部份中文马西替坦处方资料（仅供参考）
商品名：Opsumit Filmtabl
英文名：Macitentan
中文名：马西替坦薄膜片
生产商：Actelion
药品简介
2013年12月24日，新药Opsumit（macitentan）已获欧盟委员会（EC）批准，作为单药疗法或联合其他药物，用于肺动脉高压（PAH）成人患者（WHO功能分级II-III）的长期治疗。
肺动脉高压（PAH）是一种极度严重的疾病，症状包括：呼吸短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。此外，患者的肺动脉高压会逐步加重，甚至使寿命缩短。多数肺动脉高压相关的症状源自右心衰竭。
作用机制
内皮素 (ET)-1及其受体(ETA和ETB) 介导多种作用，例如血管收缩、纤维化、增殖、肥大和炎症。在PAH等疾病状况下，局部ET系统被上调并参与血管肥大和器官损伤。Macitentan是一种口服有效的内皮素受体拮抗剂，对ETA和ETB受体均具有活性，与体外ETA相比，对 ETA的选择性高约100倍。Macitentan在人肺动脉平滑肌细胞中表现出对ET受体的高亲和力和持续占据。这可以防止内皮素介导的第二信使系统激活，从而导致血管收缩和平滑肌细胞增殖。
适应症
Opsumit作为单一疗法或联合疗法，适用于长期治疗WHO功能分级(FC)II至III的成年患者的肺动脉高压(PAH)。
疗效已在PAH人群中得到证实，包括特发性和遗传性PAH、与结缔组织疾病相关的PAH以及与纠正的单纯性先天性心脏病相关的PAH。
用法与用量
治疗只能由有治疗PAH经验的医生开始和监测。
剂量
推荐剂量为每天一次10毫克。
特殊人群
老年
65岁以上的患者无需调整剂量。75岁以上患者的临床经验有限。因此，在该人群中应谨慎使用Opsumit。
肝功能损害
根据药代动力学(PK)数据，轻度、中度或重度肝功能损害患者无需调整剂量。然而，在中度或重度肝功能不全的PAH患者中没有使用马西替坦的临床经验。Opsumit不得用于有严重肝功能损害或临床上显着升高的肝转氨酶（大于正常上限的 3倍（>3×ULN）的患者。
肾功能不全
根据PK数据，肾功能不全患者无需调整剂量。没有在严重肾功能不全的PAH患者中使用马西替坦的临床经验。不建议在接受透析的患者中使用Opsumit。
儿科人群
尚未确定马西替坦在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性。没有可用的数据。
给药方法
薄膜包衣片剂不易碎，需用水整片吞服。它们可以在有或没有食物的情况下服用。
Opsumit应该每天大约在同一时间服用。如果患者错过了一剂Opsumit，应告知患者尽快服用，然后在定期安排的时间服用下一剂。如果漏服一剂，应告知患者不要同时服用两剂。
禁忌症
• 对活性物质、大豆或列出的任何赋形剂过敏。
• 怀孕。
• 未使用可靠避孕措施的育龄妇女。
• 母乳喂养。
• 患有严重肝功能损害（有或没有肝硬化）的患者。
• 肝转氨酶的基线值（天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)>3×ULN）。
保质期
5年。
存放的特殊注意事项
不要在30°C以上储存。
容器的性质和内容
白色不透明 PVC/PE/PVdC/铝泡罩，纸盒装，含30片薄膜包衣片剂。
请参阅随附的Opsumit 完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/5223/smpc
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Opsumit®
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Macitentan.
Hilfsstoffe
Lactosum, excipiens pro compresso obducto.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtablette: 10 mg (weiss, rund, bikonvex, mit Prägung «10»).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II bis III zur Reduktion der Morbidität und des Mortalitäts-Risikos.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahren ist.
Opsumit ist wirksam als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterase-5 Inhibitoren oder inhalativen/peroralen Prostanoiden.
Die Filmtabletten sind nicht teilbar und sollen als Ganzes geschluckt werden.
