Drug Description

Presentation

Indications

EMEND 40 mg está indicado para a prevenção da náusea e vómito no pós-operatório (NVPO) em adultos.

Adult Dosage

Posologia
Devem ser consideradas as normas orientadoras de tratamento clínico no que diz respeito à necessidade de tratamento profiláctico contra a náusea e vómito no pós-operatório (NVPO).

A posologia oral recomendada de EMEND é de uma dose única de 40 mg até 3 horas antes da indução da anestesia.

Idosos (≥ 65 anos)
Não é necessário qualquer ajuste posológico nos idosos.

Sexo
Não é necessário qualquer ajuste posológico com base no sexo.

Compromisso renal
Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso renal ou nos doentes com doença renal terminal a fazer hemodiálise.

Compromisso hepático
Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro. Os dados relativos a doentes com compromisso hepático moderado são limitados e não existem dados relativos a doentes com compromisso hepático grave.

Crianças e adolescentes
EMEND não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.

Método de administração
A cápsula deve ser engolida inteira.

EMEND pode ser tomado com ou sem alimentos.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Special Precautions

Os dados relativos a doentes com compromisso hepático moderado são limitados e não existem dados relativos a doentes com compromisso hepático grave. O EMEND deve ser usado com precaução nestes doentes.

EMEND (40 mg) deve ser usado com precaução em doentes com administração concomitante de pimozida, terfenadina, astemizole, cisaprida ou alcalóides derivados da cravagem do centeio. A inibição da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) pelo aprepitant pode resultar num aumento
das concentrações plasmáticas destas substân ias activas, podendo causar reacções adversas graves.

A eficácia dos contraceptivos hormonais pode estar diminuída durante a administração de EMEND e nos 28 dias seguintes. Deverão ser usados métodos de contracepção alternativos ou de reforço durante o tratamento com EMEND e durante 2 meses após a última administração de EMEND.

A administração concomitante de EMEND com substâncias activas que induzam fortemente a actividade do CYP3A4 (ex. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, uma vez que a associação resulta em reduções das concentrações plasmáticas de aprepitant.

Não é recomendada a administração concomitante de EMEND com preparações de plantas medicinais contendo hipericão (Hypericum perforatum).

A administração concomitante de EMEND com substâncias activas que inibam a actividade do CYP3A4 (ex. cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, , claritromicina, telitromicina, nefazodona e inibidores da protease) deve ser feita de forma cuidadosa, uma vez que é esperado que
da associação resulte um aumento das concentrações plasmáticas de aprepitant.

EMEND contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase, não deverão tomar este medicamento.

Para informação adicional sobre as potenciais interacções de aprepitant em doses superiores e doses múltiplas consulte o Resumo das Características do Medicamento do EMEND 80 mg cápsulas e EMEND 125 mg cápsulas.

Interactions

O aprepitant é um substrato e um inibidor, dependente da dose e um indutor do CYP3A4. O aprepitant é também um indutor do CYP2C9. Durante o tratamento, o aprepitant na dose única de 40 mg recomendada para a náusea e vómito no pós-operatório resulta numa inibição fraca do CYP3A4.

Após o tratamento, o EMEND causa uma indução ligeira transitória do CYP2C9, CYP3A4 e da glucuronidação. O aprepitant também foi estudado em doses superiores. Durante o tratamento da náusea e vómito induzidos pela quimioterapia (NVIQ), o aprepitant no esquema terapêutico de 3 dias de 125 mg/80 mg é um inibidor moderado do CYP3A4. O aprepitant não parece interagir com a glicoproteína-P transportadora, tal como demonstrado pela ausência de interacção entre o aprepitant por via oral com a digoxina.

