部份中文多拉韦林/拉米夫定/富马酸替诺福韦二吡呋酯处方资料（仅供参考）
英文名：doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil
商品名：Delstrigo Filmtabletten
中文名：复方多拉韦林/拉米夫定/富马酸替诺福韦二吡呋酯薄膜片
生产商：默沙东制药
药品简介
2018年11月30日，欧盟委员会（EC）已批准三合一复方片剂Delstrigo，用于治疗HIV-1感染。
Delstrigo是一种三合一复方药物，由固定剂量的新型非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）doravirine（DOR，100mg）与拉米夫定（3TC，300mg）和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF，300mg）组成。该药是一种每日一次的片剂，适用于作为一种完整治疗方案，用于过去或现在对NNRTI类抗病毒药物、3TC、TDF无耐药证据的HIV-1成人感染者。
作用机制
多拉韦林
Doravirine是HIV-1的吡啶酮非核苷逆转录酶抑制剂，通过非竞争性抑制HIV-1逆转录酶(RT)来抑制HIV-1复制。多拉韦林不抑制人细胞DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶 γ。
拉米夫定
拉米夫定是一种核苷类似物。在细胞内，拉米夫定被磷酸化为其活性5'-三磷酸代谢物，拉米夫定三磷酸(3TC-TP)。3TC-TP的主要作用方式是在掺入核苷酸类似物后通过DNA链终止来抑制RT。
替诺福韦酯
替诺福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷膦酸二酯类似物。替诺福韦地索普西需要初始二酯水解以转化为替诺福韦，随后通过细胞酶磷酸化以形成替诺福韦二磷酸。替诺福韦二磷酸通过与天然底物脱氧腺苷5´-三磷酸竞争并在掺入DNA后通过DNA链终止来抑制HIV-1 RT的活性。替诺福韦二磷酸是哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ的弱抑制剂。
适应症
Delstrigo适用于治疗感染HIV-1的成人，过去或现在没有证据表明对NNRTI类、拉米夫定或替诺福韦有耐药性。
剂量学和给药方法
治疗应由在HIV感染管理方面经验丰富的医生开始。
剂量
Delstrigo的推荐剂量是一片100/300/245毫克片剂，每天口服一次，有或没有食物。
剂量调整
如果Delstrigo与利福布汀合用，多拉韦林剂量应增加至100mg，每日两次。这是通过添加一粒 100毫克多拉韦林（作为单一药剂）来实现的，与Delstrigo的剂量相隔大约12小时。
尚未评估多拉韦林与其他中度CYP3A诱导剂的共同给药，但预计多拉韦林浓度会降低。如果无法避免与其他中度CYP3A诱导剂（例如，达拉非尼、雷西那拉、波生坦、硫利达嗪、萘夫西林、莫达非尼、替洛司他乙酯）共同给药，则应每天服用一片100毫克多拉韦林，大约在Delstrigo给药后12小时。
漏服
如果患者在通常服用的12小时内错过了一剂Delstrigo，患者应尽快服用Delstrigo 并恢复正常给药方案。如果患者错过一剂Delstrigo超过12小时，患者不应服用错过的剂量，而是在定期安排的时间服用下一剂。患者不应一次服用2剂。
特殊人群
老年
65岁及以上患者使用多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦地索普西的数据有限。没有证据表明老年患者需要与年轻成人患者不同的剂量。由于年龄相关的变化，如肾功能下降，建议在这个年龄组中特别注意。
肾功能不全
估计肌酐清除率(CrCl)≥50mL/min的成人无需调整Delstrigo的剂量。Delstrigo不应在估计 CrCl<50mL/min的患者中开始。如果估计的CrCl下降到50mL/min 以下，应停止使用 Delstrigo。中度或重度肾功能不全的患者需要调整拉米夫定和替诺福韦地索普西的剂量间隔，这是复方片剂无法实现的。
肝功能损害
轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能损害患者无需调整多拉韦林/拉米夫定/替诺福韦地索普西的剂量。尚未在严重肝功能损害（Child-Pugh C级）患者中研究多拉韦林。目前尚不清楚严重肝功能损害患者对多拉韦林的暴露是否会增加。因此，当多拉韦林/拉米夫定/替诺福韦地索普西用于严重肝功能损害的患者时，建议谨慎使用。
儿科人群
Delstrigo在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
Delstrigo必须口服，每天一次，无论是否有食物，并整片吞服。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
禁止与含有强细胞色素P450 CYP3A酶诱导剂的药物合用，因为预计会发生多拉韦林血浆浓度的显着降低，这可能会降低Delstrigo的有效性。这些医药产品包括但不限于以下：
• 卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英
• 利福平、利福喷丁
• 圣约翰草（贯叶连翘）
• 米托坦
• 恩杂鲁胺
• 卢马卡托
保质期
30个月
储存的特别注意事项
存放在原瓶中，并保持瓶子紧闭以防止受潮。不要去除干燥剂。 该药品不需要任何特殊的温度储存条件。
容器的性质和内容
每个纸箱包含一个高密度聚乙烯(HDPE)瓶，带有聚丙烯儿童防护盖和硅胶干燥剂。
提供以下包装尺寸：
• 1瓶含30片薄膜衣片
• 90片薄膜衣片（3瓶30片薄膜衣片）
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/9694/smpc
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Delstrigo Filmtabletten 100mg/300mg/245mg 30ST
Delstrigo®
MSD Merck Sharp & Dohme AG
Composition
Principes actifs: Un comprimé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil) en tant que principes actifs.