Übliche Dosierung
Opsumit wird einmal täglich in einer Dosis von 10 mg mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Basierend auf pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Klinische Erfahrung zum Einsatz von Opsumit bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung liegt nicht vor. Deshalb kann die Anwendung von Opsumit bei diesen Patienten nicht empfohlen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf Pharmakokinetik Daten ist bei Nierenfunktionsstörungen keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Es gibt keine Erfahrung zum Einsatz von Opsumit bei PAH Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Deshalb kann die Anwendung von Opsumit bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei Dialyse-Patienten nicht empfohlen werden.
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Opsumit wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht ermittelt. Bei Jugendlichen über 12 Jahren ist die klinische Erfahrung limitiert. Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Macitentan oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft.
Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.
Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
C02KX04
Wirkungsmechanismus
Endothelin (ET)-1 und seine Rezeptoren (ETA und ETB ) verursachen eine Vielfalt von schädlichen Wirkungen wie Vasokonstriktion, Fibrose, Proliferation , Hypertrophie und Entzündung. Im Krankheitszustand, wie bei der PAH, ist das lokale Endothelinsystem hochreguliert und an der vaskulären Hypertrophie und den Organschäden mitbeteiligt.
Macitentan ist ein oral aktiver, dualer ETA- und ETB-Rezeptor Antagonist, der die Bindung von ET-1 an den Rezeptor verhindert. Macitentan hat eine hohe Affinität und eine anhaltende Bindung an die ET- Rezeptoren der arteriellen glatten Gefässmuskelzellen der menschlichen Lunge.
Die physikalisch chemischen Eigenschaften von Macitentan begünstigen die Penetration ins Gewebe, insbesondere ins kranke Lungengewebe.
Auch einer der Metaboliten von Macitentan ist an den ET-Rezeptoren pharmakologisch aktiv und es wird geschätzt, dass seine Wirkung in-vitro etwa 20% von jener der Ausgangssubstanz beträgt.
In Lungenhochdruck-Modellen senkte Macitentan selektiv den mittleren pulmonalen Druck ohne den systemischen Blutdruck zu beeinflussen, verhinderte eine pulmonale arterielle Hypertrophie und ein rechtsventrikuläres Remodeling und erhöhte die Überlebensrate signifikant.
Pharmakodynamik
Bei gesunden Probanden erhöhte Macitentan nach Einmal- und Mehrfachgabe dosisabhängig die Plasma ET-1 Konzentration.
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, 4-Weg Cross-Over Studie mit einer positiven Kontrolle, erhielten gesunde Probanden wiederholte Dosen von Macitentan 10 mg und 30 mg. Dies hatte keinen signifikanten Effekt auf das QTc Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Zur Beurteilung der Langzeitwirkung von Macitentan auf Mortalität und Morbidität wurde eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, Ereignis-getriebene Phase 3 Studie mit parallelen Gruppen durchgeführt (SERAPHIN). 742 Patienten mit symptomatischer PAH wurden in drei Behandlungsgruppen randomisiert [Placebo (n=250), 3 mg Macitentan (n=250) oder 10 mg Macitentan (n=242)]. Zu Studienbeginn wurde die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (64%) bereits mit einer stabilen Dosis eines PAH spezifischen Therapeutikums behandelt, entweder mit oralen Phosphodiesterase-Hemmern (61%) oder inhalativen/oralen Prostanoiden (6%). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Eintreten des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses, definiert als Tod, atriale Septostomie, Lungentransplantation, Einleitung einer intravenösen oder subkutanen Prostanoidtherapie oder einem anderen Verschlechterungsgrund der PAH.
Als anderer Verschlechterungsgrund der PAH galt, wenn alle drei folgenden Komponenten vorhanden waren: anhaltende Verschlechterung des 6-Minuten Gehtests um mindestens 15% gegenüber dem Ausgangswert; Verschlechterung der PAH Symptome (Verschlechterung der WHO Funktionsklasse oder Rechtsherzversagen); und Bedarf einer zusätzlichen PAH Therapie. Alle Ereignisse wurden in verblindeter Form von einem unabhängigen Entscheidungskomitee analysiert und klassifiziert.
