Drug Description

Presentation

Indications

Carcinoma a cellule renali
TORISEL è indicato nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma avanzato a cellule renali (RCC) che presentino almeno tre dei sei fattori di rischio prognostici.

Linfoma a cellule mantellari
TORISEL è indicato nel trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante [MCL].

Adult Dosage

TORISEL deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nell’utilizzo di medicinali antineoplastici.

Il volume totale (1,2ml) di un flaconcino di TORISEL 25mg/ml concentrato deve essere diluito con 1,8 ml del diluente prelevato per ottenere una concentrazione di temsirolimus pari a 10 mg/ml. Prelevare la quantità richiesta della miscela di temsirolimus 10mg/ml ed iniettarla poi rapidamene nella soluzione di sodio cloruro 9mg/ml (0,9%) per iniezione.

I pazienti devono essere trattati con 25-50 mg di difenidramina (o simile antistaminico) per via endovenosa circa 30 minuti prima dell’inizio di ciascuna dose di temsirolimus.

Il trattamento con TORISEL deve continuare fino a quando il paziente non stia più traendo beneficio clinico dalla terapia, o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile. Non è richiesta alcuna modifica speciale della dose per le popolazioni che sono state oggetto di studio ( es.: uomini/donne, anziani).

Carcinoma a cellule renali
La dose raccomandata di temsirolimus, per il carcinoma avanzato a cellule renali, per somministrazione endovenosa, è di 25 mg, infusa in un tempo di 30-60 minuti una volta a settimana.

La gestione delle sospette reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea e/o la riduzione della dose della terapia con temsirolimus. Se non risulta possibile gestire una reazione sospetta con il differimento di dose, si può ridurre progressivamente la dose di temsirolimus di 5 mg/settimana.

Linfoma a cellule mantellari
Il regime di dosaggio raccomandato di temsirolimus per il linfoma a cellule mantellari è 175 mg, infusa in un tempo di 30-60 minuti una volta a settimana per 3 settimane seguite da dosi settimanali da 75 mg, infuse in un tempo di 30-60 minuti. La dose iniziale di 175 mg era associata con una significativa incidenza di eventi avversi e richiedeva una riduzione/differimento del dosaggio nella maggior parte dei pazienti. Il contributo delle dosi iniziali da 175 mg all’ottenimento dell’efficacia non è attualmente noto.

La gestione delle sospette reazioni avverse può richiedere la temporanea interruzione e/o la riduzione della dose della terapia di temsirolimus in accordo alle lineeguida nelle tabelle seguenti. Se una sospetta reazione avversa non è gestibile con il differimento e/o terapia medica ottimale, la dose di temsirolimus deve essere ridotta in accordo alla riduzione del dosaggio indicato nella tabella in basso.

Livelli di Riduzione della Dose

^aNello studio clinico per il MCL, sono state consentite fino a due riduzioni per paziente.

Modifiche della Dose di Temsirolimus in base alla conta settimanale di ANC e Piastrine

a Dopo il recupero ad un ANC ≥1,0 x 109/l (1000 cellule/mm3) e piastrine ≥50 x 109/l

(50.000 cellule/mm3), le dosi devono essere modificate al vicino livello di dosaggio più basso in base alla tabella in alto. Se il paziente non riesce a mantenere un ANC >1,0 x 109/l e piastrine >50 x 109/l al nuovo livello di dose ridotto, deve essere somministrata la dose più bassa vicina quando le conte sono state recuperate.

Abbreviazione: ANC = conta dei neutrofili assoluta.

Pazienti pediatrici
L’esperienza d’uso nei pazienti pediatrici è limitata. Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia nei pazienti in età pediatrica. Pertanto, l’uso di TORISEL nella popolazione pediatrica non è raccomandato finchè non saranno disponibili ulteriori informazioni sull’efficacia e la sicurezza.

Pazienti anziani
Non è necessario nessuno specifico adattamento della dose.

Insufficienza renale
Non si raccomanda alcun adattamento della dose di temsirolimus in pazienti con insufficienza renale. Temsirolimus deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da grave insufficienza renale.

Insufficienza epatica
Temsirolimus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza epatica. L’uso di temsirolimus in pazienti con moderata (bilirubina totale maggiore di 1,5-3 volte del limite normale superiore [ULN] e AST maggiore di ULN) o grave (bilirubina totale maggiore di ULN e AST maggiore di ULN) insufficienza epatica non è raccomandato.

Contra Indications

Ipersensibilità al temsirolimus, ai suoi metaboliti (compreso sirolimus), al polisorbato 80, o ad uno qualsiasi degli eccipienti di TORISEL.

L’uso di temsirolimus in pazienti con linfoma a cellule mantellari con moderata o grave insufficienza epatica non è raccomandato.

