuração da creatinina ≤20 ml/min, pelo que é aconselhável prudência nestes doentes.

Idosos
Não é necessário qualquer ajuste da dose com base na idade do doente.

Metabolizadores fracos CYP2D6
Não se recomenda ajuste da dose em doentes com genótipo conhecido CYP2D6 de fraca metabolização, porém estes doentes devem ser monitorizados cuidadosamente relativamente a acontecimentos adversos.

Ajuste da dose devido à toxicidade
Os doentes que toleram mal a diarreia ou reacções adversas cutâneas podem ser tratados com sucesso mediante uma breve interrupção da terapêutica (até 14 dias) seguida da reintrodução da dose de 250 mg. Nos doentes incapazes de tolerar o tratamento após interrupção da terapêutica, IRESSA deve ser descontinuado e deve considerar-se um tratamento alternativo.

Modo de administração
O comprimido pode ser tomado com ou sem alimentos à mesma hora cada dia. O comprimido pode ser engolido inteiro com alguma água ou caso não seja possível a administração dos comprimidos inteiros, os comprimidos podem ser administrados após dispersão em água (não gaseificada ). Não devem ser utilizados outros líquidos. O comprimido deve ser colocado, sem ser esmagado, em meio copo com água para beber. O copo deve ser rodado ocasionalmente até dispersão do comprimido (pode demorar até 20 minutos). Após terminada a dispersão, esta deve ser bebida imediatamente (isto é, dentro de 60 minutos). O copo deve ser lavado com água até meio do copo e deve-se beber novamente. A dispersão pode ser administrada por sonda naso-gástrica ou por sonda de gastrostomia.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Amamentação

Special Precautions

Avaliação do estado da mutação EGFR

Ao determinar o estado da mutação EGFR de um doente é importante a escolha de uma metodologia robusta e bem validada para evitar resultados falsos negativos ou falsos positivos. IRESSA é um tratamento de escolha adequado em doentes com expressão EGFR positiva.

Doença pulmonar intersticial (DPI)
Foram observados casos de DPI, que pode ser aguda no seu início, em 1,3 % dos doentes submetidos ao tratamento comIRESSA, tendo sido fatais em alguns casos. Se os doentes apresentam agravamento dos sintomas respiratórios como dispneia, tosse e febre, o tratamento com IRESSA deve ser interrompido e deve-se proceder de imediato à observação clínica do doente. Caso se confirme a DPI, deve-se descontinuar IRESSA e tratar o doente de forma apropriada.

Num estudo caso-controlo farmacoepidemiológico Japonês realizado em 3159 doentes com CPCNP ,submetidos ao tratamento com IRESSA ou quimioterapia, e que foram seguidos durante 12 semanas, foram identificados os seguintes factores de risco para o desenvolvimento de DPI (independentemente de o doente estar a receber IRESSA ou quimioterapia): fumar, performance diminuída (PS ≥2), evidência de pulmão normal reduzido na TAC (≤50 %), diagnóstico recente de CPCNP (< 6 meses), DPI pré-existente, idade avançada (≥55 anos de idade) e doença cardíaca concomitante. Foi observado um risco aumentado de DPI com gefitinib relativamente à quimioterapia, predominantemente durante as primeiras 4 semanas de tratamento (taxa de probabilidade (OR) ajustada 3,8; IC 95 %, 1,9 a 7,7); posteriormente o risco relativo foi menor (OR ajustado 2,5; IC 95 %, 1,1 a 5,8). O risco de mortalidade entre doentes que desenvolveram DPI com IRESSA ou quimioterapia foi maior em doentes com os seguintes factores de risco: fumar, evidência de pulmão normal reduzido na TAC (≤50 %), DPI pré-existente, idade avançada (≥65 anos de idade) e áreas extensas aderentes à pleura (≥ 50 %).

Hepatotoxicidade e compromisso hepático
Apesar de terem sido observadas frequentemente alterações dos testes de função hepática (incluindo aumentos da alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina), muito raramente se apresentaram como hepatite. Assim, recomenda-se a realização de testes periódicos da função hepática. IRESSA deve ser utilizado com precaução na presença de alterações ligeiras a moderadas da função hepática. Deve-se considerar a descontinuação do tratamento se as alterações forem graves.

O compromisso da função hepática devido a cirrose mostrou provocar concentrações plasmáticas aumentadas de gefitinib.

Interacções com outros medicamentos
Os indutores do CYP3A4 podem aumentar o metabolismo de gefitinib e reduzir as concentrações plasmáticas de gefitinib. Assim, a administração concomitante de indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos ou preparações à base de plantas
contendo hipericão/Hypericum perforatum) pode reduzir a eficácia do tratamento e deve ser evitada.

Em doentes com genótipo metabolizador fraco do CYP2D6, o tratamento com um inibidor potente do CYP3A4 pode levar a níveis plasmáticos aumentados de gefitinib. Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a reacções adversas ao gefitinib aquando do início do
tratamento com um inibidor do CYP3A4.

Foram notificados aumentos do Índice Internacional Normalizado (IIN) e/ou episódios hemorrágicos em alguns doentes a tomar varfarina em conjunto com gefitinib. Os doentes em tratamento concomitante com varfarina e gefitinib devem ser monitorizados regularmente
relativamente a alterações no Tempo de Protrombina (TP) ou IIN.

Os medicamentos que provocam uma elevação sustentada significativa do pH gástrico, tais como inibidores das bombas de protões e antagonistas H2 podem reduzir a biodisponibilidade e as concentrações plasmáticas de gefitinib e, consequentemente, podem reduzir a eficácia. Os antiácidos podem ter um efeito similar se tomados regularmente próximo da hora de administração de IRESSA.

