Drug Description

Presentation

Indications

Tratamento de doentes com diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditária do tipo 1 (HT-1) em associação com a restrição dietética de tirosina e fenilalanina.

Adult Dosage

O tratamento com nitisinona deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento de doentes com HT-1. O tratamento de todos os genótipos da doença deve ser iniciado o mais precocemente possível para aumentar a sobrevida global e evitar complicações como
insuficiência hepática, cancro hepático e doença renal. Como adjuvante do tratamento com nitisinona, é necessária uma dieta com restrição de fenilalanina e tirosina que deve ser controlada pela monitorização dos aminoácidos plasmáticos.

A dose de nitisinona deve ser ajustada em função de cada indivíduo.
A dose inicial recomendada é de 1 mg/kg do peso corporal/dia dividida em 2 doses para administração por via oral. A cápsula pode ser aberta e o conteúdo suspenso numa pequena quantidade de água ou na fórmula dietética imediatamente antes da ingestão.

Ajuste da dose
Durante a monitorização regular, é apropriado seguir a succinilacetona urinária, os valores da função hepática e os níveis da alfa-fetoproteína. Se a succinilacetona ainda for detectada um mês após o início do tratamento com nitisinona, a dose de nitisinona deve ser aumentada para 1,5 mg/kg do peso corporal/dia e dividida em 2 doses. Pode ser necessária uma dose de 2 mg/kg do peso corporal/dia com base na avaliação de todos os parâmetros bioquímicos. Esta dose deve ser considerada como a dose máxima para todos os doentes.

Se a resposta bioquímica for satisfatória, a dose só deve ser ajustada em função do aumento do peso corporal.

No entanto, além dos testes acima indicados, durante o início da terapêutica ou no caso de uma deterioração pode ser necessário efectuar um controlo mais rigoroso de todos os parâmetros bioquímicos disponíveis (isto é, succinilacetona plasmática, 5-aminolevulinato (ALA) urinário e a
actividade da porfobilinogénio (PBG)-sintase erirocitária).

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

As mães medicadas com nitisinona não devem amamentar

Special Precautions

Restrição dietética em relação a perturbações visuais

Recomenda-se que seja efectuado um exame dos olhos com uma lâmpada de fenda antes do início do tratamento com nitisinona. Um doente que apresente perturbações visuais durante o tratamento com nitisinona deve ser examinado sem demora por um oftalmologista. Deve estabelecer-se que o doente adere ao seu regime dietético e determinar-se a concentração plasmática de tirosina. Deve implementar-se uma dieta com uma maior restrição de tirosina e fenilalanina se o nível plasmático de tirosina for superior a 500 micromoles/l. Não é recomendável diminuir a concentração plasmática de tirosina reduzindo ou interrompendo a nitisinona, dado que o defeito metabólico pode causar a deterioração do estado clínico do doente.

Monitorização hepática
A função hepática deve ser monitorizada regularmente através de provas da função hepática e de imagiologia do fígado. Recomenda-se também a monitorização da concentração sérica da alfafetoproteína. O aumento da concentração sérica da alfa-fetoproteína pode ser um sinal de tratamento
insuficiente. Doentes que apresentem níveis crescentes de alfa-fetoproteína ou sinais de nódulos no fígado devem ser sempre avaliados para detecção de malignidade hepática.

Monitorização das plaquetas e dos leucócitos
Recomenda-se que seja efectuada a monitorização regular das contagens de plaquetas e leucócitos, dado terem sido observados alguns casos de trombocitopenia e leucopenia reversíveis durante a avaliação clínica.

Deverão realizar-se visitas de controlo cada seis meses; no caso de serem detectados efeitos adversos, recomenda-se que o intervalo entre as visitas seja reduzido.

Interactions

Não foram realizados estudos formais de interacção com outros medicamentos.

A nitisinona é metabolizada in vitro pelo CYP 3A4 podendo, portanto, ser necessário efectuar ajustes posológicos quando a nitisinona é co-administrada com inibidores ou com indutores desta enzima.

Com base em estudos in vitro, não é de esperar que a nitisinona iniba o metabolismo mediado pelos CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Não foram realizados estudos formais de interacções com alimentos. Contudo, a nitisinona foi coadministrada com alimentos durante a produção dos dados de eficácia e segurança. Portanto,

recomenda-se que se a nitisinona foi iniciada com alimentos, deve manter-se assim numa base de rotina.

Adverse Reactions

As reacções adversas consideradas pelo menos possivelmente relacionadas com o tratamento estão indicadas a seguir segundo as classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como frequentes (≥1/100, <1/10) ou pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia
Pouco frequentes: leucocitose

Afecções oculares
Frequentes: conjuntivite, opacidade da cornea, queratite, fotofobia, dor ocular
Pouco frequentes: blefarite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Pouco frequentes: dermatite esfoliativa, rash eritematoso, prurido

O tratamento com nitisinona está associado a níveis elevados de tirosina. Níveis elevados de tirosina foram associados a opacidades corneanas e lesões hiperqueratósicas. A restrição de tirosina e fenilalanina na dieta deve limitar a toxicidade associada a este tipo de tirosinemia.

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