部份中文利奥西呱处方资料（仅供参考）
商品名：Adempas comprimidos
英文名：Riociguat
中文名：利奥西呱薄膜片
生产商：默沙东夏普
药品简介
Adempas（Riociguat）是欧盟首个治疗2种类型肺动脉高压，也是唯一用于不能手术或手术治疗后持续性/复发性CTEPH的治疗药物。
2014年4月1日，新药Adempas（riociguat）获欧盟委员会（EC）批准，作为单药疗法或联合内皮素受体拮抗剂，用于2种类型的肺动脉高压：a）用于肺动脉高压（PAH）成人患者；b）用于不能手术或手术后持续性、复发性慢性阻塞性肺动脉高压（CTEPH）成人患者。
作用机制
Riociguat是可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂，它是心肺系统中的一种酶，也是一氧化氮(NO)的受体。当NO与sGC结合时，该酶催化信号分子环磷酸鸟苷(cGMP)的合成。细胞内cGMP在调节影响血管张力、增殖、纤维化和炎症的过程中起重要作用。肺动脉高压与内皮功能障碍、NO合成受损和NO-sGC-cGMP通路刺激不足有关。Riociguat具有双重作用模式。它通过稳定NO-sGC结合使sGC对内源性NO敏感。Riociguat也独立于NO直接刺激sGC。
Riociguat恢复NO-sGC-cGMP途径并导致cGMP生成增加。
适应症
慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）
Adempas适用于治疗WHO功能分级(FC)II至III的成年患者
• 无法操作的CTEPH，
• 手术治疗后持续或复发的CTEPH，提高运动能力。
肺动脉高压(PAH)
Adempas作为单一疗法或与内皮素受体拮抗剂联合使用，适用于治疗具有WHO功能等级(FC)II至III的肺动脉高压(PAH)成人患者，以提高运动能力。
功效已在PAH人群中得到证实，包括特发性或可遗传的PAH或与结缔组织病相关的PAH。
用法与用量
治疗只能由有治疗CTEPH或PAH经验的医生开始和监测。
剂量
剂量滴定
推荐的起始剂量为1mg，每天3次，持续2周。片剂应每天服用3次，间隔约6至8小时。
如果收缩压≥ 95mmHg且患者没有低血压的体征或症状，剂量应每两周增加0.5mg，每天3次，最大剂量为2.5mg，每天3次。在一些PAH患者中，每天3次1.5mg的剂量可能达到对6分钟步行距离(6MWD)的充分反应。如果收缩压低于95mmHg，只要患者没有出现任何低血压的体征或症状，就应维持剂量。如果在上升滴定阶段的任何时候收缩压降至95mmHg 以下，并且患者出现低血压的体征或症状，则当前剂量应减少0.5mg，每天3次。
维持剂量
除非出现低血压的体征和症状，否则应维持既定的个体剂量。每日最大总剂量为7.5毫克，即2.5毫克，每日3次。如果错过一剂，则应按计划使用下一剂继续治疗。
如果不能耐受，应随时考虑减少剂量。
食物
片剂通常可以在有或没有食物的情况下服用。对于容易出现低血压的患者，作为预防措施，不建议在进食和空腹之间转换Adempas摄入量，因为与进食状态相比，空腹时riociguat的峰值血浆水平增加。
停止治疗
如果必须中断治疗3天或更长时间，应重新开始治疗，每次1mg，每天3次，持续2周，并按照上述剂量滴定方案继续治疗。
磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂和riociguat之间的转换西地那非必须在riociguat给药前至少24小时停药。
他达拉非必须在riociguat给药前至少48小时停药。
Riociguat 必须在使用PDE5抑制剂前至少24小时停药。
建议在任何过渡后监测低血压的体征和症状。
特殊人群
治疗开始时的个体剂量滴定允许根据患者的需要调整剂量。
老年
老年患者（65岁或以上）发生低血压的风险较高，因此在个体剂量调整期间应特别小心。
肝功能损害
尚未对严重肝功能不全的患者（Child Pugh C）进行研究，因此这些患者禁止使用Adempas。中度肝功能不全患者（Child Pugh B）显示出较高的该药物暴露量。在个体剂量滴定期间应特别小心。
肾功能不全
严重肾功能不全患者（肌酐清除率 <30mL/min）的数据有限，没有透析患者的数据。因此，不建议在这些患者中使用Adempas。
轻度和中度肾功能不全（肌酐清除率 <80-30mL/min）的患者对该药物的暴露量较高。肾功能不全患者发生低血压的风险较高，因此在个体剂量调整期间应特别小心。
服用稳定剂量的强效多途径CYP/P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂的患者
在使用稳定剂量的强效多途径CYP和P-gp/BCRP抑制剂（例如唑类抗真菌剂（例如酮康唑、泊沙康唑、伊曲康唑）或HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）的患者中启动Adempas时，考虑起始剂量为0.5mg，每天3次，以减轻低血压的风险。在开始和治疗时监测低血压的体征和症状。如果患者出现低血压的体征或症状，则考虑对Adempas剂量高于或等于1.0mg的患者减少剂量。
儿科人群
尚未确定riociguat在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性。没有临床数据可用。非临床数据显示对骨骼生长有不良影响。在进一步了解这些发现的影响之前，应避免在儿童和成长中的青少年中使用riociguat。
吸烟者
应建议当前吸烟者戒烟，因为存在反应较低的风险。与非吸烟者相比，吸烟者的riociguat血浆浓度降低。吸烟或在治疗期间开始吸烟的患者可能需要将剂量增加到最大每日剂量2.5mg，每日3次。
戒烟患者可能需要减少剂量。
给药方法
用于口服。
压碎的药片
对于无法吞服整片药片的患者，可在使用前将 Adempas 片剂压碎并与水或软食物（如苹果酱）混合并口服。
禁忌症
- 与PDE5抑制剂（如西地那非、他达拉非、伐地那非）共同给药。
- 严重肝功能损害（Child Pugh C）。
- 对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
- 怀孕。
- 与任何形式的硝酸盐或一氧化氮供体（如亚硝酸戊酯）共同给药，包括称为“poppers”的消遣性药物。
- 与其他可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂同时使用。
- 治疗开始时收缩压<95mm Hg的患者。
- 与特发性间质性肺炎(PH-IIP)相关的肺动脉高压患者。
保质期
3年
存放的特殊注意事项
该药品不需要任何特殊的储存条件。
容器的性质和内容
PP/铝箔泡罩。
包装尺寸：42、84、90或294片薄膜衣片。
请参阅随附的Adempas完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/7923/smpc
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ADEMPAS 42CPR RIV 0,5MG
