|
Yondelis infusionslösning
|
Drug Class Description
Cytostatika
Generic Name
Trabektedin
Drug Description
Pulver till koncentrat för infusionslösning. Vitt till benvitt pulver.
Presentation
Yondelis 0,25 mg pulver till koncentrat för infusionslösning - Varje flaska innehåller 0,25 mg trabektedin. 1 ml rekonstituerad lösning innehållande 0,05 mg trabektedin. Hjälpämnen: Varje flaska innehåller 2 mg kalium och 0,1 g sackaros. Yondelis 1 mg pulver till koncentrat för infusionslösning - Varje flaska innehåller 1 mg trabektedin. 1 ml rekonstituerad lösning innehållande 0,05 mg trabektedin. Hjälpämnen:Varje flaska innehåller 8 mg kalium och 0,4 g sackaros.
Indications
Yondelis är avsett för behandling av patienter med framskridet mjukdelssarkom, efter terapisvikt med antracykliner och ifosfamid eller när dessa läkemedel är olämpliga. Effektdata är huvudsakligen baserade på patienter med liposarkom och leiomyosarkom.
Adult Dosage
Yondelis måste administreras under överinseende av en läkare med erfarenhet av kemoterapi. Administreringen får endast utföras av utbildade onkologer eller annan vårdpersonal med specialutbildning på administrering av cytostatika. Den rekommenderade dosen är 1,5 mg/m2 kroppsyta, administrerad som en intravenös infusion under 24 timmar med ett treveckorsintervall mellan omgångarna. Administrering genom en central venkateter är det absolut bästa tillvägagångssättet. Alla patienter skall ges 20 mg dexametason intravenöst 30 minuter före administrering av Yondelis, inte endast som antiemetikum utan även p.g.a. att det förefaller ge leverskyddande effekt. Ytterligare antiemetika kan administreras vid behov. Följande kriterier måste uppfyllas före behandling med Yondelis: -Absolut antal neutrofiler (ANC) = 1 500/mm3 -Trombocytantal = 100 000/mm3 -Bilirubin = övre referensvärde (ULN) -Alkalisk fosfatas = 2,5 ULN (beakta leverisoenzymer 5-nukleotidas eller GGT, om det förhöjda värdet härrör från benvävnad). -Albumin = 25 g/l. -Alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) = 2,5 x ULN -Kreatinin-clearance = 30 ml/min -Kreatinfosfokinas (CPK) = 2,5 ULN -Hemoglobin = 9 g/dl Kriterierna ovan måste även vara uppfyllda före återbehandling. I annat fall måste behandlingen uppskjutas i upp till 3 veckor tills kriterierna är uppfyllda. Ytterligare kontroll av de hematologiska parametrarna bilirubin, alkalisk fosfatas, aminotransferas och CPK bör utföras varje vecka under de två första behandlingsomgångarna och minst en gång mellan behandlingarna i efterföljande omgångar. Samma dos skall ges för alla omgångar, förutsatt att ingen toxicitet av grad 3-4 påvisats och att patienten uppfyller kriterierna för återbehandling. Dosjustering under behandling Före återbehandling måste patienterna uppfylla baseline-kriterierna ovan. Om någon av följande händelser inträffar någon gång mellan omgångarna måste dosen reduceras till 1,2 mg/m2 för efterföljande omgångar. -Neutropeni < 500/mm3 under mer än 5 dagar eller i samband med feber eller infektion -Trombocytopeni < 25 000/mm3 -Förhöjt bilirubin > ULN och/eller alkalisk fosfatas> 2,5 x ULN -Förhöjda aminotransferasvärden (ASAT eller ALAT) > 2,5 x ULN som inte återgått till normalvärdet efter dag 21 -Biverkningar av grad 3 eller 4 (t.ex. illamående, kräkningar, utmattningtrötthet) När en dos har reducerats p.g.a. toxicitet är det inte lämpligt med en doseskalering vid efterföljande omgångar. Om någon av ovanstående effekter återkommer i efterföljande omgångar, hos en patient som uppvisar klinisk nytta, kan dosen reduceras ytterligare till 1 mg/m2. Vid behov av ytterligare dosreduktioner bör utsättande av behandlingen övervägas. Behandlingstid Vid kliniska prövningar fanns ingen i förväg angiven gräns för antalet administrerade omgångar. