部分中文马昔腾坦/他达拉非处方资料（仅供参考）
商品名：Yuvanci Filmtabletten
英文名：Macitentan/Tadalafil
中文名：马昔腾坦/他达拉非组合薄膜片
生产商：杨森制药
药品简介
2024年09月30日，欧盟委员会(EC)已批准Yuvanci（macitentan 10mg and tadalafil 40mg single tablet combination therapy [M/T STCT]）马昔腾坦/他达拉非复方片，用于长期治疗世界卫生组织功能分级(FC)II至III级的成年患者的肺动脉高压(PAH)，这些患者已经同时服用马西替坦和他达拉非作为单独药片治疗。
Yuvanci（macitentan 10 mg and tadalafil 40mg single tablet combination therapy[M/T STCT]）是一种结合了ERA和DE5i的疗法。马昔腾坦的作用是扩张右心和肺部之间的狭窄血管，使心脏更容易泵血，同时减少和防止这些血管壁细胞过度生长。他达拉非有助于放松肺部血管，扩张血管以降低肺动脉血压并改善心脏功能。
肺动脉高压(PAH)是一种特殊的、罕见的肺动脉高压(PH)形式，每百万成人中约有48-55例，目前尚无治愈方法。PAH是一种严重的进行性疾病，病因多种多样，对患者的功能以及身体、心理和社会健康产生重大影响。
作用机制
Yuvanci是一种单片联合疗法，含有两种具有不同作用机制的口服成分，可改善肺动脉高压：内皮素受体拮抗剂（ERA）macitentan和磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）他达拉非。
Macitentan是一种口服强效内皮素（ET）受体拮抗剂，对ETA和amETB受体具有活性，在体外对ETA的选择性比ETB高约100倍。Macitentan显示出对人肺动脉平滑肌细胞ET受体的高亲和力和持续占用。ET-1及其受体（ETA和ETB）介导多种效应，如血管收缩、纤维化、增殖、肥大和炎症。在PAH等疾病中，局部ET系统上调并参与血管肥大和器官损伤。
他达拉非是PDE5的强效选择性抑制剂，PDE5是负责降解环鸟苷酸（cGMP）的酶。肺动脉高压与血管内皮一氧化氮释放受损有关，从而导致肺平滑肌组织内cGMP浓度降低。PDE5是肺血管系统中主要的磷酸二酯酶。他达拉非抑制PDE5会增加cGMP浓度，导致肺血管平滑肌细胞松弛和肺血管床血管舒张。
适应症
Yuvanci用于长期治疗世界卫生组织功能II至III级成年患者肺动脉高压（PAH）的替代疗法，这些患者已同时接受马西坦和他达拉非两种单独片剂的联合治疗。
用法与用量
治疗只能由有PAH治疗经验的医生开始和监测。
剂量
Yuvanci的推荐剂量为每天口服一次10mg/40mg片剂。
•对于目前分别服用10mg Macitentan和40mg Tadalafil的患者，使用Yuvanci 10mg/40mg片剂。
•对于目前分别服用10mg Macitentan和20mg Tadalafil的患者，使用Yuvanci 10mg/20mg片剂。根据耐受性，剂量可增加至10/40mg，每天一次。
Yuvanci应该每天大约在同一时间服用。
漏服剂量
如果患者漏服了一剂Yuvanci，请尽快服用，并在平时服用下一剂。如果漏服一剂，患者不得同时服用两剂。
特殊患者群体
老年患者
65岁以上的患者不需要调整剂量。
肾损害
不建议透析患者或严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）的患者使用Yuvanci。轻度至中度肾功能损害患者无需调整剂量。
肝损伤
Yuvanci禁忌用于患有或不患有肝硬化（Child-Pugh C级）或临床上显著升高的转氨酶超过正常ULN上限3倍的严重肝损伤患者。轻度至中度肝损伤患者（Child-Pugh Aoder B级）不需要调整剂量。
儿童和青少年
Yuvanci在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未得到研究。没有可用数据。
应用类型
口服。
薄膜包衣片剂是不可分割的，应与水一起服用，可与食物一起服用。破碎或研磨的影响尚未得到研究。
禁忌症
•对活性物质或列出的任何其他成分过敏。
•过去90天内急性心肌梗死。
保质期
两年。
特殊储存注意事项储存在原始包装中，以防止受潮。
该药品在温度方面不需要特殊的储存条件。
容器类型和内容物
Yuvanci 10mg/20mg薄膜包衣片
30×1薄膜包衣片，装在带集成干燥剂的穿孔单剂量铝泡罩中。产品接触层是不含干燥剂的聚乙烯层。
Yuvanci10mg/40mg薄膜包衣片
30×1薄膜包衣片，装在带集成干燥剂的穿孔单剂量铝泡罩中。产品接触层是不含干燥剂的聚乙烯层。

参阅随附Yuvanci的完整处方信息：
https://static.janssen-emea.com/sites/default/files/Germany/SMPC/DE-PL-0171.pdf
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Yuvanci® Filmtabletten CHF：5985.20
Janssen-Cilag AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Macitentan, Tadalafil.