MSD ITALIA Srl
Principio attivo: RIOCIGUAT
Ipertensione polmonare tromboembolica cronica (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH) Adempas è indicato per il trattamento di pazienti adulti di classe funzionale (CF) OMS da II a III affetti da
• CTEPH inoperabile,
• CTEPH persistente o recidivante dopo trattamento chirurgico, per migliorare la capacità di esercizio fisico (vedere paragrafo 5.1).
Ipertensione arteriosa polmonare (pulmonary arterial hypertension, PAH) Adempas, come monoterapia o in combinazione con antagonisti del recettore dell’endotelina, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) con classe funzionale(CF)OMS da II a III per migliorare la capacità di esercizio fisico. L’efficacia è stata evidenziata in pazienti affetti da PAH idiopatica o ereditaria oppure PAH associata a patologie del tessuto connettivo (vedere paragrafo 5.1).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Interazioni farmacodinamiche Nitrati In uno studio clinico, la dose più alta di Adempas (compresse da 2,5 mg tre volte al giorno) ha potenziato l’effetto ipotensivo della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg) quando somministrata 4 e 8 ore dopo l’assunzione. Pertanto, la co-somministrazione di Adempas con nitrati o donatori di ossido d’azoto (come nitrito d’amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es. i cosiddetti “poppers”, è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori di PDE 5 Gli studi preclinici in modelli animali hanno evidenziato un effetto additivo di riduzione della pressione arteriosa sistemica in caso di associazione di riociguat con sildenafil o vardenafil. Con dosi maggiori, in alcuni casi sono stati osservati effetti sinergici sulla pressione arteriosa sistemica. In uno studio esplorativo d’interazione, condotto in 7 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg tre volte al giorno), dosi singole di riociguat (0,5 mg e 1 mg consecutivamente) hanno mostrato effetti emodinamici additivi. In questo studio non sono state valutate dosi superiori a 1 mg di riociguat. È stato condotto uno studio di combinazione di 12 settimane in 18 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg tre volte al giorno) e riociguat (da 1,0 mg a 2,5 mg tre volte al giorno) in confronto al solo sildenafil. Nella parte di estensione a lungo termine di questo studio (non controllato), con l’uso concomitante di sildenafil e riociguat è stata riscontrata una percentuale elevata di interruzione dello studio, preva lentemente dovuta all’ipotensione. Nella popolazione studiata non è stato evidenziato alcun effetto clinico favorevole da parte dell’associazione in oggetto. L’uso concomitante di riociguat e inibitori di PDE 5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) è controindicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
RESPITE era uno studio di 24 settimane, non controllato, per valutare il passaggio da inibitori di PDE 5 a riociguat, in 61 pazienti adulti affetti da PAH con inibitori di PDE 5 stabili.