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta påvisades. Trabektedin har administrerats i 6 eller fler omgångar hos 168 av 569 (29,5 %) patienter som behandlats med rekommenderad dos och schema. Denna regim har använts i upp till 38 omgångar. Ingen kumulativ toxicitet har observerats hos patienter som behandlats med flera omgångar. Särskilda patientgrupper Patienter med nedsatt leverfunktion Inga studier har utförts med angiven regim på patienter med leverdysfunktion. Därför finns det inga data för rekommendation av lägre startdos på patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet bör emellertid iakttas för dessa patienter och dosjusteringar kan vara nödvändiga eftersom systemisk exponering troligtvis ökar liksom risken för levertoxicitet. Patienter med förhöjda bilirubinvärden får inte behandlas med Yondelis (se Special Försiktighetsåtgärd). Patienter med nedsatt njurfunktion Studier på patienter med allvarlig njurinsufficiens (kreatinin-clearance < 30 ml/min) har inte utförts och därför får Yondelis inte användas på denna patientgrupp (se Special Försiktighetsåtgärd). Vid beaktande av trabektedins farmakokinetiska egenskaper är dosjustering inte nödvändig för patienter med lätt eller måttligt försämrad njurfunktion.
Child Dosage
Säkerheten och effekten av trabektedin hos pediatriska patienter har inte fastställts. Därför får detta läkemedel inte användas på barn eller ungdomar förrän ytterligare data blir tillgängliga.
Elderly Dosage
Inga särskilda studier har genomförts på äldre patienter. Total 20 % av de 1164 patienterna i den sammanslagna säkerhetsanalysen var över 65 år. Inga relevanta skillnader i säkerhetsprofilen kunde påvisas i denna patientgrupp. Plasma-clearence och distributionsvolymen hos trabektedin verkar inte påverkas av ålder. Dosjustering som endast baseras på ålder är därför inget som generellt rekommenderas.
Contra Indications
-Överkänslighet mot trabektedin eller något av hjälpämnena -Samtidig allvarlig eller okontrollerad infektion -Amning (se Interaktioners)-Kombination med gula febern-vaccin (se Special Försiktighetsåtgärd)
Special Precautions
Nedsatt leverfunktion Patienter måste uppfylla särskilda kriterier avseende parametrar för leverfunktion för att få påbörja en behandling med Yondelis. Eftersom systemisk exponering för trabektedin troligtvis ökar p.g.a. försämrad leverfunktion och därmed också risken för hepatotoxicitet måste patienter med kliniskt relevanta leversjukdomar övervakas noga och dosen justeras vid behov. Patienter med förhöjda bilirubinvärden får inte behandlas med trabektedin (se Dosering). Nedsatt njurfunktion Kreatinin-clearance måste kontrolleras före och under behandlingen. Trabektedin får inte användas på patienter med en kreatinin-clearance < 30 ml/min (se Dosering). Neutropeni och trombocytopeni Det finns mycket frekventa rapporter om neutropeni och trombocytopeni av graden 3 eller 4 i samband med trabektedin-terapi. En fullständig blodkroppsräkning, med differential- och trombocyträkning, måste genomföras vid baseline, varje vecka för de två första omgångarna och sedan en gång mellan omgångarna (se Dosering). Patienter som får feber måste snabbt söka medicinsk vård. Om detta inträffar måste aktiv understödjande behandling startas omedelbart. Illamående och kräkningar Alla patienter skall administreras anti-emetisk profylax med dexametason (se Dosering). Rabdomyolys och kraftigt förhöjt CPK-värde (> 10 x ULN) Trabektedin får inte användas på patienter med CPK > 2,5 ULN (se Dosering). Rabdomyolys har rapporterats mindre ofta, och då vanligtvis i samband med myelotoxicitet, kraftiga avvikelser i leverfunktiontest och/eller njursvikt. Därför bör CPK kontrolleras noga när någon av dessa effekter uppträder hos en patient. Om rabdomyolys inträffar måste om befogat stödåtgärder, som parenteral hydrering, alkalisering av urin och dialys, insättas snabbt. Behandling med Yondelis skall utsättas tills patienten återhämtat sig fullständigt. Försiktighet skall iakttas vid samtidig administrering av läkemedel associerade med rabdomyolys (t.ex. statiner) och trabektedin, eftersom risk för rabdomyolys Avvikelser i leverfunktionstest (LFT) Reversibla akuta ökningar av aspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT) har rapporterats hos de flesta patienterna. Yondelis får inte användas på patienter med förhöjt bilirubin. Patienter med förhöjt ASAT, ALAT och alkalisk fosfatas mellan omgångarna kan behöva en dosreduktion (se Dosering). Reaktioner vid injektionsstället Användning av central venös access är det absolut bästa tillvägagångssättet (se Dosering). Patienter kan utveckla en potentiellt allvarlig reaktion vid injektionsstället när trabektedin administreras genom en perifer venkatater. Övrigt Administrering av Yondelis tillsammans med potenta hämmare av enzymet CYP3A4 (se Interaktioners) bör undvikas. Om detta inte går att undvika, bör noggrann monitorering med avseende på toxicitet samt dosreduktion av trabektedin övervägas. