|
Prograf®, Infusionskoncentrat 5 mg/ml, Fujisawa Scandinavia
Drug Description
1 kapsel 0,5 mg innehåller: Tacrolimus 0,5 mg, lactos monohydr. 62,85 mg, color (järnoxid, titandioxid) et constit. q. s.
1 kapsel 1 mg innehåller: Tacrolimus 1 mg, lactos. monohydr. 61,35 mg, color (järnoxid, titandioxid) et constit. q. s.
1 kapsel 5 mg innehåller: Tacrolimus 5 mg, lactos. monohydr. 123,6 mg, color (järnoxid, titandioxid) et constit. q. s.
1 ml infusionskoncentrat innehåller: Tacrolimus 5 mg, polyoxyethylen. hydrogenat. ricin. ol. (HCO-60) 200 mg, ethanol. q. s. ad 1 ml.
Presentation
Infusionskoncentrat 5 mg/ml Kapslar 0,5 mg Kapslar 1 mg Kapslar 5 mg
Indications
Förebyggande av transplantatavstötning efter allogen lever- eller njurtransplantation.
Behandling av avstötning av lever- eller njurtransplantat hos patienter som tidigare fått annan immunsuppressiv behandling.
Adult Dosage
Endast läkare med erfarenhet av immunsuppressiv terapi och vård av organtransplanterade patienter skall använda PROGRAF. Dosering och dosjusteringar skall endast handhas av det transplantationscentrum som har ansvaret för patienten. PROGRAF-behandling kräver noggranna kontroller på avdelning utrustad med adekvata laboratoriemässiga och understödjande medicinska resurser.
Doseringen skall anpassas individuellt efter patientens behov och med bestämning av blodkoncentrationer som vägledning. PROGRAF ges normalt tillsammans med andra immunsuppressiva under den tidiga post-operativa perioden. Behandlingen kan vanligen inledas peroralt. När så erfordras kan kapslarna ges utrörda i vatten via ventrikelsond.
Kapslar 0,5 mg, 1 mg och 5 mg: Dagsdosen bör delas upp på 2 doseringstillfällen.
Infusionskoncentrat 5 mg/ml: PROGRAF infusionskoncentrat 5 mg/ml ges som kontinuerlig infusion efter spädning (se Hantering). Patienten skall överföras från intravenös till peroral behandling så snart de medicinska omständigheterna tillåter. Intravenös terapi bör ej pågå längre än 7 dagar.
Primär immunsuppression
Levertransplantation, vuxna: Behandlingen påbörjas peroralt med 0,10—0,20 mg/kg/dygn, uppdelat på 2 doser. Behandlingen bör påbörjas inom ca 12 timmar efter transplantation.
Om behandlingen inte kan ges peroralt på grund av patientens kliniska tillstånd ges intravenös terapi, 0,01—0,05 mg/kg/dygn som kontinuerlig infusion över 24 timmar.
Levertransplantation, barn: Behandlingen påbörjas peroralt med 0,30 mg/kg/dygn, uppdelat på 2 doser. Om peroral behandling inte är möjlig på grund av patientens kliniska tillstånd ges initialt intravenös terapi, 0,05 mg/kg/dygn som kontinuerlig infusion över 24 timmar.
Njurtransplantation, vuxna: Behandlingen påbörjas peroralt med 0,30 mg/kg/dygn, uppdelat på 2 doser. Behandlingen bör påbörjas inom 24 timmar efter transplantation.
Hos patienter som ges sekventiell terapi (antikroppsinduktion) rekommenderas en initialdos på 0,20 mg/g/dygn, uppdelad på 2 doser.
Om behandlingen inte kan ges peroralt på grund av patientens kliniska tillstånd ges intravenös terapi, 0,05—0,10 mg/kg/dygn som kontinuerlig infusion över 24 timmar.