Hilfsstoffe
Tablettenkern
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Povidon K30, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Natriumlaurylsulfat.
Filmüberzug
Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Talkum, Titandioxid (E171), Triacetin.
Eine 10mg/40mg Filmtablette enthält 253 mg Lactose-Monohydrat und max. 2,16 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Yuvanci (10 mg Macitentan/40 mg Tadalafil) ist eine weisse bis cremeweisse, längliche Filmtablette mit der Prägung «1040» auf einer Seite und «MT» auf der anderen Seite.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Yuvanci, eine Kombination aus Macitentan, einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA), und Tadalafil, einem Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5i), ist für die Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH, Weltgesundheitsorganisation [WHO] Gruppe 1) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklasse (FC) II-III zur Reduktion der Morbidität indiziert.
Yuvanci soll bei Patienten angewendet werden, welche derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20mg) als separate Tabletten behandelt werden.
Dosierung/Anwendung
Die Therapie sollte nur durch einen in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahrenen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet und überwacht werden.
Übliche Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Erhaltungsdosis von Yuvanci, als Kombinationstherapie in Form einer Einzeltablette, beträgt eine Filmtablette zu 10 mg/40 mg, die einmal täglich oral eingenommen wird.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Yuvanci wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, definiert als ein Model for End Stage Liver Disease Score ≥19, nicht untersucht. Die Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen, mit oder ohne Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit klinisch signifikant erhöhten Leber-Aminotransferasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts (> 3 × ONW) sollte nicht eingeleitet werden.
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse A), die derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) als separate Tabletten behandelt werden, entspricht die empfohlene Dosis der Dosierung für Erwachsene (siehe «Übliche Dosierung»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Anwendung von Yuvanci wird bei dialysepflichtigen Patienten oder bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤30 ml/min) aufgrund einer erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), der begrenzten klinischen Erfahrung und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, nicht empfohlen.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) als separate Tabletten behandelt werden, entspricht die empfohlene Dosis der Dosierung für Erwachsene (siehe «Übliche Dosierung»).
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Yuvanci wurde bei Kindern und jugendlichen Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
Art der Anwendung
Yuvanci wird einmal täglich oral mit oder ohne Nahrung eingenommen. Die Filmtabletten müssen im Ganzen mit Wasser eingenommen werden und dürfen nicht gekaut, geteilt oder zerstossen werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Macitentan, Tadalafil oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft.
Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmethoden benutzen.
Erhöhte Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) vor Behandlungsbeginn (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten, die innerhalb der letzten 90 Tage einen akuten Myokardinfarkt hatten.
Bei Patienten mit schwerer Hypotonie (< 90/50 mmHg).
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärkt. Dies wird auf die kombinierte Wirkung von Nitraten und Tadalafil auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg zurückgeführt. Daher ist die Anwendung von Yuvanci bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form einnehmen.
