部份中文米力农处方资料（仅供参考）
英文名：Milrinone
商品名：Corotrope
中文名：米力农注射液
生产商：赛诺菲-安万特
药理作用
本品是磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的同类药物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10～30倍。耐受性较好。
本品正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷（CAMP）浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。而与肾上腺素ß1受体或心肌细胞Na+、K+ -ATP酶无关，其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉或所致，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，但对平均动脉压和心率无明显影响。米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。本品对伴有传导阻滞的患者较安全。本品口服时不良反应较重，不宜长期应用。
适应症
适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭
用法与用量
静脉注射：负荷量 25～75ug/㎏，5~10分钟缓慢静注，以后每分钟0.25～1.0ug/㎏维持。每日最大剂量不超过1.13mg/㎏。
口服：一次2.5～7.5mg,每日4次。
不良反应
较氨力农少见。少数有头痛、室性心律失常、无力、血小板计数减少等。过量时可有低血压、心动过速。长期口服因副作用大，可导致远期死亡率升高，已不再应用。
禁忌症
低血压、心动过速、心肌梗死慎用；肾功能不全者宜减量。
注意事项
⒈用药期间应监测心率、心律、血压、必要时调整剂量。
⒉不宜用于严重瓣膜狭窄病变及梗阻性肥厚型心肌病患者。急性缺血性心脏病患者慎用。
⒊合用强利尿剂时，可使左室充盈压过度下降，且易引起水、电解质失衡。
⒋对房扑、房颤患者，因可增加房室传导作用导致心室率增快，宜先用洋地黄制剂控制心室率。
⒌肝肾功能损害者慎用。
⒍尚无用于心肌梗死、孕妇及哺乳妇女、儿童，应慎重。
孕妇及哺乳期妇女用药
尚未明确。
老年患者用药
尚未明确。
儿童用药
尚未明确。
配伍禁忌
⒈本品以生理盐水或5%葡萄糖液稀释后使用，不能用含右旋糖酐的溶液稀释。
⒉与速尿混合立即产生沉淀。
备注：未进口原研药品
欧盟上市（上市国法国，产地法国）
COROTROPE 10mg/10mL
Médicament soumis à prescription médicale
Médicament générique du Classe thérapeutique: Cardiologie et angéiologie
principes actifs: Milrinone
laboratoire: Sanofi-Aventis France
Indication
Traitement à court terme de l'insuffisance cardiaque aiguë congestive.
Dans la population pédiatrique, Corotrope est indiqué pour le traitement à court terme (jusqu'à 35 heures)de l'insuffisance cardiaque congestive sévère ne répondant pas aux traitements au long cours conventionnels(glucosides, diurétiques, vasodilatateurs et/ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine(IEC)), et pour le traitement à court terme (jusqu'à 35 heures) des enfants souffrant d'une insuffisance cardiaque, incluant les états de bas débit cardiaque, après une chirurgie cardiaque.
Posologie COROTROPE 10mg/10mL Solution injectable IV Boîte de 10 Ampoules de 10 ml
Posologie et mode d'administration :
Voie intraveineuse.
L'utilisation de la milrinone injectable ne pourra être envisagée que chez des patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs et soumis à un contrôle continu hémodynamique.
La milrinone intraveineuse peut être administrée pure ou diluée dans du sérum glucosé à 5 %.
La perfusion de milrinone sera établie à l'aide d'une pompe à débit constant reliée à une aiguille ou à un cathéter placé dans une veine aussi grosse que possible.
Le traitement par la milrinone intraveineuse débutera d'abord par une dose de charge de 50 microgrammes/kg en 10 mn environ, suivie d'une perfusion continue de 0,375 à 0,750 microgrammes/kg/mn.
La posologie sera ajustée de façon à obtenir un effet hémodynamique maximum sans toutefois dépasser une dose totale de 1,13mg/kg/jour.
La durée du traitement réalisée au cours des essais a été de 48 heures.