Efeito do aprepitant na farmacocinética de outras substâncias activas

Inibição do CYP 3A4
Como fraco inibidor do CYP3A4, o aprepitant (40 mg) pode aumentar as concentrações plasmáticas das substâncias activas co-administradas por via oral que são metabolizadas via CYP3A4. A exposição total dos substratos do CYP3A4 administrados por via oral pode aumentar, aproximadamente, até 1,5 vezes após uma dose única de 40 mg de aprepitant; espera-se que o aprepitant tenha um efeito menor nas concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa. EMEND 40 mg deve ser usado com precaução em doentes a receber pimozida, terfenadina, astemizole, cisaprida ou alcalóides derivados da cravagem do centeio. A inibição do CYP3A4 pelo
aprepitant pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destas substâncias activas, podendo causar reacções graves.

Corticosteróides:
Dexametasona: Uma dose única de 40 mg de aprepitant, quando co-administrada com uma dose única de 20 mg de dexametasona por via oral, aumentou a AUC da dexametasona em cerca de 1,45 vezes.

Não é recomendado qualquer ajuste posológico.
Metilprednisolona: Apesar de não ter sido estudada a administração concomitante de metilpredinosolona com a dose única de 40 mg de aprepitant, uma dose única de 40 mg de aprepitant produz uma fraca inibição do CYP3A4, não sendo de esperar que altere as concentraç es plasmáticas
de metilprednisolona de forma clinicamente significativa. Consequentemente, não é recomendado qualquer ajuste posológico.

Midazolam: A AUC do midazolam administrado por via oral aumentou cerca de 1,2 vezes quando se co-administrou uma dose única de 40 mg de aprepitant com uma dose oral única de 2 mg de midazolam; este efeito não foi considerado clinicamente importante.

Indução
Como um indutor moderado do CYP2C9, CYP3A4 e da glucuronidação, o aprepitant pode diminuir as concentrações plasmáticas dos substratos eliminados por estas vias. A indução é transitória, atingindo o efeito máximo após 3-5 dias. O efeito pode manter-se por alguns dias e é esperado que seja clinicamente insignificativo, 2 semanas após a conclusão do tratamento com EMEND. A coadministração de EMEND com substâncias activas que se sabe serem metabolizadas pelo CYP2C9 (ex. fenitoína, varfarina), pode resultar em concentrações plasmáticas mais baixas destas substâncias activas. Com base nos estudos de interacção com a tolbutamida e com os contraceptivos orais, a exposição total de substâncias activas metabolizadas pelo CYP2C9 ou CYP3A4,administradas concomitantemente, pode ser reduzida até 15-30%.

Contraceptivos hormonais: Uma dose única de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e norgestimato (o qual é convertido em norelgestromina) foi administrada nos Dias 1 a 21, e o EMEND 40 mg foi administrada no Dia 8. No estudo, a AUC do etinilestradiol diminuiu em 4% e 29% no Dia 8 e no Dia 12, respectivamente, enquanto a AUC da norelgestromina aumentou em 18% no Dia 8 e diminuiu em 10% no Dia 12.

A eficácia dos contraceptivos hormonais pode estar diminuída durante a administração de EMEND e nos 28 dias seguintes. Deverão ser usados métodos de contracepção alternativos ou de reforço durante o tratamento com EMEND e durante 2 meses após a última administração de EMEND.

Antagonistas da 5-HT3: Nos estudos clínicos de interacção medicamentosa, o aprepitant não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética do ondansetron, do granisetron ou do hidrodolasetron (o metabolito activo do dolasetron).

Efeito de outras substâncias activas na farmacocinética do aprepitant

Inibidores do CYP3A4
A administração concomitante de EMEND com substâncias activas que inibam a actividade do CYP3A4 (ex. cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inibidores da protease) deve ser feita de forma cuidadosa, uma vez que é esperado que
da associação resulte um aumento das concentrações plasmáticas de aprepitant.

Indutores do CYP3A4
A administração concomitante de EMEND com substâncias activas que induzam fortemente a actividade do CYP3A4 (ex. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, uma vez que da associação resulta uma redução das concentrações plasmáticas do aprepitant, o que poderá diminuir a eficácia. Não é recomendada a administração concomitante de EMEND com preparações de plantas medicinais contendo hipericão (Hypericum perforatum).