Die mittlere Behandlungsdauer betrug 101 Wochen in der Placebo Gruppe, 116 Wochen in der 3 mg Macitentan Gruppe und 118 Wochen in der 10 mg Macitentan Gruppe. Die maximale Therapiedauer betrug in der Macitentan Gruppe 188 Wochen. Der Gesundheitszustand der Patienten mit vorzeitigem Abbruch der Studienmedikation wurde nachverfolgt bis zum Studienende. Die Überprüfungsrate dieser Patienten betrug über 95%.
Das Durchschnittsalter aller Patienten betrug 46 Jahre (12-85 Jahre). Die meisten waren Kaukasier (55%) und weiblich (77%). Ungefähr 52%, 46% bzw. 2% der Patienten waren in der WHO Funktionsklasse II, III bzw. IV.
Idiopathische oder erbliche PAH war die häufigste Ätiologie in der Studienpopulation (57%), gefolgt von PAH aufgrund von Bindegewebserkrankungen (31%), PAH in Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern mit Shunts (8%) und PAH anderer Ursache [Medikamente und Toxine (3%) und HIV (1%)].
Mit Macitentan 10 mg konnte im Verlauf der Behandlung das Risiko eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses gegenüber Placebo um 45% gesenkt werden (HR 0.55, 97.5% CI 0.39-0.76; Logrank-Test p<0.0001). Dieser Behandlungseffekt zeigte sich schon früh und verbesserte sich über die ganze Studiendauer.
Die Wirksamkeit von Macitentan 10 mg auf den primären Endpunkt konnte in allen Subgruppen, aufgeteilt nach Alter, Geschlecht, Ethnie, geographische Region, Ätiologie, Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen PAH Therapie und nach WHO Funktionsklasse konsistent gezeigt werden.
Im Vergleich zu Placebo wurde das Risiko von PAH-bedingten Todesfällen (14/250 Placebo; 7/242 Macitentan) oder Hospitalisierungen für PAH (82/250 Placebo; 49/242 Macitentan) um 50% reduziert (p<0.001).
Andere im Prüfplan definierten sekundären Endpunkte waren Veränderungen der 6-Minuten-Gehstrecke und der WHO-Funktionsklasse und die Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache. Im Vergleich zu Placebo hatte Macitentan positive und statistisch signifikante Wirkungen. Was die Sterblichkeit jeglicher Ursache betrifft, so gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Macitentan und Placebo.
Bei einer Teilgruppe der Patienten (Placebo [N=67], Macitentan 10 mg [N=57]) wurde nach 6 Behandlungsmonaten eine Beurteilung hämodynamischer Parameter unternommen. Bei mit 10 mg Macitentan behandelten Patienten wurden im Vergleich zum Placebo eine mediane Reduzierung des pulmonalen Gefässwiderstands um 36,5% (97,5%-KI: 21,7 bis 49,2%) und ein Anstieg des Herzindex um 0,58 l/Min./m2 (97,5%-KI: 0,28 bis 0,93 l/Min./m2) erzielt.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich bei gesunden Probanden getestet.
Die Macitentan-Exposition von Patienten mit PAH war in Bezug auf den AUC-Wert und die Cmax etwa 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Exposition des aktiven Metaboliten, dessen Wirkstärke etwa 5 Mal schwächer ist als die von Macitentan, war (ausgedrückt als AUC-Wert und Cmax) bei Patienten ca. 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden.
Die Pharmakokinetik von Macitentan wird nicht durch den Schweregrad der Krankheit von PAH Patienten beeinflusst.
Nach Mehrfachdosierung ist die Pharmakokinetik von Macitentan bis und mit einer Dosierung von 10 mg dosis-proportional.
Absorption
Die maximale Plasmakonzentration von Macitentan wurde etwa 8 Stunden nach Verabreichung erreicht. Danach nahm die Plasmakonzentration von Macitentan und seines aktiven Metaboliten langsam ab. Die offensichtliche Eliminationshalbwertszeit betrug ungefähr 16 bzw. 48 Stunden.
Bei gesunden Probanden bleibt die Verfügbarkeit von Macitentan und seines aktiven Metaboliten unter Nahrungsaufnahme unverändert. Deshalb kann Macitentan sowohl mit als auch ohne Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT‑132577 weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 l bzw. 40 l zeigt.