Population pédiatrique:
Dans les études publiées, les doses choisies pour les nourrissons et les enfants étaient:
· dose de charge intraveineuse: 50 à 75 µg/kg administrée sur 30 à 60 minutes.
· perfusion continue intraveineuse : à initier sur la base de la réponse hémodynamique et la survenue possible d'effets indésirables entre 0,25 à 0,75 µg/kg/min sur une période de temps allant jusqu'à 35 heures.
Dans les études cliniques du syndrome de bas débit cardiaque chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans après une chirurgie correctrice d'une maladie cardiaque congénitale, une dose de charge de 75 µg/kg sur 60 minutes suivie par une perfusion de 0,75 µg/kg/min pendant 35 heures réduisent significativement le risque de développement de syndrome de bas débit cardiaque.
Les résultats des études de pharmacocinétiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) ont été pris en considération.
Insuffisance rénale :
Du fait du manque de données, l'utilisation de Corotrope n'est pas recommandée dans la population pédiatrique souffrant d'insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour plus d'informations).
Persistance du canal artériel :
Chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire d'évaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si l'utilisation de Corotrope est envisagée(voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables, Propriétés pharmacocinétiques et Données de sécurité précliniques).
Ajustement posologique chez les insuffisants rénaux :
Un ajustement posologique est nécessaire. L'ajustement posologique chez les insuffisants rénaux est basé sur des données obtenues avec des patients présentant une insuffisance rénale, sans insuffisance cardiaque congestive, qui montrent une augmentation significative de la demi-vie d'élimination terminale de la milrinone. La dose de charge n'est pas affectée, mais une diminution de la dose d'entretien peut être nécessaire en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale(fonction de la clairance de la créatinine)(voir tableau ci-dessous).
Contre indications
La milrinone est contre-indiquée :
·chez les sujets présentant une hypersensibilité à la milrinone ou à l'un des excipients,
·en cas d'hypovolémie sévère.
Effets indésirables Corotrope
Les effets indésirables ont été classés par système-organe et par fréquence selon les conventions suivantes: Très fréquemment(≥1/10); fréquemment(≥1/100, <1/10); peu fréquemment(≥1/1000, <1/100); rarement(≥1/10.000, <1/1000); très rarement (<1/10.000).
Troubles cardiovasculaires :
Fréquemment :
· arythmies supraventriculaires,
· arythmies ventriculaires: extrasystoles ventriculaires, tachycardies ventriculaires (soutenues ou non),
· hypotension.
Peu fréquemment :
· fibrillation ventriculaire, angine de poitrine, douleur dans la poitrine.
Très rarement :
· torsades de pointes.
L'incidence des arythmies supraventriculaires et ventriculaires n'a pas été reliée à la posologie ou à la concentration plasmatique de milrinone. Les arythmies menaçant le pronostic vital sont souvent associées à des facteurs de risque tels qu'une arythmie pré-existante, des anomalies métaboliques(ex: hypokaliémie), des concentrations plasmatiques anormales de digoxine ou la mise en place d'un cathéter.
Les données cliniques suggèrent que les arythmies induites par la milrinone sont moins fréquentes chez les enfants que chez les adultes.
Troubles hématologiques :
Peu fréquemment : thrombocytopénie*.
Fréquence inconnue : diminution des globules rouges et/ou des concentrations  en hémoglobine.
* Chez les nourrissons et les enfants, le risque de thrombocytopénie est significativement augmenté en fonction de la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Troubles du système nerveux :
Fréquemment: céphalées, de sévérité habituellement légère à modérée.
Peu fréquemment: tremblements.
Troubles cutanés:
Très rarement: éruptions cutanées.
Troubles généraux:
Très rarement: réactions au point d'injection.
Troubles du système immunitaire :
Très rarement : choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Peu fréquemment: hypokaliémie.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
Très rarement: bronchospasme.