Excipients: Un comprimé contient les excipients suivants: silice colloïdal anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), succinate d'acétate d'hypromellose, stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline(E460) et stéarylfumarate de sodium. Les comprimés sont enrobés d'une pellicule contenant les excipients suivants: hypromellose (E464), oxyde de fer jaune (E172), lactose monohydraté, dioxyde de titane(E171), triacétine (E1518) et cire de carnauba(E903).
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Chaque comprimé pelliculé contient 100mg de doravirine, 300mg de lamivudine et 245mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 300mg de fumarate de ténofovir disoproxil).
Indications/Possibilités d’emploi
Delstrigo est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus d'immunodéficience humaine de type 1(VIH-1) chez des adultes naïfs de tout traitement, ou pour le remplacement du traitement antirétroviral actuel chez des patients
qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable, et
chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à une résistance à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir.
Données précliniques
Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée sur Delstrigo. Les données suivantes se basent sur les résultats d'études séparées portant sur les différents constituants de Delstrigo (doravirine, lamivudine et ténofovir-DF).
Toxicité aiguë
Doravirine: Aucune étude de toxicité aiguë n'a été réalisée sur la doravirine.
Lamivudine: La lamivudine a fait l'objet d'études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. Chez la souris, on n'a pas observé de surmortalité ni d'indices de toxicité pour l'organe cible après administration orale en aigu de doses très élevées (deux doses de 2000 mg/kg chacune) de lamivudine. L'administration intraveineuse unique de 2000 mg/kg de lamivudine a été bien tolérée par les souris comme par les rats; seuls des signes cliniques non spécifiques de relativement brève durée ont été observés, qui n'ont pas été mis en relation avec une toxicité pour l'organe cible.
Ténofovir-DF: Le niveau de non-effet (NOEL = No-effect-Level) chez les rats ayant reçu une dose unique est de 1500 mg/kg. Chez le chien, les seuls effets observés d'une dose unique (jusqu'à 270 mg/kg) étaient une légère caryomégalie et/ou basophilie des cellules tubulaires rénales. Dans une étude des effets d'une dose unique sur la fonction rénale chez le rat, l'excrétion d'électrolytes par les urines et le volume urinaire étaient augmentés chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg de ténofovir-DF; la dose de 50 mg/kg n'a produit aucun effet. Après administration de ténofovir-DF (0, 50 ou 500 mg/kg) à des rats pour l'évaluation des effets d'un repas de charbon activé sur le transit gastro-intestinal, la vidange gastrique était diminuée chez les animaux qui avaient reçu 500 mg/kg/jour; en revanche, la dose de 50 mg/kg/jour n'a produit aucun effet.