Tutti i pazienti erano di classe funzionale III dell’OMS e l’82% ha ricevuto una terapia di base con un antagonista del recettore dell’endotelina (endothelin receptor antagonist, ERA). Per il passaggio da inibitori di PDE5 a riociguat, il tempo mediano senza trattamento per sildenafil è stato di 1 giorno e per tadalafil di 3 giorni. Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nello studio era paragonabile a quello osservato negli studi registrativi, senza eventi avversi gravi riportati durante il periodo di transizione.
Sei pazienti (10%) hanno manifestato almeno un evento clinico di peggioramento, inclusi 2 decessi non correlati al farmaco in studio. I cambiamenti rispetto al basale hanno indicato effetti benefici in pazienti selezionati, ad es.: miglioramento della 6MWD (+31m), livelli di frammento N-terminale del pro-ormone del peptide natriuretico cerebrale (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) (-347 pg/mL) e OMS FC I/II/III/IV,% (2/52/46/0), indice cardiaco(+0,3 L/min/m²). Warfarin/fenprocumone Il trattamento concomitante con riociguat e warfarin non ha modificato il tempo di protrombina indotto dall’anticoagulante.
Ci si attende che anche l’uso concomitante di riociguat con altri derivati cumarinici (ad es. fenprocumone) non alteri il tempo di protrombina. L’assenza di interazioni farmacocinetiche tra riociguat e il substrato di CYP2C9 warfarin è stata dimostrata in vivo. Acido acetilsalicilico Riociguat non ha allungato il tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico e non ha modificato l’aggregazione piastrinica nell’uomo.
Effetti di altre sostanze su riociguat Riociguat è eliminato principalmente tramite metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), escrezione diretta biliare/fecale di riociguat immodificato ed escrezione renale di riociguat immodificato tramite filtrazione glomerulare. Uso concomitante con potenti inibitori di vie multiple di CYP e di P-gp/BCRP Terapia antiretrovirale altamente attiva (highly active antiretroviral therapy, HAART) In vitro, abacavir, rilpivirina, efavirenz, ritonavir, cobicistat e elvitegravir hanno inibito il CYP1A1 e il metabolismo di riociguat nell’ordine elencato con abacavir come inibitore più forte. Cobicistat, ritonavir, atazanavir e darunavir sono inoltre classificati come inibitori del CYP3A. Inoltre, ritonavir ha dimostrato di inibire P-gp.
L’impatto della HAART (incluse diverse combinazioni di abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir e tenofovir) sull’esposizione a riociguat è stato valutato in uno studio dedicato sui pazienti con HIV. La somministrazione concomitante di combinazioni HAART ha indotto un aumento dell’AUC media di riociguat fino a circa il 160% e ad un aumento del 20% circa della Cmax media.
Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con HIV che assumevano una singola dose di 0,5 mg di riociguat insieme a diverse combinazioni di farmaci anti-HIV utilizzati nella HAART era generalmente paragonabile ad altre popolazioni di pazienti. Quando si inizia il trattamento con Adempas nei pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di vie multiple di CYP (specialmente CYP1A1 e CYP3A4) e di P-gp/BCRP, ad es., quelli inclusi nella HAART, considerare una dose iniziale ridotta per mitigare il rischio di ipotensione. Si raccomanda di monitorare, in questi pazienti, segni e sintomi di ipotensione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Antimicotici In vitro è stato evidenziato che ketoconazolo, classificato come potente inibitore di CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp), è un inibitore di vie multiple CYP e P-gp/proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) per il metabolismo e l’escrezione di riociguat (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno ha indotto un aumento del 150% (intervallo fino a 370%) dell’AUC media di riociguat e un aumento del 46% della Cmax media.