Troubles hépatobiliaires:
Peu fréquemment: anomalies des tests de la fonction hépatique.
Population pédiatrique:
Troubles du système nerveux:
Fréquence inconnue: hémorragie intraventriculaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Troubles congénitaux, familiaux et génétiques:
Fréquence inconnue : persistance du canal artériel*** (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi, Propriétés pharmacocinétiques et Données de sécurité précliniques).
*** Les conséquences critiques de la persistance du canal artériel sont associées à la surcharge pulmonaire, qui entraîne un oedème pulmonaire et une hémorragie, et la diminution de la perfusion des organes, qui entraîne une hémorragie intraventriculaire et une entérocolite nécrosante potentiellement fatale, selon les données de la littérature.
Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas encore disponibles.
Déclaration des effets indésirables suspectés:
Signaler les effets indésirables permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament après sa mise sur le marché. En tant que professionnels de santé vous devez signaler tout effet indésirable suspecté à votre centre régional de pharmacovigilance à l'aide du formulaire (Cerfa N°10011*02) disponible sur le site de l'Agence Nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) www.ansm.sante.fr.
Précautions d'emploi
Mises en garde
Une surveillance attentive doit être maintenue pendant le traitement par la milrinone incluant le contrôle de la pression artérielle, du rythme cardiaque, de l'état clinique, de l'électrocardiogramme, de l'équilibre hydroélectrolytique et de la fonction rénale (c'est-à-dire créatinine sérique).
Chez les patients avec une maladie aortique obstructive grave ou une maladie des valves pulmonaires, ou une sténose hypertrophique subaortique, la milrinone ne doit pas être utilisée à la place d'une chirurgie de secours d'une obstruction. Comme avec d'autres médicaments inotropes, vasodilatateurs, la milrinone peut aggraver l'obstruction de sortie dans ces conditions.
L'utilisation d'inotrope positif tel que la milrinone en phase aiguë suivant un infarctus du myocarde peut mener à une augmentation non voulue de la consommation d'oxygène myocardiale (MVO2). Une prudence accrue est nécessaire chez les patients en phase aiguë de l'infarctus du myocarde bien que la milrinone n'augmente pas la MVO2 chez des patients avec une insuffisance cardiaque chronique.
Précautions d'emploi
L'activité vasodilatatrice de la milrinone peut provoquer une hypotension, il faut donc être prudent lorsque la milrinone est administrée à des patients souffrant d'hypotension avant le traitement. Chez les patients présentant une diminution importante de la pression artérielle pendant le traitement par la milrinone, la perfusion devra être arrêtée jusqu'au retour à la normale, puis reprise à un débit plus faible si nécessaire.
Patients à risque élevé de troubles du rythme : des arythmies supraventriculaires et ventriculaires ont été observées chez ce type de patients. Chez quelques patients, une augmentation de l'ectopie ventriculaire incluant une tachycardie ventriculaire temporaire a été rapportée. Comme le potentiel d'arythmies, déjà répandu en cas d'insuffisance cardiaque, peut être augmenté par de nombreux médicaments ou des associations de médicaments, les patients recevant de la milrinone doivent être surveillés de près pendant la perfusion.
Patients en insuffisance cardiaque : le risque d'arythmie peut être accentué par de nombreux médicaments ou associations de médicaments.
Patients avec un flutter ou une fibrillation : il y a une possibilité d'augmentation du taux de réponse ventriculaire chez les patients avec un flutter ou une fibrillation. Chez ces patients, une digitalisation antérieure ou un traitement avec d'autres agents prolongeant la conduction auriculo-ventriculaire doit être considérée puisque la milrinone produit une légère augmentation de la conduction du noeud A-V.