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av läkemedel associerade med hepatotoxicitet och trabektedin eftersom risken för hepatotoxicitet kan vara ökad. Samtidig användning av trabektedin med fenytoin kan reducera fenytoinabsorptionen, vilket kanleda till en exacerbation av konvulsioner. Kombination av trabektedin med fenytoin eller levande försvagade vaccin rekommenderas inte. Kombination med gula febern-vaccin är kontraindicerad (se Kontraindikationer och Interaktioners). Undvik samtidig användning av trabektedin och alkohol (se Interaktioners). Fertila män och kvinnor måste använda effektiva preventivåtgärder under behandlingen och under 3 månader därefter för kvinnor, respektive 5 månader efter behandling för män. I händelse av graviditet skall behandlande läkare omedelbart informeras (se Interaktioners). Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (39 mg) kalium per flaska, d.v.s. är i stort sett "kaliumfritt".
Interactions
Effekter av andra substanser på trabektedin Inga interaktionsstudier in vivo har genomförts. Eftersom trabektedin huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 kan samtidig administrering av substanser som hämmar detta isoenzym, t.ex. ketoconazol, flukonazol, ritonavir eller klaritromycin, minska metabolismen och öka trabektedinkoncentrationen. Noggrann monitorering med avseende på toxicitet krävs om sådana kombinationer är nödvändiga (se Special Försiktighetsåtgärd). På samma sätt kan samtidig administrering av potenta inducerare av detta enzym (t.ex. rifampicin, fenorbarbital, Johannesört) minska den systemiska exponeringen för trabektedin. Alkoholkonsumtion skall undvikas under behandling med trabektedin p.g.a. läkemedlets hepatotoxiska egenskaper (se Special Försiktighetsåtgärd). Prekliniska data har påvisat att trabektedin är ett substrat till P-gp. Samtidig administrering av Pgphämmare, t.ex. ciklosporin och verapamil, kan öka trabektedindistribution och/eller eliminering. Relevansen för denna interaktion, t.ex. med avseende på CNS-toxicitet, är inte fastställd. Försiktighet bör iakttas vid sådana situationer. Graviditet Det finns inte tillräckliga kliniska data för exponering vid graviditet. Baserat på dess kända verkningsmekanism kan emellertid trabektedin orsaka allvarliga fosterskador vid administrering under graviditet. Trabektedin skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Om det används under graviditet måste patienten informeras om den potentiella risken för fostret och kontrolleras noggrant. Om trabektedin används under slutet av graviditeten bör det nyfödda barnet kontrolleras noggrannt med avseende på eventuella biverkningar. Fertilitet Fertila män och kvinnor måste använda effektiva preventivåtgärder under behandlingen och under 3 månader därefter för kvinnor, respektive 5 månader efter behandling för män(se Special Försiktighetsåtgärd). I händelse av graviditet skall behandlande läkare omedelbart informeras. Trabektedin kan ha genotoxiska effekter. Patienten bör söka rådgivning om spermakonservering före behandling p.g.a. en eventuell irreversibel infertilitet orsakad av behandling med Yondelis. Om graviditet inträffar under behandling bör möjlighet till genetisk rådgivning övervägas. Genetisk rådgivning rekommenderas också för patienter som vill få barn efter avslutad behandling. Amning Det är inte känt om trabektedin utsöndras i modersmjölken hos människa. Utsöndring av trabektedin i mjölk har inte studerats på djur. Amning är kontraindicerad under behandling och 3 månader därefter (se Kontraindikationer).