Njurtransplantation, barn: En initial preoperativ engångsdos på 0,15 mg/kg har använts. Postoperativt ges därefter en intravenös dos på 0,075—0,100 mg/kg/dygn som kontinuerlig infusion över 24 timmar tills dess att peroral terapi kan genomföras och då en initial dosering på 0,30 mg/kg/dygn ges uppdelad på 2 doseringstillfällen.
De ovan angivna doserna till barn bygger på erfarenhet från ett begränsat antal centra.
Behandling av avstötning av lever eller njurtransplantat hos patienter som tidigare fått annan immunsuppressiv behandling.
Behandlingen påbörjas peroralt med samma dosering som för primär immunsuppression, se ovan. Samtidig administrering av ciklosporin och takrolimus kan förlänga halveringstiden för ciklosporin och ge upphov till toxiska effekter. Försiktighet skall därför iakttas när patienter överförs från ciklosporin till takrolimus-baserad terapi. PROGRAF insättes först efter bedömning av ciklosporinkoncentrationen i blod och patientens kliniska tillstånd. Vid förhöjda blodkoncentrationer av ciklosporin bör man avvakta med insättande av PROGRAF. I kliniskt bruk har PROGRAF insatts 12—24 timmar efter sista ciklosporindosen. Ciklosporinkoncentrationerna i blod bör följas efter överföring till takrolimus eftersom utsöndringen av ciklosporin kan påverkas.
Nedsatt leverfunktion: Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla rekommenderade dalvärden i blod.
Nedsatt njurfunktion: På farmakokinetiska grunder är dosjustering ej nödvändig, men eftersom takrolimus är potentiellt nefrotoxiskt bör njurfunktionen övervakas noggrant.
Äldre patienter: Tillgänglig erfarenhet tyder inte på att dosjustering krävs hos äldre patienter.
Underhållsbehandling
PROGRAF-doseringen kan vanligen minskas vid underhållsbehandling. Hos många patienter är det även möjligt att avsluta behandlingen med kortikosteroid och/eller azatioprin och långtidsbehandling ges med PROGRAF som monoterapi (levertransplantationspatienter) eller som kombinationsterapi med två läkemedel (njurtransplantationspatienter).
Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra kinetiken för takrolimus och kan kräva dosjustering.
Doseringen skall anpassas individuellt för patienten och baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans. Om tydliga kliniska tecken på avstötning bör ändring av den immunsuppressiva behandlingsregimen övervägas. Tilläggsterapi med kortikosteroid, tillägg av en korttidsbehandling med mono/polyklonala antikroppar eller ökning av PROGRAF-dosen har använts för att hantera hotande avstötning. Om tecken på toxicitet ses (t ex uttalade biverkningar), kan dosen PROGRAF behöva reduceras.
Vid behandling av barn krävs vanligen en dosering som är 1,5—2 gånger den rekommenderade doseringen till vuxna för att erhålla likvärdiga blodkoncentrationer.
Behandlingskontroll
Takrolimuskoncentrationerna i helblod mäts med immunoassay (ytterligare information lämnas på begäran). Dalvärdena bör kontrolleras ungefär 2 gånger per vecka direkt efter transplantationen och regelbundet vid underhållsbehandling, speciellt efter förändring av dosnivån, vid ändring av immunosuppressiv behandling och vid samtidigt bruk av annat läkemedel som kan tänkas påverka takrolimuskoncentrationerna (Se Interaktioner). Efter dosjustering tar det ca 3 dagar att uppnå nya steady-state koncentrationer. För att minimera risken för toxiska biverkningar rekommenderas att blodkoncentrationerna av takrolimus (dalvärden) hålls under 20 ng/ml. Vid kliniskt bruk har dalvärdena i helblod varit inom intervallen 5—20 ng/ml hos levertransplantationspatienter och 10—20 ng/ml hos njurtransplantationspatienter under perioden direkt efter transplantation. Vid underhållsbehandling bör koncentrationer inom intervallet 5—15 ng/ml eftersträvas hos både lever- och njurtransplantationspatienter. Lägsta blodkoncentration som är nödvändig för godtagbar effekt har ej fastställts och dosjusteringar bör framförallt baseras på patientens kliniska tillstånd då takrolimuskoncentrationen är lägre än 20 ng/ml.