L’emivita terminale è aumentata da 7,3 a 9,2 ore e la clearance totale è diminuita da 6,1 a 2,4 L/h. Quando si inizia il trattamento con Adempas nei pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di vie multiple di CYP (specialmente CYP1A1 e CYP3A4) e di P-gp/BCRP, ad es., ketoconazolo, posaconazolo o itraconazolo, considerare una dose iniziale ridotta per mitigare il rischio di ipotensione. Si raccomanda di monitorare, in questi pazienti, segni e sintomi di ipotensione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Uso concomitante con altri inibitori di CYP e di P-gp/BCRP I medicinali che sono potenti inibitori di P-gp/BCRP, come l’immunosoppressore ciclosporina A, devono essere usati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Gli inibitori delle UDP-Glicosiltransferasi(UGT)1A1 e 1A9 possono potenzialmente aumentare l’esposizione del metabolita di riociguat M1, che è farmacologicamente attivo (attività farmacologica: da 1/10 a 1/3 di riociguat). Per la co-somministrazione con queste sostanze seguire le raccomandazioni per l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2).
Tra le isoforme CYP ricombinanti analizzate in vitro, CYP1A1 è stato il più efficace nel catalizzare la formazione del metabolita principale di riociguat. È stato evidenziato che la classe di inibitori della tirosin-chinasi è composta da potenti inibitori di CYP1A1, ed erlotinib e gefitinib mostrano la più alta potenza inibitoria in vitro. Pertanto, le interazioni farmacologiche con inibizione di CYP1A1 possono aumentare l’esposizione a riociguat, soprattutto nei fumatori (vedere paragrafo 5.2).
I potenti inibitori di CYP1A1 devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante con medicinali che innalzano il pH gastrico Riociguat presenta una solubilità ridotta a pH neutro in confronto ai mezzi acidi. La co-somministrazione di medicinali che innalzano il pH del tratto gastrointestinale superiore possono ridurre la biodisponibilità orale. La co-somministrazione dell’antiacido idrossido di alluminio/idrossido di magnesio ha ridotto del 34% l’AUC media di riociguat e la Cmax del 56%(vedere paragrafo 4.2).
Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 1 ora dopo riociguat. Uso concomitante con induttori di CYP3A4 Bosentan, un induttore moderato di CYP3A4, ha ridotto del 27% le concentrazioni plasmatiche di riociguat allo stato stazionario in pazienti con PAH (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).
Per la co-somministrazione con bosentan seguire le raccomadazioni per l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2). Anche l’uso concomitante di riociguat con induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni) può anche ridurre la concentrazione plasmatica di riociguat. Per la co-somministrazione con induttori potenti di CYP3A4 seguire le raccomandazioni per l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2).
Fumo Nei fumatori di sigarette, l’esposizione a riociguat è ridotta del 50-60% (vedere paragrafo 5.2).
Pertanto, si consiglia ai pazienti di smettere di fumare (vedere paragrafo 4.2). Effetti di riociguat su altre sostanze Riociguat e il suo metabolita principale sono potenti inibitori di CYP1A1 in vitro. Pertanto, non possono essere escluse interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti in caso di co-somministrazione con medicinali eliminati in misura significativa tramite biotrasformazione mediata da CYP1A1, come erlotinib o granisetron. Riociguat e il suo metabolita principale non sono inibitori o induttori delle principali isoforme di CYP (compreso CYP 3A4) o delle proteine di trasporto (ad es. P-gp/BCRP) in vitro a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Le pazienti non devono rimanere incinta durante la terapia con Adempas (vedere paragrafo 4.3).
Riociguat (2,5 mg tre volte al giorno) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici dei contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, quando co-somministrato in soggetti sani di sesso femminile. Sulla base di questo studio e poiché riociguat non è un induttore di nessuno degli enzimi metabolici rilevanti, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica con altri contraccettivi ormonali.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Adempas 0,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 0,5mg di riociguat. Adempas 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1mg di riociguat. Adempas 1,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1,5 mg di riociguat. Adempas 2mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di riociguat. Adempas 2,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di riociguat. Eccipiente con effetti noti Adempas 0,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 0,5 mg contiene 37,8 mg di lattosio(come monoidrato). Adempas 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 1 mg contiene 37,2 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 1,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 1,5 mg contiene 36,8 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 2 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 2 mg contiene 36,3 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 2,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 35,8 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.