Adverse Reactions
Om inget annat anges baseras följande säkerhetsprofil för Yondelis på utvärderingen av kliniska prövningar på 569 patienter som behandlats fram till april 2007 med rekommenderade behandlingsregimer på flera cancertyper, t.ex. sarkom i mjukvävnad, bröstcancer, osteosarkom, äggstockscancer, GIST, melanom och njurkarcinom. Ca 91 % av patienterna kan förväntas få biverkningar i någon grad. Runt 40 % av patienterna förväntas få biverkningar av svårighetsgrad 3 eller 4. De vanligaste biverkningarna, av alla svårighetsgrader, var illamående, trötthet, kräkningar, anorexi, neutropeni och förhöjt ASAT/ALAT. Biverkningar med dödlig utgång har inträffat hos 1,9 % av patienterna. De var oftast ett resultat av en kombination av händelser, t.ex. pancytopeni, febril neutropeni, vissa med sepsis, leverrelaterad sjukdom, njursvikt och rabdomyolys. Biverkningar Frekvensen för de rapporterade biverkningarna nedan är klassificerade som mycket vanlig (= 1/10), vanlig (= 1/100 till < 1/10) och mindre vanlig (= 1/1000 to < 1/100). Tabellen nedan visar rapporterade biverkningar hos = 1 % av patienterna i enlighet med MedDRA standardklassificering av organsystem. Både oönskade händelser och laboratorievärden har använts för framtagande av av frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Organsystem Biverkningar som rapporterats hos = 1 % av patienterna vid kliniska prövningar med rekommenderad regim [1,5 mg/m2, 24 timmars infusion var 3:e vecka (24-h q3wk)] Undersökningar Mycket vanlig Förhöjt blodkreatinfosfokinas, förhöjt blodkreatinin, sänkt blodalbumin Vanlig Viktminskning Blodet och lymfsystemet Mycket vanlig Neutropeni, trombocytopeni, anemi, leukopeni Vanlig Febril neutropeni Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanlig Huvudvärk Vanlig Perifer sensorisk neuropati, dysgeusi, yrsel, parestesi Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vanlig Dyspné, hosta Magtarmkanalen Mycket vanlig Kräkningar, illamående, förstoppning Vanlig Diarré, stomatit, magsmärta, dyspepsi, övre buksmärta Hud och subkutan vävnad Vanlig Alopeci Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanlig Myalgi, artralgi, ryggsmärta Metabolism och nutrition Mycket vanlig Anorexi Vanlig Uttorkning, minskad aptit, hypokalemi Infektioner och infestationer Vanlig Infektion Blodkärl Vanlig Hypotension, rodnad Organsystem Biverkningar som rapporterats hos = 1 % av patienterna vid kliniska prövningar med rekommenderad regim [1,5 mg/m2, 24 timmars infusion var 3:e vecka (24-h q3wk)] Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsställ et Mycket vanlig Utmattning, asteni Vanlig Pyrexi, ödem, perifert ödem, reaktion vid injektionsstället Lever och gallvägar Mycket vanlig Hyperbilirubinemi, förhöjda nivåer av alaninaminotransferas, förhöjda nivåer av aspartataminotransferas, ökat alkalisk fosfatas i blodet och ökat gammaglutamyltransferas Psykiska störningar Vanlig Insomnia De vanligaste biverkningarna Blodet och lymfsystemet Neutropeni: Neutropeni drabbade 77 % av patienterna. Neutropeni av graden 3 och 4 drabbade 26 % respektive 24 % av patienterna. Analysen per omgång visade att neutropeni av graden 3 och 4 uppträdde vid ca 19 % respektive 8 % av omgångarna. Febril