Cetoconazol: Quando se administrou uma dose única de 125 mg de aprepitant no Dia 5 de um esquema terapêutico de 10 dias com 400 mg/dia de cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, a AUC do aprepitant aumentou aproximadamente 5 vezes e a semi-vida terminal média do aprepitant
aumentou aproximadamente 3 vezes.

Rifampicina: Quando se administrou uma dose única de 375 mg de aprepitant no Dia 9 de um esquema terapêutico de 14 dias com 600 mg/dia de rifampicina, um forte indutor do CYP3A4, a AUC do aprepitant diminuiu 91 % e a semi-vida terminal média diminuiu 68 %.

Adverse Reactions

O perfil de segurança do aprepitant foi avaliado em aproximadamente 4.900 indivíduos.

As reacções adversas consideradas pelo investigador como relacionadas com o fármaco, foram notificadas em aproximadamente 4 % dos doentes tratados com 40 mg de aprepitant, em comparação com aproximadamente 6 % dos doentes tratados com 4 mg de ondansetron IV. Em estudos clínicos controlados em doentes que receberam anestesia geral, foram administrados 40 mg de aprepitant por via oral a 564 doentes e 4 mg de ondansetron IV a 538 doentes. A maioria das reacções adversas notificadas nestes estudos clínicos foram descritas como tendo intensidade entre ligeira e moderada. A reacção adversa mais frequentemente notificada com maior incidência em doentes tratados com aprepitant (1,1 %) do que com ondansetron (1,0 %) foi o aumento da ALT.

Foram observadas as seguintes reacções adversas em doentes tratados com aprepitant e com uma incidência superior à registada com ondansetron: As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000) e muito raras (<1/10.000), desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

Adicionalmente, foram notificadas duas reacções graves nos estudos clínicos de náusea e vómito no pós-operatório (NVPO) em doentes a tomar uma dose mais elevada de aprepitant: um caso de obstipação e um caso de subíleo.

Foram observadas reacções adversas adicionais em doentes tratados com o regime de aprepitant (125 mg/80 mg) para a náusea e vómito induzidos pela quimioterapia e com maior incidência do que com a terapêutica de referência:

Dor abdominal, refluxo ácido, acne, elevação da fosfatase alcalina, anemia, anorexia, ansiedade, elevação da AST, astenia/fadiga, candidíase, desconforto precordial, alterações cognitivas, conjuntivite, obstipação, tosse, diarreia, desorientação, tonturas, sonhos anómalos, disgeusia, dispepsia, disúria, enterocolite, desconforto epigástrico, eructações, euforia, neutropénia febril, flatulência, rubor facial, doença de refluxo gastroesofágico, cefaleias, soluços, afrontamentos, hiperglicémia, hiperhidrose, hiponatrémia, letargia, hematúria microscópica, cãibras musculares, mialgia, náuseas*, obstipação grave, edema, pele oleosa, úlcera duodenal perfurada, faringite, fotossensibilidade, polaquiúria, polidipsia, poliúria, corrimento pós-nasal, prurido, exantema, lesão cutânea, espirros, infecção por estafilococos, estomatite, sede, garganta irritada, acufenos, vómitos*, diminuição de peso, aumento de peso.

* A náusea e vómito foram parâmetros de eficácia nos primeiros 5 dias após o tratamento de quimioterapia e foram notificados como reacções apenas a partir daí.

Foi notificado um caso de síndrome de Stevens-Johnson como acontecimento adverso grave num doente a receber aprepitant com quimioterapia antineoplásica.

Foi notificado um caso de angioedema e de urticária como acontecimento adverso grave num doente a receber aprepitant num estudo fora das indicações de prevenção da náusea e vómito no pós-operatório e de prevenção da náusea e vómito associados a quimioterapia.

Experiência pós-comercialização:
Durante a experiência pós-comercialização foram notificados os seguintes efeitos secundários (frequência não conhecida): Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: prurido, exantema, urticária

Doenças do sistema imunitário: reacções de hipersensibilidade incluindo reacções anafilácticas

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