Contra Indications
Känd överkänslighet för takrolimus eller andra makrolider. Känd överkänslighet för annan beståndsdel i kapseln. Infusionskoncentrat 5 mg/ml: Känd överkänslighet för mättad polyoxietylenricinolja (HCO-60) eller strukturellt liknande ämnen.
Special Precautions
Regelbundna kontroller skall göras av följande variabler under den tidiga post-operativa perioden: blodtryck, ekokardiografi, neurologisk status, synskärpa, fastande blodsockernivåer, serumnivåer av elektrolyter (speciellt kalium), lever- och njurfunktionstester, hematologiska parametrar, koagulationsvärden samt plasmaproteiner. Vid kliniskt relevanta avvikelser skall justering av den immunsuppressiva terapin övervägas.
Hjärtmuskelhypertrofi som omfattar vänster kammare och/eller septum, vilket rapporterats som kardiomyopati, har beskrivits i samband med PROGRAF-behandling i sällsynta fall. I flertalet fall har tillståndet varit reversibelt och har förekommit företrädesvis hos barn som haft dalvärden i blodet långt över rekommenderade maximala värden. Förutom förhöjda blodnivåer av takrolimus kan risken öka till följd av t ex hjärtsjukdom, bruk av kortison, hypertension, nedsatt njur- eller leverfunktion, infektioner samt vätskeretention och ödem. Således bör högriskpatienter, speciellt små barn och patienter som får avsevärd immunsuppression kontrolleras t ex med ekokardiografi före och efter transplantation (t ex 3 månader före och 9—12 månader efter transplantation). Om förändringar uppstår bör dosreduktion eller byte av terapi övervägas.
Det finns beskrivet att transplantationspatienter, särskilt de med nedsatt leverfunktion, har hög benägenhet att utveckla allvarliga neurologiska symptom även före insatt immunsuppressiv medicinering. Då PROGRAF används tillsammans med potentiellt neurotoxiska substanser (t ex acyklovir, ganciklovir) kan de neurotoxiska effekterna av dessa öka. CNS infektionen kan också bidraga till symptomen.
Försiktighet bör iakttagas vid samtidig behandling med takrolimus och läkemedel som metaboliseras via CYP3A och CYP1A (se Interaktioner).
Liksom vid behandling med andra immunsuppressiva läkemedel har utveckling av EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar rapporterats hos patienter som behandlats med PROGRAF. Hos patienter som överförts till PROGRAF kan detta eventuellt bero på för kraftig immunsuppression före påbörjad behandling med PROGRAF. Patienter som överförs till PROGRAF skall ej ges samtidig antilymfocytbehandling. Hos små barn (under 2 år) har en ökad risk för utveckling av lymfoproliferativa sjukdomar setts hos EBV-seronegativa barn. Därför skall EBV-serologi bestämmas hos denna patientgrupp innan behandling med PROGRAF påbörjas. Under behandlingen rekommenderas noggrann uppföljning.
Infusionslösningen kan orsaka irritation om den ges arteriellt eller extravasalt.
PROGRAF infusionskoncentrat innehåller mättad polyoxietylenricinolja, som har rapporterats ge anafylaktoida reaktioner. Därför skall försiktighet iakttas när intravenös behandling med PROGRAF ges till patienter som tidigare erhållit preparat innehållande mättad polyoxietylenricinolja intravenöst eller patienter med predisposition för allergi. Patienterna skall övervakas kontinuerligt under de första 30 minuterna av infusionen och därefter med täta intervall i händelse av biverkningar. Risken för anafylaxi kan minskas genom långsam infusion eller genom förbehandling med antihistamin.