Patients ayant reçu un traitement diurétique intensif antérieur suspecté d'avoir diminué significativement la pression de remplissage cardiaque ou d'avoir modifié l'équilibre hydroélectrique en particulier la kaliémie : la milrinone doit être administrée avec prudence et sous contrôle continu de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et des symptômes cliniques. L'équilibre hydroélectrolytique et la créatininémie devront être soigneusement surveillés durant le traitement. En cas d'insuffisance rénale, une majoration de la demi-vie de la milrinone a été mise en évidence.
Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débit cardiaque, il pourra être nécessaire de diminuer la dose de diurétique. La perte de potassium due à une diurèse excessive peut favoriser la survenue d'arythmie chez les patients digitalisés ; il faudra donc, avant ou pendant le traitement par la milrinone injectable, corriger l'hypokaliémie par un supplément en potassium.
Une diminution du taux d'hémoglobine, incluant une anémie, se produit souvent en cas d'insuffisance cardiaque. Du fait du risque de thrombocytopénie ou d'anémie sous COROTROPE, une surveillance attentive des paramètres de laboratoire correspondants est nécessaire chez les patients présentant une diminution du taux de plaquettes ou de l'hémoglobine.
Il n'y a pas d'expérience d'essais contrôlés avec des perfusions de milrinone de plus de 48 heures.
Des cas de réactions au point d'injection ont été rapportés au cours des traitements par la milrinone IV (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, une surveillance attentive du point d'injection devra être assurée pour éviter tout risque d'extravasation.
Sujets âgés : des études de pharmacocinétique contrôlées n'ont pas montré de changement dans la pharmacocinétique de la personne âgée.
Population pédiatrique :
Les informations suivantes doivent être considérées en plus des mises en garde spéciales et des précautions d'emploi décrites pour les adultes :
Chez les nouveau-nés, après une chirurgie à coeur ouvert pendant un traitement par Corotrope, les paramètres suivants doivent être surveillés :
· fréquence et rythme cardiaques,
· pression artérielle systémique par l'intermédiaire d'un cathéter artériel ombilical ou d'un cathéter périphérique,
· pression veineuse centrale,
· index cardiaque,
· débit cardiaque,
· résistance vasculaire systémique,
· pression artérielle pulmonaire,
· pression atriale.
Les valeurs de laboratoires qui doivent être contrôlées sont le taux de plaquettes, le taux de potassium sérique, la fonction hépatique, et la fonction rénale. La fréquence de la surveillance est déterminée en fonction des valeurs de base. De plus, il est nécessaire d'évaluer la réponse du nouveau-né aux changements de traitement.
Les données de la littérature ont montré que dans la population pédiatrique souffrant d'insuffisance rénale, il existe des troubles marqués de la clairance de la milrinone, et des effets indésirables cliniquement significatifs. Cependant, le niveau de clairance de la créatinine dans la population pédiatrique à partir duquel les doses doivent être ajustées n'est pas établi. Par conséquent l'utilisation de la milrinone n'est pas recommandée dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Dans la population pédiatrique, la milrinone doit être initiée seulement si le patient est hémodynamiquement stable.
Une attention particulière doit être portée chez les nouveau-nés présentant des facteurs de risque d'hémorragie intraventriculaire (c'est-à-dire chez les prématurés et les faibles poids de naissance) puisque la milrinone peut induire une thrombocytopénie. Dans les études cliniques réalisées dans la population pédiatrique, le risque de thrombocytopénie augmente significativement avec la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique Effets indésirables).
Dans les études cliniques, la milrinone semble ralentir la fermeture du canal artériel dans la population pédiatrique. Par conséquent, chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire d'évaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si l'utilisation de Corotrope est envisagée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables, Propriétés pharmacocinétiques et Données de sécurité précliniques).
Insuffisance rénale sévère : Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, une adaptation posologique est requise (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Compte-tenu du mode d'administration par voie IV, l'utilisation de ce médicament n'est pas déconseillée en cas d'intolérance au glucose.
Interactions avec d'autres médicaments
Aucune interaction n'a été observée avec les thérapeutiques suivantes: glycosides digitaliques, anti-arythmiques, alpha-bloquants, dérivés nitrés, diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, anti-coagulants, benzodiazépines, insuline, sels de potassium.