Toxicité à long terme
Doravirine: Dans des études de toxicité orale après administration répétée, la doravirine a été très bien tolérée par toutes les espèces d'animaux de laboratoire, y compris aux plus hautes doses testées. Aucun effet indésirable n'a été observé, ni aucun organe cible de toxicité identifié, chez des rats traités par 450 mg/kg/jour sur une période de 6 mois et des chiens qui ont reçu 1000 mg/kg/jour sur une période de 9 mois (ce qui représente respectivement env. 7 fois et 18 fois l'exposition au médicament après administration de la DHR).
Lamivudine: Dans des études de toxicité avec des doses orales répétées, la lamivudine a été très bien tolérée à des doses jusqu'à 2000 mg/kg deux fois par jour sur 6 mois chez le rat et à des doses jusqu'à 1000 mg/kg deux fois par jour sur une durée allant jusqu'à 12 mois chez le chien. Dans une étude de 3 mois menée chez le chien, on a observé des femelles mortes avec une posologie de 1500 mg/kg deux fois par jour. Les effets liés au traitement observés dans les études de toxicité chronique se limitaient à des altérations mineures de l'hématologie (essentiellement des paramètres érythrocytaires), de la chimie clinique et de l'analyse des urines aussi qu'à une hyperplasie muqueuse du cæcum (chez le rat). Les altérations hématologiques incluaient une diminution du nombre d'érythrocytes à tous les niveaux de dose, s'accompagnant d'une hausse des indices MCV et MCH et d'une diminution du nombre total de leucocytes, neutrophiles et de lymphocytes chez les animaux qui avaient reçu des doses élevées; il n'y a cependant pas eu d'effets sur la cytologie de la moelle osseuse. Le niveau de non-effet (pour les effets d'importance toxicologique) était de 450 mg/kg deux fois par jour chez le rat et de 45 mg/kg/jour chez le chien, ce qui correspond respectivement à environ 17 fois et 9 fois le niveau d'exposition d'un être humain à la DHR.
Ténofovir-DF: Le ténofovir et le ténofovir-DF ont provoqué une toxicité osseuse dans des études toxicologiques chez des rats, des chiens et des singes, dans lesquels des expositions (liées à l'ASC) de ≥6 fois de l'exposition humaine ont été réalisées. Chez les singes, la toxicité osseuse se manifestait par une ostéomalacie. L'ostéomalacie observée chez les singes était apparemment réversible après diminuation de la dose ou arrêt complet de ténofovir. Chez le rat et le chien, la toxicité osseuse se manifestait par une diminution de la densité minérale osseuse. On ignore le ou les mécanismes à l'origine de cette toxicité osseuse.
Une toxicité rénale a été mis en évidence dans les quatre espèces animales étudiées. Les animaux présentaient des niveaux variables d'élévation de la créatinine sérique, de l'azote uréique du sang, de la glucosurie, de la protéinurie, de la phosphaturie et/ou de la calciurie, ainsi que des diminutions des taux de phosphate sérique. Ces effets toxiques ont été observés pour des expositions (liées à l'ASC) de 2 à 20 fois de l'exposition humaine. On ignore dans quelle mesure les anomalies rénales, et notamment la phosphaturie, sont liées à la toxicité osseuse.
Carcinogénicité
Doravirine: Des études de cancérogénicité à long terme par voie orale de la doravirine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu'à 6 fois (souris) et 7 fois (rats) l'exposition d'un être humain à la DHR.
Lamivudine: Des études de cancérogénicité à long terme par voie orale de la lamivudine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu'à 12 fois (souris) et 57 fois (rats) l'exposition d'un être humain à la DHR.