neutropeni uppträdde hos 2 % av patienterna och i < 1 % av omgångarna. Neutropeni följde ett förutsägbart mönster med snabbt anslag och reversibilitet och var sällan associerad med feber eller infektion. Trombocytopeni: Trombocytopeni av graden 3 och 4 drabbade 11 % respektive 2 % av patienterna. Analysen per omgång visade att trombocytopeni av grad 3 och 4 inträffade i ca 3 % respektive < 1 % av omgångarna. Blödningar associerade till trombocytopeni drabbade < 1 % av patienterna. Anemi: Anemi drabbade 93 % av patienterna trots att 46 % av patienterna vara anemiska vid baseline. Anemi av graden 3 och 4 drabbade 10 % respektive 3 % av patienterna. Analysen per omgång visade att anemi av graden 3 och 4 inträffade i ca 3 % respektive 1 % av omgångarna. Lever och gallvägar Förhöjda ASAT/ALAT-värden: Övergående förhöjda värden av grad 3 för aspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT) påvisades hos 38 % och 44 % av patienterna och förhöjda värden av grad 4 hos 3 % respektive 7 % av patienterna. Mediantiden till toppvärden var 5 dagar för både ASAT och ALAT. De flesta värdena hade minskat till grad 1 eller återgått till ursprungsvärdet vid dag 14-15 (se Special Försiktighetsåtgärd). Förhöjda värden av grad 3 för ASAT och ALAT inträffade i 12% respektive 20% av omgångarna. Förhöjda värden av grad 4 för ASAT och ALAT inträffade i 1% respektive 2% av omgångarna. De flesta förhöjda transaminasvärdena sjönk till grad 1 eller återgick till utgångsvärdet inom 15 dagar och i mindre än 2 % av omgångarna var återhämtningstiden längre än 25 dagar. Förhöjda värden av ALAT och ASAT följde inte ett kumulativt mönster men påvisade en tendens mot mindre allvarligt förhöjda värden över tid. Hyperbilirubinemi: Förhöjda bilirubinvärden av grad 1 till 2 påvisades hos 23 % av patienterna. Hyperbilirubinemi av grad 3 drabbade 1 % av patienterna. Bilirubin når en topp ca en vecka efter anslag och återgår till normalvärden ca två veckor efter anslag. Kliniska tecken på allvarlig leverskada var mindre vanlig med en incidens under 1 % av individuella tecken och symtom som gulsot, hepatomegali eller leversmärta. Dödsfall vid leverskada inträffade hos färre än 1 % av patienterna. Övriga biverkningar Illamående, kräkningar, diarré och förstoppning: Illamående och kräkningar rapporterades hos 63 respektive 38,5 % av patienterna. Illamående och kräkningar av grad 3-4 rapporterades för 6 % respektive 6,5 % av patienterna. Diarré och förstoppning av grad 3-4 rapporterades hos färre än 1 % av patienterna. Stomatit: Mukosit av grad 3-4 rapporterades för färre än 1 % av patienterna. Utmattnin/asteni: Utmattning/asteni av grad 3-4 drabbade 9 respektive 1 % av patienterna. Anorexi: Anorexi av grad 3-4 drabbade färre än 1 % av patienterna. Förhöjt CPK och rabdomyolys: Förhöjt CPK av någon grad observerades hos 26 % av patienterna. Förhöjt CPK av grad 3 eller 4 observerades hos 4 % av patienterna. Förhöjt CPK i samband med rabdomyolys rapporterades hos färre än 1 % av patienterna. Dyspné: Dyspné av grad 3-4 relaterat till trabektedin rapporterades hos 2 % av patienterna. Alopeci: Alopeci rapporterades hos ca 3 % av alla patienter av vilka större delen fick alopeci av grad 1.
Manufacturer
Pharma Mar |
|