Grossesse et allaitement
Bien que les données obtenues après administration orale n'aient pas révélé d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez l'animal la milrinone ne sera utilisée au cours de la grossesse ou en période d'allaitement que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel encouru.
Effet sur la conduite de véhicules
Aucune étude sur les effets de la milrinone sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
Comment ça marche ?
Après administration d'un bolus intraveineux de 12,5 à 125 µg/kg chez le patient en insuffisance cardiaque congestive, le volume de distribution de la milrinone est 0,38 l/kg, la demi-vie 2,3 h et la clairance 0,13 l/kg/h.
Après administration d'une perfusion de 0,20 à 0,70 µg/kg/min, le volume de distribution de la milrinone est d'environ 0,45 l/kg, la demi-vie d'élimination 2,4 h et la clairance 0,14 l/kg/h.
70 % de la milrinone sont liés aux protéines plasmatiques.
La voie principale d'élimination chez l'homme est la voie urinaire sous forme de milrinone inchangée (83 % des produits d'excrétion urinaire) et de son métabolite O-glucuronide (12 %). De très faibles quantités sont excrétées dans les fèces.
L'excrétion urinaire chez le sujet normal est rapide, 60 % de la dose sont retrouvés dans les urines de 0 à 2 heures suivant l'administration et 90 % dans les urines de 0 à 8 heures. La clairance rénale de la milrinone est d'environ 0,3 l/min indiquant une sécrétion active.
Insuffisance rénale : En cas d'insuffisance rénale, il y a une augmentation de la demi-vie d'élimination de la milrinone : il pourra donc être nécessaire de diminuer les doses de milrinone chez de tels sujets (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Population pédiatrique :
La milrinone est éliminée plus rapidement chez l'enfant que chez l'adulte, mais les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants, et les prématurés encore plus. Du fait de cette clairance plus rapide par rapport à l'adulte, les concentrations plasmatiques à l'équilibre de la milrinone sont plus basses chez l'enfant que chez l'adulte. Dans la population pédiatrique ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques de la milrinone à l'équilibre après 6 à 12 heures de perfusion continue de 0,5à 0,75µg/kg/min sont autour de 100 à 300 ng/ml.
Après une perfusion intraveineuse de 0,5à 0,75µg/kg/min chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants ayant subi une chirurgie à coeur ouvert, le volume de distribution de la milrinone est de 0,35 à 0,9 litres/kg sans différence significative entre les différents groupes d'âge. Après une perfusion intraveineuse de 0,5 µg/kg/min chez des prématurés pour prévenir un faible écoulement systémique après la naissance, le volume de distribution de la milrinone est d'environ 0,5 litres/kg.
Plusieurs études pharmacocinétiques ont montré que, dans la population pédiatrique, l'augmentation de la clairance augmente avec l'âge. Les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants(3,4 à 3,8 ml/kg/min versus 5,9 à 6,7 ml/kg/min). La clairance de la milrinone est d'environ 1,64 ml/kg/min chez les nouveau-nés, et est même plus basse chez les prématurés(0,64 ml/kg/min).
La milrinone a une demi-vie terminale moyenne de 2 à 4 heures chez les nourrissons et les enfants et une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 10 heures chez les prématurés.
On peut en conclure que la dose optimale de milrinone dans la population pédiatrique nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques au-dessus du seuil d'efficacité pharmacodynamique semble plus élevée que chez les adultes, mais qu'elle semble plus basse chez les prématurés que chez les enfants.
Persistance du canal artériel :
La milrinone a une élimination rénale et un volume de distribution restreint à l'espace extracellulaire, ce qui signifie que la surcharge en fluides et les changements hémodynamiques associés à la persistance du canal artériel peuvent avoir un effet sur la distribution et l'élimination de la milrinone (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).