Ténofovir-DF: Le ténofovir-DF n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat.
Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de ténofovir-DF dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
Mutagénicité
Doravirine: La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris dans des tests de mutagénicité microbienne, des recherches d'aberrations chromosomiques dans les cellules CHO et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
Lamivudine: La lamivudine a été mutagène dans un essai sur un lymphome de souris L5178Y et clastogène dans un essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains en culture. La lamivudine n'a pas été mutagène dans un essai de mutagénicité microbienne, dans un essai de transformation cellulaire in vitro, dans un test du micronoyau chez le rat, dans un essai cytogénétique sur de la moelle osseuse de rat et dans un essai de synthèse non programmée de l'ADN sur foie de rat.
Ténofovir-DF: Le ténofovir-DF a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro. Le ténofovir-DF a été positif dans le test in vitro de lymphome de souris, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
Toxicité sur la reproduction
Doravirine: Aucun impact sur la fertilité, le comportement reproductif ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé après administration de doravirine à des rats, y compris à la plus haute dose testée. L'exposition systémique (ASC) à la doravirine équivalait à environ 7 fois l'exposition humaine à la DHR.
Lamivudine: La lamivudine n'a pas affecté la fertilité de rats mâles et femelles à des niveaux d'exposition équivalents à environ 112 fois l'exposition humaine à la DHR.
Ténofovir-DF: Après administration de ténofovir-DF à une dose correspondant à 10 fois la DHR (rapportée à la surface corporelle) à des rats mâles pendant les 28 jours précédant l'accouplement et à des rats femelles depuis le 15e jour précédant l'accouplement au 7e jour de gestation, aucun effet du ténofovir-DF sur la fertilité, le comportement reproductif ou le début du développement embryonnaire n'a pu être observé. Chez les rates, par contre, le cycle estrogénique a été modifié.
Toxicité sur le développement
Doravirine: Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition humaine à la DHR sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). La doravirine a été administrée oralement à des lapines gestantes à des doses jusqu'à 300 mg/kg/jour du 7e au 20e jour de gestation, ainsi qu'à des rates gestantes à des doses jusqu'à 450 mg/kg/jour du 6e au 20e jour de gestation et du 6e jour de gestation au 20e jour d'allaitement/post-partum. Des études chez les rates et les lapines gestantes ont montré un transfert de la doravirine dans la circulation fœtale à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à 40% (lapins) et 52% (rats) des concentrations maternelles mesurées au 20e jour de gestation.
Un passage de la doravirine dans le lait maternel de rates a été constaté après administration orale (450 mg/kg/jour) du 6e jour de gestation au 14e jour d'allaitement; les concentrations dans le lait correspondaient à env. 1,5 fois celles mesurées dans le plasma maternel 2 heures après l'administration de doravirine au 14e jour d'allaitement.
Lamivudine: Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de lamivudine à des doses générant des taux plasmatiques atteignant jusqu'à 32 fois la concentration mesurée chez l'être humain exposé à la DHR. Ces études n'ont pas mis en évidence de tératogénicité imputable à la lamivudine. Une létalité embryonnaire précoce a été observée chez le lapin à des exposition similaires à celles observées chez l'être humain; cet effet n'a pas été constaté chez le rat, même à des taux plasmatiques correspondant à 32 fois la concentration mesurée chez l'être humain. Des études sur des rates gestantes ont montré que la lamivudine passe dans la circulation fœtale à travers le placenta.
Ténofovir-DF: Des études de reproduction chez le rat et le lapin qui recevaient des doses de ténofovir-DF (rapportées à la surface corporelle) correspondant respectivement à 14 fois et 19 fois la DHR n'ont pas mis en évidence de lésions fœtales.
Remarques particulières
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conserver Delstrigo dans son flacon d'origine bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité. Ne pas écarter le produit dessiccatif.
Ne pas conserver Delstrigo au-dessus de 30 °C.
Tenir hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation
67066 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.