部份中文多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定处方资料（仅供参考）
英文名：dolutegravir/abacavir/lamivudine
商品名：Triumeq Filmtabl
中文名：多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定复方薄膜片
生产商：ViiV Healthcare
药品简介
近日，新类三合一HIV药物Triumeq（dolutegravir/abacavir/lamivudine，dolutegravir/，50mg/600mg/300mg）获美国及多个国家批准用于HIV-1感染的治疗。
Triumeq是ViiV首个基于dolutegravir的固定剂量组合HIV复方片，结合了整合酶链转移抑制剂dolutegravir和2种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）阿巴卡韦和拉米夫定，为众多HIV感染者提供了一种新的单片治疗方案。
作用机理
Dolutegravir通过与整合酶活性位点结合并阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合的链转移步骤来抑制HIV整合，这对于HIV复制周期至关重要。
阿巴卡韦和拉米夫定是有效的HIV-1和HIV-2选择性抑制剂。阿巴卡韦和拉米夫定都被细胞内激酶顺序代谢为各自的5'-三磷酸（TP），它们是具有延长的细胞内半衰期的活性部分，支持每日一次给药。Lamivudine-TP（胞苷的类似物）和carbovir-TP（阿巴卡韦的活性三磷酸形式，鸟苷的类似物）是HIV逆转录酶（RT）的底物和竞争性抑制剂。但是，它们的主要抗病毒活性是通过将单磷酸酯形式掺入病毒DNA链中而导致链终止。阿巴卡韦和拉米夫定三磷酸酯对宿主细胞DNA聚合酶的亲和力明显较低。
适应症
Triumeq被指定用于治疗体重至少40公斤的12岁以上的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和青少年。
在开始使用含阿巴卡韦的产品治疗之前，应对任何受HIV感染的患者进行HLA-B*5701等位基因携带的筛查，无论其种族出身。已知携带HLA-B*5701等位基因的患者不应使用阿巴卡韦。
用法与用量
成人和青少年（体重至少40公斤）
在成人和青少年中，Triumeq的推荐剂量为每天一粒。
不应将Triumeq应用于体重不足40公斤的成人或青少年，因为它是固定剂量的片剂，不能减少剂量。
Triumeq是固定剂量的片剂，不应用于需要调整剂量的患者。如果需要停用或调整一种活性物质的剂量，则可以单独使用dolutegravir，abacavir或lamivudine。在这些情况下，医师应参考这些药品的个别产品信息。
错过的剂量
如果患者错过了Triumeq剂量，则应尽快服用Triumeq，条件是4小时之内不能再服下一剂。如下一个剂量应在4小时内到期，则患者不应服用遗漏的剂量，而只需恢复通常的给药时间表即可。
老年
65岁及以上患者使用Dolutegravir，阿巴卡韦和拉米夫定的可用数据有限。没有证据表明老年患者与年轻成年人需要不同的剂量。由于年龄相关的变化，例如肾功能的下降和血液学参数的改变，建议在这个年龄组中进行特别护理。
肾功能不全
不建议将Triumeq用于肌酐清除率<50ml/min的患者。
肝功能不全
阿巴卡韦主要通过肝脏代谢。没有中度或重度肝功能不全患者的临床数据，因此，除非有必要，否则不建议使用Triumeq。对于轻度肝功能不全（Child-Pugh评分5-6）的患者，需要进行密切监测，包括在可行的情况下监测阿巴卡韦血浆水平。
小儿人口
尚未确定Triumeq在12岁以下儿童中的安全性和有效性。无可用数据。
给药方法
口服使用
Triumeq可以带或不带食物一起服用。
保质期
3年
特殊的储存注意事项
存放在原始包装中以防潮。保持瓶子密闭。请勿移除干燥剂。
该药品不需要任何特殊的温度存储条件。
容器的性质和内容
白色HDPE（高密度聚乙烯）瓶盖有防儿童聚丙烯的聚丙烯瓶盖，并带有聚乙烯表面感应热封衬垫。每瓶包含30片薄膜包衣的片剂和干燥剂。
包含90包（3包30包）薄膜衣片的复合包装。 每包30片薄膜包衣的片剂均包含干燥剂。

请参阅随附的VITRASE完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/3318/smpc
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TRIUMEQ cpr pell 50mg/600mg/300mg  CHF:30 pce(2199.55)
ViiV Healthcare GmbH
Composition
Principes actifs
Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique, correspond à 2,58 - 3,05 mg de sodium par comprimé pelliculé, soit 0,30 mg de sodium par comprimé dispersible), abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir), lamivudine.
Excipients
Comprimés pelliculés:
Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (correspond à 3,92 – 5,88 mg de sodium par comprimé), stéarate de magnésium.
Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG 4000, talc, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge.
La teneur totale en sodium est de 6,50 à 8,93 mg de sodium par comprimé.
Comprimés dispersibles:
Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (correspond à 0,11 mg de sodium par comprimé dispersible), cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone, acésulfame de potassium, sucralose, fumarate de stéaryle de sodium (correspond à 0,45 mg de sodium par comprimé dispersible), arome de crème de fraise.
Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), macrogol/PEG 4000, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune (le pelliculage contient 0,03 mg de sodium par comprimé dispersible).
La teneur totale en sodium est de 0,90 mg de sodium par comprimé dispersible.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés contenant 50 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique), 600 mg d'abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir) et 300 mg de lamivudine.
Comprimés dispersibles contenant 5 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique), 60 mg d'abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir) et 30 mg de lamivudine.
Indications/Possibilités d’emploi
Triumeq est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 14 kg qui sont naïfs de tout traitement antirétroviral ou ne présentent aucune résistance documentée ou cliniquement suspectée à l'un des trois principes actifs antirétroviraux contenus dans Triumeq.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection à VIH.
Vue d'ensemble des formes pharmaceutiques
Triumeq est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 25 kg. Triumeq comprimés pelliculés ne doit pas être administré aux adultes ou aux adolescents pesant moins de 25 kg, car il est n'est pas possible de réduire la dose avec le comprimé pelliculé.
Triumeq est également disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients pesant de 14 kg à moins de 25 kg.
La biodisponibilité du dolutégravir contenu dans les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles n'est pas comparable et n'est donc pas interchangeable (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les adultes, adolescents et enfants pesant plus de 25 kg, les comprimés dispersibles ne sont pas recommandés en raison du dosage insuffisant des composants abacavir et lamivudine.
Il convient de suivre les recommandations posologiques de la formulation correspondante (voir ci-dessous «Posologie usuelle» ainsi que «Enfants et adolescents»), en particulier pour les patients qui doivent passer des comprimés dispersibles aux comprimés pelliculés.
Posologie usuelle
La dose recommandée de Triumeq comprimés pelliculés chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant pesant au moins 25 kg est d'un comprimé pelliculé par jour.
Dose oubliée
Si le patient oublie de prendre une dose de Triumeq, il doit la prendre dès que possible, à moins que la dose suivante ne soit prévue dans les 4 heures suivantes. Si la dose suivante doit être prise dans les 4 heures qui viennent, le patient ne doit pas rattraper la dose oubliée et doit simplement reprendre son schéma d'administration habituel.
Triumeq comprimés pelliculés étant un comprimé à dose fixe, il ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique (p.ex. patients présentant des troubles de la fonction rénale, voir «Instructions posologiques particulières – Patients présentant des troubles de la fonction rénale»). Des préparations des monosubstances – dolutégravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) ou lamivudine (3TC) – sont disponibles pour les patients ayant besoin d'un arrêt ou d'un ajustement de la dose d'un des principes actifs. Dans de tels cas, le médecin doit se référer aux informations professionnelles de ces médicaments.
Une préparation distincte de dolutégravir (Tivicay comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 2 pour les enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg, voir «Interactions» pour les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg).
Étant donné que la dose recommandée de dolutégravir chez les patients dont le VIH est résistant aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour, l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée chez ce type de patients.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (Child-Pugh grade A). Comme une réduction de la dose est impossible avec Triumeq, il faut utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir ou lamivudine lorsqu'un ajustement posologique est jugé nécessaire. Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh grade B ou C) (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique du dolutégravir et de l'abacavir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais la dose de lamivudine doit être diminuée lorsque la clairance de la créatinine est réduite.
Comprimés pelliculés:
Triumeq n'est donc pas recommandé chez les patients pesant au moins 25 kg et présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. L'exposition à la lamivudine est significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions», voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
Comprimés dispersibles:
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de la lamivudine chez les enfants présentant des troubles de la fonction rénale et pesant moins de 25 kg. Triumeq n'est donc pas recommandé chez les adolescents et les enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg et présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Les données disponibles sur l'utilisation du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine chez les patients de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique toutefois que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»). Lors du traitement de patients âgés, il faut prendre en compte la fréquence accrue de restrictions fonctionnelles hépatiques, rénales et cardiaques, les comorbidités éventuelles et les traitements concomitants.
Enfants et adolescents
Enfants et adolescents pesant au moins 25 kg
La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé de Triumeq par jour chez les enfants et adolescents pesant au moins 25 kg (posologie usuelle).
Enfants et adolescents pesant moins de 25 kg
Triumeq comprimés pelliculés n'est pas recommandé pour le traitement des enfants pesant moins de 25 kg parce que l'adaptation nécessaire de la dose est impossible.
Enfants pesant de 14 kg à moins de 25 kg
La dose recommandée de Triumeq comprimés dispersibles dépend du poids et est détaillée dans le Tableau 1 ci-après. Voir aussi «Mode d'administration».
Efficacité clinique
Patients naïfs de traitement antirétroviral
L'efficacité de Triumeq chez les sujets infectés par le VIH et naïfs de traitement antirétroviral repose sur les analyses de données des études suivantes: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) et ARIA (ING117172).
Dans l'étude SINGLE, 833 patients ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou au moins une dose d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitement.
Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour ou 400 mg de raltégravir deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 169 sur 411 participants du groupe recevant du dolutégravir et 164 sur 411 patients du groupe recevant du raltégravir ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitement.
Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 7.
Données précliniques
À l'exception des résultats négatifs d'un test du micronoyau réalisé in vivo avec l'association d'abacavir et de lamivudine chez le rat, on ne dispose pas de données sur les effets de l'association de dolutégravir, d'abacavir et de lamivudine chez l'animal.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec administration orale chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe.
Dans une étude de toxicité de 14 jours chez des singes, on a observé des nécroses d'hépatocytes individuels, des hypertrophies hépatocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les mâles traités avec 1000 mg/kg/jour (l'exposition systémique d'après l'ASC était environ 5× plus élevée que l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 50 mg 2 fois par jour). Autres anomalies observées: augmentations des taux d'ASAT, de bilirubine, d'γGTP et de triglycérides, réduction du taux de cholestérol total. Des augmentations transitoires du taux d'ALAT ont été observées à une dose ≥300 mg/kg/jour. Les effets sur le foie observés chez le rat au cours des périodes d'études allant jusqu'à 26 semaines n'ont pas été jugés toxicologiquement significatifs.
Des effets hépatotoxiques chez l'animal ont été observés en plus large mesure sous abacavir que sous lamivudine.
L'administration de dolutégravir était associée à plus de modifications des paramètres rénaux (tubules dilatés, urée plasmatique, créatinine) que l'administration de 3TC.
Les paramètres hématologiques ont été influencés par la lamivudine et par le dolutégravir.
Une légère dégénérescence myocardique a été observée chez les souris et les rats au bout de 2 ans d'administration d'abacavir. Les expositions systémiques étaient 7 à 32 fois supérieures à l'exposition humaine attendue pour une dose d'abacavir de 600 mg administrée en association avec le dolutégravir et la lamivudine. La signification clinique de ces constats reste inconnue.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
L'abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec nombre d'autres analogues nucléosidiques, une activité in vitro a été observée sur des cellules de mammifères, par exemple dans le test du lymphome de souris. Ces résultats correspondent à l'activité connue pour d'autres analogues nucléosidiques. Les résultats d'un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat avec l'association abacavir/lamivudine se sont avérés négatifs.
Les études de carcinogénicité avec administration orale d'abacavir à des souris et des rats ont révélé une incidence accrue de tumeurs malignes et bénignes (adénomes hépatocellulaires et adénomes des glandes de Harder) ainsi que des hyperplasies (épithélium urothélial). Des tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.
La majorité de ces tumeurs est apparue aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat). Ces fortes doses correspondaient à une exposition systémique 21 à 28 fois plus élevée que celle attendue chez l'homme traité par une association d'abacavir, de dolutégravir et de lamivudine. Les tumeurs de la glande préputiale étaient une exception; elles sont survenues à la dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique à cette dose correspond environ à 5 fois celle attendue chez l'homme.
La lamivudine n'a pas eu d'activité génotoxique in vivo dans les études. Les résultats d'études de carcinogénicité à long terme sur des souris et des rats n'ont révélé aucun potentiel carcinogène à des expositions 12 à 72 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques.
Toxicité sur la reproduction
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Des études de fertilité sur des rats ont montré que le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine n'affectaient pas la fertilité de rats mâles ou femelles.
L'administration de dolutégravir à des rats, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (la plus haute dose étudiée, correspondant à 44 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg utilisée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas influencé la fertilité des rats mâles ni femelles.
Des expérimentations animales sur la toxicité de reproduction ont démontré que le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine passent la barrière placentaire.
L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides, du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (50 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg de dolutégravir administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ni de tératogénicité.
L'administration orale de dolutégravir à des lapines gravides, du 6e au 18e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (0,74 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg de dolutégravir administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité sur le développement ni de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).
Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal (œdèmes fœtaux, modifications/malformations squelettiques, augmentation des morts précoces in utero, diminution du poids des fœtus, mort-nés) a été observée chez le rat – mais pas chez le lapin – à des doses toxiques pour la mère d'au moins 500 mg/kg/jour (28 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques de 600 mg administrées en association avec le dolutégravir et la lamivudine, sur la base de l'ASC). La dose sans influence sur le développement prénatal et postnatal était de 160 mg/kg/jour (correspondant à 9 fois l'exposition humaine).
La lamivudine n'était pas tératogène dans les études réalisées chez l'animal. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine (exposition systémique comparable à celle obtenue chez l'homme), mais pas chez le rat (jusqu'à 32 fois l'exposition systémique humaine).
Dans des études sur la toxicité juvénile, les expositions systémiques au dolutégravir, à l'abacavir et à la lamivudine ont révélé que les rats juvéniles présentaient, comparés aux rats adultes, une sensibilité identique au dolutégravir, une plus grande sensibilité à la lamivudine et une plus faible sensibilité à l'abacavir.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Les comprimés pelliculés et comprimés dispersibles doivent être conservés à des températures ne dépassant pas 30 °C.
Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants.
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
Numéro d’autorisation
63283, 68920 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.