Die Begleittherapie mit Guanylatzyklase-Stimulatoren, wie Riociguat, ist kontraindiziert, da es möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie kommen kann.
Bei Patienten, die aufgrund einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) ihr Sehvermögen auf einem Auge verloren haben, unabhängig davon, ob der Sehverlust mit einer vorherigen Einnahme eines PDE5-Hemmers in Zusammenhang stand oder nicht.
Präklinische Daten
Aufgrund der langjährigen klinischen Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von ERAs und PDE-5-Hemmern wurden keine präklinischen Studien mit Yuvanci durchgeführt.
Macitentan
Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden über eine Dauer von bis zu 39 Wochen mit wiederholter Verabreichung einer 2- bis 6-fach höheren Dosis als die human-therapeutische Dosis von 10 mg pro Tag, zeigten keine nachteiligen Effekte.
Bei Hunden senkte Macitentan in ähnlicher Plasmakonzentration wie bei der therapeutischen Plasmakonzentration des Menschen den Blutdruck. Bei einer 17-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurde nach 4 bis 39 Wochen Behandlung eine Intimaverdickung der Koronararterien beobachtet. Aufgrund der artspezifischen Sensitivität und der Sicherheitsmarge wird dieser Befund nicht als relevant für den Menschen angesehen.
Langzeittoxizität
Bei Langzeit-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, mit einer 12- bis 116-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration, wurde keine Lebertoxizität festgestellt.
Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre mit einer bei Ratten 18-fachen und bei Mäusen 116-fachen human-therapeutischer Plasmakonzentration ergaben keine Hinweise für ein karzinogenes Potential.
Eine reversible Dilatation der Hodentubuli wurde bei chronischen Toxizitätsstudien an Ratten mit einer 7-fachen und an Hunden mit einer 23-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration beobachtet. Nach 2 Jahren Behandlung mit einer 4-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurden bei Ratten Atrophien der Hodentubuli beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Macitentan hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten bei einer 18- bis 44-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration und hatte keinen Effekt auf die Spermienzahl, -motilität und -morphologie bei den männlichen Ratten.
Bei Mäusen wurde nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren keine unerwünschte Wirkung auf die Hoden festgestellt.
Macitentan hat sich bei Kaninchen und Ratten bei allen getesteten Dosierungen als teratogen erwiesen. Bei beiden Spezies zeigten sich kardiovaskuläre Abnormalitäten und Fusionsabnormalitäten des Kieferbogens.
Die Verabreichung von Macitentan an weibliche Ratten während der späten Schwangerschaft und Laktation reduzierte bei 5-facher human-therapeutischer Plasmakonzentration die Überlebensrate der Jungtiere und deren Fortpflanzungsfähigkeit.
Die Behandlung von juvenilen Ratten vom 4. bis 114. Tag postnatal führte zu reduzierter Körpergewichtszunahme und Atrophie der Hodentubuli bei einer 7-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
In einer Standard-Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien war Macitentan nicht genotoxisch. In vivo war Macitentan nicht phototoxisch.
Tadalafil
Genotoxizität / Kanzerogenität / Reproduktionstoxizität
Die präklinischen Daten, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität sowie zum karzinogenen Potenzial, geben keine Hinweise auf besondere Gefahren für den Menschen.
Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1000 mg/kg Tadalafil täglich erhielten, gab es keinen Hinweis auf Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die höchste Dosis, bei der keine toxikologischen Effekte beobachtet wurden, 30 mg/kg/Tag. Bei trächtigen Ratten war die AUC für die berechnete ungebundene Substanz bei dieser Dosis etwa 18-mal höher als die AUC beim Menschen bei einer 20 mg Dosis.
Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigen eine Exkretion von Tadalafil in die Milch von Tieren.
Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Hunde, denen Tadalafil täglich in Dosen von 25 mg/kg/Tag und mehr verabreicht wurde, zeigten Veränderungen im Epithel der Tubuli seminiferi, was bei einigen Hunden zu einer Verringerung der Spermatogenese führte.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
69446 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Janssen-Cilag AG, Zug