部份中文多替拉韦/利匹韦林处方资料（仅供参考）
英文名：Dolutegravir Sodium/Rilpivirine Hydrochloride
商品名：Juluca Combination Tablets
中文名：复方多替拉韦/利匹韦林片
生产商：Viiv Healthcare
药品简介
全球首个二合一HIV复方新药Juluca获日本批准
近日,二合一HIV新药Juluca(dolutegravir/rilpivirine,多替拉韦/利匹韦林,50mg/25mg片剂)已获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准,作为一种维持治疗药物,用于已实现病毒抑制的HIV-1成人感染者的长期治疗。此次批准,使Juluca成为日本市场批准的首个也是唯一一个单一片剂2药完整治疗方案。
ジャルカ配合錠
药用类别名称
抗病毒化疗药物
批准日期：
商標名
Juluca Combination Tablets
一般名
ドルテグラビルナトリウム（Dolutegravir Sodium）
化学名
Monosodium（4R,12aS）-9-｛［（2,4-difluorophenyl）methyl]carbamoyl｝-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido［1',2'：4,5］pyrazino［2,1-b］［1,3］oxazin-7-olate
分子式
C20H18F2N3NaO5
分子量
441.36
構造式
性状
白色到淡黄色白色粉末。 几乎不溶于水, 几乎溶于乙醇(99.5)。
熔点
1型晶体在350°c左右熔化的同时分解。
分布系数
2.16±0.01 (23°c)
一般名
リルピビリン塩酸塩（Rilpivirine Hydrochloride）
化学名
4-｛［4-（｛4-［（1E）-2-Cyanoethenyl］-2,6-dimethylphenyl｝amino）pyrimidin-2-yl］amino}benzonitrile monohydrochloride
分子式
C22H18N6・HCl
分子量
402.88
構造式
性状
白色粉末。几乎不溶于甲醇, 很溶于乙醇, 几乎不溶于水。
熔点
它在大约250°c的温度下与熔融同时分解。
分布系数
4.86 (21°c)
操作注意事项
为避免潮湿, 将其存放在用干燥剂封闭的原容器中, 每次使用时都要密封。
批准条件
1. 制定药品风险管理计划并予以适当实施。
2. 在使用本制剂时, 只需解释正在为患者收集关于该制剂的进一步疗效和安全性的数据, 并获得知情同意, 并请医生。
3. 如果您目前正在海外进行或计划临床试验, 您必须及时提交您的测试结果和分析。
4. 对日本人进行药代动力学测试, 并定期报告他们的进展情况, 并在完成后及时提交测试结果和分析。
5. 在重新审议期结束之前, 原则上, 在日本所有病例的生产和销售调查之后, 关于该制剂实际使用情况的信息 (患者背景、 收集并定期报告有效性和安全性 (包括与其他药物结合使用的有效性和安全性) 和药物相互作用数据, 并在重新审议申请时提交调查结果。
药用药理学
1. 作用机制
多替拉韦
它通过抑制将hiv Dna链纳入dna期间的HIV/DNA链, 与hiv整合酶的活性位点结合在一起, 而这种酶是逆转逆转录病毒病毒的必要条件, 抑制了HIV整合酶。
利匹韦林
利匹韦林有一个二烯丙基吡啶骨架, 是NNRTI作用于HIV-1。利匹韦林抑制非竞争性HIV-1 逆转录酶 (RT), 不抑制人DNA聚合酶α、β和γ。
2. 抗病毒活性 (体外)
多替拉韦
HIV-1 BaL菌株和HIV-1 NL432菌株在使用外周血单个核时对美元大邱病毒复制的抑制作用为 50%, 分别为0.51和0.51nM, HIV-1使用MT-4细胞感染IIIB菌株时的IC50为2.1 nM。
13种HIV-1临床分离株(B亚型)IC 50(平均值)为0.52nM, 用于引入整合酶编码区的重组病毒, 其活性可与抗病毒活性对实验室菌株的抗病毒活性相媲美。24型HIV-1临床分离株[M组(a、B、C、D、E、F、G)和O组]以及外周血单个核细胞中的三个HIV-2感染了由3种临床分离株(几何平均值) 组成的面板菌株, 分别为HIV-1菌株和HIV-2菌株(范围0.20~2.14nM)和0.20nM(范围0 0 . 09 ~ 0.61nM)。