Macitentan und sein aktiver Metabolit werden in hohem Mass (>99%) an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumin und in geringerem Umfang an Saures-alpha1 Glykoprotein.
Metabolismus
Macitentan wird über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert. Die oxidative Depropylierung des Sulfamids ergibt einen pharmakologisch aktiven Metaboliten. Diese Reaktion ist abhängig vom Cytochrom-P450-System bzw. in erster Linie von CYP3A4, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im humanen Plasma und kann zur pharmakologischen Wirkung beitragen.
Andere Stoffwechselwege ergeben pharmakologisch inaktive Produkte. An der Bildung dieser Metaboliten sind mehrere Mitglieder der CYP2C-Familie beteiligt, d.h. CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 sowie CYP3A4.
Elimination
Macitentan durchläuft einen ausgeprägten Metabolismus vor der Ausscheidung. Die Hauptausscheidung erfolgt über den Urin, was ungefähr 50% der Dosis ausmacht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, kaukasische oder asiatische ethnische Herkunft oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion waren die Plasmaspiegel von Macitentan entsprechend um 21%, 34% bzw. 6% und diejenigen des aktiven Metaboliten um 20%, 25% bzw. 25% verringert. Dieser Rückgang wird nicht als klinisch relevant angesehen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die Plasmaspiegel von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten entsprechend um das 1.3-bzw. 1.6-fache erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen.
Präklinische Daten
Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden über eine Dauer von bis zu 39 Wochen mit wiederholter Verabreichung einer 2- bis 6-fach höheren Dosis als die human therapeutische Dosis von 10 mg pro Tag, zeigten keine nachteiligen Effekte.
Bei Hunden senkte Macitentan in ähnlicher Plasmakonzentration wie beider therapeutischen Plasmakonzentration des Menschen den Blutdruck. Bei einer 17-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurde nach 4 bis 39 Wochen Behandlung eine Intimaverdickung der Koronararterien beobachtet. Aufgrund der artspezifischen Sensitivität und der Sicherheitsmarge wird dieser Befund nicht als relevant für den Menschen angesehen.
Langzeittoxizität
Bei Langzeit-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, mit einer 12- bis 116-fachenhuman therapeutischen Plasmakonzentration, wurde keine Lebertoxizität festgestellt.
Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre mit einer bei Ratten 18-fachen und bei Mäusen 116-fachen human-therapeutischer Plasmakonzentration ergaben keine Hinweise für ein karzinogenes Potential.
Eine reversible Dilatation der Hodentubuli wurde bei chronischen Toxizitätsstudien an Ratten mit einer 7-fachen und an Hunden mit einer 23-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration beobachtet. Nach 2 Jahren Behandlung mit einer 4-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurden bei Ratten Atrophien der Hodentubuli beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Macitentan hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten bei einer 18- bis 44-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration und hatte keinen Effekt auf die Spermienzahl, -motilität und -morphologie bei den männlichen Ratten.
Bei Mäusen wurde nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren keine unerwünschte Wirkung auf die Hoden festgestellt.
Macitentan hat sich bei Kaninchen und Ratten bei allen getesteten Dosierungen als teratogen erwiesen. Bei beiden Spezies zeigten sich kardiovaskuläre Abnormalitäten und Fusionsabnormalitäten des Kieferbogens - A.
Verabreichung von Macitentan an weibliche Ratten während der späten Schwangerschaft und Laktation reduzierte bei 5-facher human-therapeutischer Plasmakonzentration die Überlebensrate der Jungtiere und deren Fortpflanzungsfähigkeit.
Die Behandlung von juvenilen Ratten vom 4. bis 114. Tag postnatal führte zu reduzierter Körpergewichtszunahme und Atrophie der Hodentubuli bei einer 7-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
In einer Standard-Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien war Macitentan nicht genotoxisch. In-vivo war Macitentan nicht phototoxisch.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
61863 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Actelion Pharmaceuticals Ltd, 4123 Allschwil
Stand der Information
Januar 2020