Interactions
Följande kombinationer med PROGRAF bör undvikas, D: ciklosporin, levande försvagade vacciner.
Följande kombinationer med PROGRAF kan kräva dosanpassning, C: danazol, erytromycin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, nefazodon, icke-steroida antiinflammatoriska medel, rifampicin.
Se speciellt avsnitt märkt , L04A A05 takrolimus.
Metylprednisolon har rapporterats både öka och sänka plasmanivåerna av takrolimus. Klotrimazol och omeprazol har rapporterats öka plasmanivån av takrolimus. Ökad nefrotoxicitet har setts efter användning av amfotericin B och ibuprofen tillsammans med PROGRAF.
Takrolimus genomgår omfattande metabolism via cytokrom P-450 i levern, in vitro-data tyder på att CYP3A4 är det enzym som i huvudsak är ansvarigt för metabolismen. Dessutom visar takrolimus en kraftigt hämmande effekt på cytokrom P-4503A (i synnerhet 3A4) och 1A. Samtidig administrering av takrolimus och läkemedel som metaboliseras via CYP3A (till exempel terfenadin, astemizol, karbamazepin, ciklosporin, digitoxin, kalciumblockerare, midazolam, imipramin etc) och/eller CYP1A (imipramin, teofyllin, warfarin) kan leda till förhöjda koncentrationer av dessa läkemedel.
Samtidigt bruk av andra läkemedel som hämmar eller metaboliseras via CYP3A4 kan påverka metabolismen av takrolimus och öka dess blodkoncentrationer. Baserat på in vitro-studier kan följande substanser betraktas som potentiella hämmare av metabolismen för takrolimus: bromkriptin, dapson, ergotamin, etinylöstradiol, gestoden, grapefruktjuice (naringin), josamycin, kinidin, kortison, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nikardipin, nifedipin, nilvadipin, noretindron, tamoxifen, (triacetyl)-oleandomycin och verapamil.
Substanser som inducerar P-450 3A (barbiturater (t ex pentobarbital), fenytoin, karbamazepin, metamizol och isoniazid) kan betraktas som potentiella inducerare av metabolismen för takrolimus.
Takrolimus hämmar metabolismen av kortison och testosteron in vitro. Takrolimus kan nedsätta effekten av p-piller. Annan preventivmetod bör därför användas under behandlingen.
Samtidig användning av takrolimus och läkemedel med potentiella nefrotoxiska eller neurotoxiska effekter som aminoglykosider, gyrashämmare, vankomycin, sulfametoxazol+trimetoprim och NSAID-preparat, ganciklovir eller aciklovir kan öka toxiciteten.
Eftersom takrolimus kan orsaka hyperkalemi eller öka befintlig hyperkalemi, bör hög kaliumintag och kaliumsparande diuretika (t ex amilorid, triamteren, spironolakton) undvikas.
Adverse Reactions
Biverkningsprofilen under bruk av immunsuppressiva medel är ofta svår att fastställa beroende på den underliggande sjukdomen och samtidigt bruk av andra läkemedel. Många av de nedan beskrivna reaktionerna är reversibla eller svarar på dosreduktion. Peroral administrering tycks ge en lägre frekvens oönskade effekter än bruk av intravenös infusion.