利匹韦林
Lilpibilin病毒性增殖对Hiv-1 IIIB 株的IC 50(中值)为0.73nM, 急性感染t细胞株。
24型HIV-1临床分离株[M组和O组]Lilpibilin ic50在外周血单个核球体中感染0.07 ~ 1.01nm, 为2.88 ~ 8.45nM。
多替拉韦/利匹韦林
体外试验结合多特拉宾和利平林进行了拮抗作用。
3. 耐药
多替拉韦
在体外耐药采集试验中, 采用不同来源的野生型HIV-1菌株, 出现了以美元为基础的抗性菌株。在这些耐药菌株中观察到的氨基酸突变有E92Q、G193E、S153F、S153F、S153F、g193e和r263k、fc(IC 50到各种隔离株/对野生型HIV-1菌株的ic 50的最大值为4.1。
利匹韦林
采用不同来源和亚型的野生型或nnrti抗性HIV-1菌株进行体外耐药采集试验, 出现了抗利比林菌株。在这种耐药菌株中, 以最高频率观察到的氨基酸突变是L100I、K101E、K101E、E138K、V179F、y181c、h211y、f227c和m230i。
K101E在基线, K101E, E138A, E138A, E138A, E138A, V179L, Y181C, Y181C, Y181C, 从在体外和体内的研究结果, 到目前为止已经进行, Y188L菌株具有 F227C、F227C、F227C和F227C中的氨基酸突变, 被认为有可能影响利必林的抗病毒作用。
多替拉韦/利匹韦林
在第三阶段海外临床试验(SWORD-1:201636测试和SWORD-2:201637测试)中, 在48周的给药条件下符合病毒流产标准的患者总数为4例。其中, 虽然k101kse是nnrti耐药突变的一个例子, Dolutetol+Lilpibilin管理组(依从性差)观察到, 但没有观察到对Lilpibilin的易感性下降(FC=1.2)。在这种情况下观察到整合酶抑制剂耐药突变。其他三例病例的耐药突变未被观察到。
4. 交叉阻力
多替拉韦
对60种具有位点特异性突变的剧乳酸耐药HIV-1病毒面板菌株(28种单氨基酸突变, 32种双倍或三重突变) 进行了多维基抗病毒活性检测。在具有单一型型型型型型型耐 insti突变(T66K、I151L和I151L)的病毒中, 对白云素的易感性降低了两倍以上(2.3至 3.6倍)。双重或三重突变 (T66K/L74M, E92Q/N155H, g140cq148r, g140sq148h, G140C/Q148R, g140sq148k, q148rp n155h, t97a/g140sn/在具有Q148和 E138G14/Q148 的病毒中, 对 Doltetirabal的易感性降低了两倍以上(2.5至21次)。
705种耐拉甲胺临床分离株中, 93.9的份额对Doltetirabal保持了敏感性(FC 10)。
利匹韦林
Lilpibilin在67株菌株中的64株(96%)中表现出抗病毒活性, 这些菌株向RT引入了K103N和Y181C等NNRTI耐药突变。一个单一的氨基酸突变, 导致对利皮宾素的易感性下降是 K101P, Y181I和Y181I。氨基酸突变在K103N 中, 但并没有降低对利必林的敏感性, 在 K103N和L100I的双重突变中, 对利皮宾林的敏感性降低了7倍。
在4786株的HIV-1重组临床分离株中, 62%的株对埃法维伦兹和奈韦拉平的耐药性保持了对利皮宾林(FC BCO)的敏感性。
适应症
HIV-1感染症
用法与用量
成人；一次(25毫克为50毫克) 每天口服一次, 或在进食后立即服用一次。
包装
25毫克为50毫克
配合錠：30片(JAR)
制造和销售来源
Viiv Healthcare
联盟；
葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline K.K.）
注：以上中文处方资料不够完整，使用者以原处方为准。
完整说明书附件：http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/6250115F1020_1_01/