Dados obtidos de ensaios clínicos de fase II, nos quais gefitinib e vinorelbina foram utilizados concomitantemente, indicam que gefitinib pode exacerbar o efeito neutropénico da vinorelbina.

Lactose
IRESSA contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má-absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Precauções de utilização adicionais

Os doentes devem ser aconselhados a consultar imediatamente um médico caso manifestem:

• quaisquer sintomas oculares.
• diarreia grave ou persistente, náuseas, vómitos ou anorexia uma vez que podem conduzir indirectamente a desidratação.

Estes sintomas devem ser tratados conforme indicação clínica.

Não há evidência que sugira qualquer risco aumentado de hemorragia cerebral em doentes adultos com CPNPC submetidos ao tratamento com gefitinib. Num ensaio de fase I/II que estudou a utilização de gefitinib e de radiação em doentes pediátricos, recentemente diagnosticados com glioma do tronco cerebral ou glioma maligno supratentorial removido de modo incompleto, foram notificados 4 casos (1 fatal) de hemorragias no Sistema Nervoso Central (SNC) nos 45 doentes recrutados. Foi notificado um caso adicional de hemorragia no SNC numa criança com ependimoma num ensaio com gefitinib isoladamente. Não foi estabelecido um risco aumentado de hemorragia cerebral em doentes adultos com CPNP tratados com IRESSA.

Interactions

O metabolismo de gefitinib faz-se via citocromo P450 isoenzima CYP3A4 (predominantemente) e via CYP2D6.

Substâncias activas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de gefitinib Estudos in vitro demonstraram que gefitinib é um substrato da glicoproteína-p (gpP). Os dados disponíveis não sugerem qualquer consequência clínica em relação a este efeito in vitro.

As substâncias que inibem o CYP3A4 podem diminuir a depuração de gefitinib. A administração concomitante com inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease, claritromicina, telitromicina) podem aumentar as
concentrações plasmáticas de gefitinib. O aumento pode ser clinicamente relevante uma vez que as reacções adversas estão relacionadas com a dose e exposição. O aumento pode ser superior em doentes individuais com genótipo metabolizador fraco do CYP2D6. O pré-tratamento com itraconazol (um inibidor potente do CYP3A4) resultou num aumento de 80 % na AUC média de gefitinib em voluntários saudáveis. Em situações de tratamento concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 o doente deve ser monitorizado cuidadosamente relativamente a reacções adversas ao gefitinib.

Não existem dados sobre o tratamento concomitante com inibidores do CYP2D6 mas os inibidores potentes desta enzima podem causar aumento das concentrações plasmáticas de gefitinib em metabolizadores fortes do CYP2D6 em cerca de 2 vezes. Se for iniciado o tratamento concomitante com um inibidor potente do CYP2D6, o doente deve ser monitorizado cuidadosamente relativamente a reacções adversas.

Substâncias activas que podem diminuir as concentrações plasmáticas de gefitinib As substâncias que são indutoras da actividade do CYP3A4 podem aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas de gefitinib, e consequentemente, podem reduzir a eficácia de IRESSA. Os medicamentos concomitantes indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos ou hipericão (Hypericum perforatum) devem ser evitadas. O tratamento prévio com rifampicina (um indutor potente do CYP3A4) em voluntários saudáveis resultou numa diminuição de 83 % da AUC média de gefitinib.

As substâncias que provocam uma elevação sustentada significativa do pH gástrico podem reduzir as concentrações plasmáticas de gefitinib e, consequentemente, podem reduzir a eficácia de IRESSA. Elevadas doses de antiácidos de curta acção podem ter um efeito similar se tomados regularmente próximo da hora de administração de gefitinib. A administração concomitante de ranitidina numa dose que provocou elevações sustentadas no pH gástrico ≥5, resultou numa redução de 47 % da AUC média de gefitinib em voluntários saudáveis.

Substâncias activas que podem ter as suas concentrações plasmáticas alteradas por gefitinib Os estudos in vitro revelaram que gefitinib tem um potencial limitado para inibir o CYP2D6. Num ensaio clínico em doentes, gefitinib foi co-administrado com metoprolol (um substrato do CYP2D6).
Tal resultou num aumento de 35 % na exposião ao metoprolol. Este aumento pode ser potencialmente relevante para substratos do CYP2D6 com índice terapêutico estreito. Quando a utilização de substratos do CYP2D6 é considerada em associação com gefitinib, deve considerar-se uma alteração da dose do substrato do CYP2D6, especialmente para produtos com janela terapêutica estreita.

Gefitinib inibe a proteína transportadora BCRP in vitro, mas desconhece-se a relevância clínica deste efeito.

Outras interacções potenciais
Foram notificadas elevações do INR (Razão Normalizada Internacional) e/ou acontecimentos hemorrágicos em alguns doentes a tomar concomitantemente varfarina.

Adverse Reactions

Não existe um tratamento específico em caso de sobredosagem com gefitinib, e os possíveis sintomas de sobredosagem não se encontram estabelecidos. Contudo, nos ensaios clínicos de fase I, um número limitado de doentes foi tratado com doses diárias de até 1000 mg. Observou-se um aumento da frequência e da gravidade de algumas reacções adversas, principalmente diarreia e erupção cutânea. As reacções adversas associadas a sobredosagem devem ser tratadas sintomaticamente; em particular a diarreia grave deve ser tratada de forma apropriada

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