- Vanliga (>1/100) - Allmänna: Vikt- och aptitförändringar, huvudvärk. Blod: Leukopeni, anemi (t ex hemolytisk), trombocytopeni, splenomegali, eosinofili. Cirk.: Hypertension, angina pectoris, takykardi, effusion (perikardiell, pleural), hypotension inkl. chock, EKG-förändringar, arrytmier (inkl kammar/förmaksflimmer och hjärtstillestånd), tromboflebit, hjärtsvikt, kardiomegali, bradykardi, förmaks- och/eller septumhypertrofi (inkl. kardiomyopati), tromboemboli och ischemi (inklusive infarkt). CNS: Tremor, sömnlöshet, parestesier, förvirring, depression, neuropati, nervositet, ångest, hypertoni, koordinationssvårigheter, emotionell labilitet, minnesförlust, encefalopati, migrän, yrsel, minskade reflexer, dåsighet, hallucinationer, onormala drömmar och tankar, agitation, konvulsion, psykos. GI: Förstoppning, diarré, illamående, buksmärtor, magåkommor (t ex dyspepsi), kolangit, kräkningar, inflammation i magtarmkanalen (t ex ulcus), hematemesis, ileus, dysfagi, gingivalhyperplasi. Hud: Alopeci, pruritus, svettning, utslag, fotosensibilisering, acne, gynekomasti, hirsutism, urtikaria. Lever: Förhöjda leverenzymvärden, ikterus, leverlesioner (t ex cirrhos, nekros), ascites. Luftvägar: Nedsatt lungfunktion (t ex andfåddhet), atelektas, astma. Metabol.: Hyperkalemi, hyperglykemi, diabetes mellitus, syra/basrubbningar, hypervolemi, hypokalemi, hyperuricemi (inkl. gikt), förhöjda amylaser, hypomagnesemi, hypokalcemi, hypoproteinemi, hyponatremi, hypoglykemi, hyperkalcemi, hyperfosfatemi, hyperlipidemi, dehydrering. Muskuloskel.: Kramper, osteoporos. Urogenitala: Nedsatt njurfunktion (t ex ökat serumkreatinin och/eller S-urea och minskning/ökning av urinflödet), lesioner i njurvävnad (t ex tubulär nekros), njursvikt, proteinuri, hematuri, hydronefros. Ögon: Synförändringar (t ex dubbelseende), katarakt, glaukom, fotofobi. Öron: Öronbesvär (t ex tinnitus, dövhet) Övrigt: Ödem i olika organ (t ex CNS, luftvägar, kardiovaskulära), lokal smärta (t ex bröstsmärta, artralgi), asteni, feber, paratyroideaförändringar, blödning (t ex gastrointestinal, cerebral)
- Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) - Blod: Koagulationsrubbningar, benmärgsdepression (inkl. pancytopeni), trombotisk trombocytopen purpura, leukocytos. Cirk.: Svimning, perikardit, vaskulär sjukdom. CNS: Paralys (t ex tetraplegi), koma, stupor, talsvårigheter (t ex afasi, dysartri), fientlighet, smakförändringar. GI: Pankreatit, gallgångsrubbningar. Hud: Erytem (t ex erythema nodosum), toxisk epidermal nekrolys, Stevens Johnson syndrom Lever: Hepatomegali, leversvikt. Luftvägar: Andningsstillestånd, lungfibros. Metabol.: Hypofosfatemi, hypermagnesemi, ökat kreatinfosfokinas. Muskuloskel.: Myasteni, avaskulär bennekros, artrit, myopati. Urogenitala: Hemolytiskt uremiskt syndrom, glomerulopati (t ex glomerulonefrit). Ögon: Retinopati, kortikal blindhet. Övriga: Inkontinens, prostataproblem, tyroideapåverkan, autoimmuna sjukdomar (t ex vaskulit).
Tumörsjukdomar: Både godartade och maligna tumörer (t ex i de lymfatiska och myeloida systemen, epitel- och mesenkymvävnad) har beskrivits. Frekvensen och fördelningen mellan de olika tumörerna har varit jämförbar med vad som setts vid behandling med ciklosporin.
Allergiska reaktioner: Allergiska och anafylaktoida reaktioner (t ex rodnad, pruritus, anafylaktisk chock) har rapporterats.
Infektioner: Liksom vid behandling med andra immunsuppressiva läkemedel kan infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner och/eller infektioner orsakade av protozoer) förväntas vara vanliga. Redan existerande infektioner kan förvärras. Både generaliserade (t ex sepsis) och lokala infektioner (t ex abscesser och pneumoni) kan förekomma.
Manufacturer
Fujisawa Scandinavia |
|