Special Precautions

L’incidenza e la gravità di eventi avversi è dose-dipendente. I pazienti che ricevono la dose iniziale di 175 mg settimanalmente per il trattamento del MCL devono essere attentamente monitorati per decidere sull’eventualità di ridurre/ritardare la dose.

Pazienti pediatrici
L’uso di temsirolimus in pazienti in età pediatrica non è raccomandato a causa dei dati insufficienti sulla sicurezza di cui si dispone.

Pazienti anziani
Sulla base dei risultati di uno studio di fase 3 sul carcinoma a cellule renali, i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) hanno una maggiore possibilità di manifestare alcune reazioni avverse, incluse edema e polmonite. Sulla base dei risultati di uno studio di fase 3 sul linfoma a cellule mantellari, i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) hanno una maggiore possibilità di manifestare alcune reazioni avverse, incluse effusione pleurica, ansia, depressione, insonnia, dispnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, perdita del senso del gusto, vertigini, infezioni delle vie respiratorie superiori, mucosite e rinite.

Insufficienza renale
L’eliminazione del temsirolimus attraverso i reni è trascurabile; non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza renale di vario grado. TORISEL non è stato studiato in pazienti sottoposti ad emodialisi.

Compromissione renale
Casi di insufficienza renale (compresi esiti fatali) sono stati osservati in pazienti che stanno assumendo TORISEL per il carcinoma avanzato a cellule renali e/o con insufficienza renale preesistente.

Insufficienza epatica
Temsirolimus è eliminato preva lentemente attraverso il fegato. Attualmente non sono disponibili dati circa l’influenza della disfunzione epatica e/o di metastasi epatiche sulla eliminazione del temsirolimus. L’uso di temsirolimus 25 mg endovena in pazienti con grave (bilirubina totale > 3 volte del ULN e AST maggiore di ULN) insufficienza epatica non è raccomandato. L’uso di temsirolimus in dosi > di 25 mg endovena in pazienti con moderata (bilirubina totale >1,5-3 volte del limite normale superiore [ULN] e qualsiasi AST > ULN) o grave (bilirubina totale >3 volte ULN e qualsiasi AST > ULN) insufficienza epatica non è raccomandato.

Sanguinamento intracerebrale
I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) (tumori primari del SNC o metastasi ) e/o sottoposti a terapia anticoagulante, potrebbero essere esposti ad un maggior rischio di sanguinamento intracerebrale (compresi esiti fatali) durante la terapia con temsirolimus.

Trombocitopenia e neutropenia
Sono stai osservati casi di trombocitopenia di grado 3 e 4 e/o neutropenia nello studio clinico per l’MCL. I pazienti che assumono temsirolimus che sviluppino trombocitopenia possono essere esposti ad un maggior rischio di eventi emorragici, inclusa epistassi. I pazienti che assumono temsirolimus con neutropenia basale possono essere a rischio di contrarre neutropenia febbrile.

Infezioni
I pazienti possono essere immunodepressi e devono essere attentamente monitorati nell’eventualità della comparsa di infezioni, incluse infezioni opportunistiche. Tra i pazienti che ricevono 175 mg alla settimana per il trattamento di MCL, le infezioni (incluse infezioni di grado 3 e 4) erano sostanzialmente aumentate rispetto alle dosi più basse e rispetto alla chemioterapia convenzionale.

Cataratta
Sono stati osservati casi di cataratta in alcuni pazienti sottoposti a terapia combinata di temsirolimus con interferone-α.

Ipersensibilità/reazioni da infusione
Ipersensibilità/reazioni da infusione (incluse alcune reazioni pericolose per la vita e rare reazioni fatali) incluse e non limitate a vampate, dolore al torace, dispnea, ipotensione, apnea, peridita di coscienza, ipersensibilità ed anafilassi, sono state associate con la somministrazione di temsirolimus. Queste reazioni possono insorgere molto precocemente alla prima infusione, ma potrebbero insorgere anche con le infusioni successive. I pazienti devono essere monitorati subito durante la prima infusione e devono essere disponibili cure di supporto appropriate. L’infusione di temsirolimus deve essere interrotta in tutti i pazienti con reazioni da infusione gravi e deve essere somministrata un appropriata terapia medica. Una valutazione del rapporto rischio/beneficio deve essere fatta prima di continuare la terapia con temsirolimus nei pazienti con reazioni gravi o pericolose per la vita.

Se un paziente, nonostante la premedicazione, manifesta una reazione di ipersensibilità durante l’infusione di TORISEL, si deve interrompere l’infusione e tenere in osservazione il paziente per almeno 30-60 minuti (a seconda della gravità della reazione). A discrezione del medico, si può
ricominciare il trattamento dopo la somministrazione di un antagonista del recettore H1 (difenidramina o un antistaminico simile) e un antagonista dei recettori H2 (20 mg di famotidina per via endovenosa o 50 mg di ranitidina per via endovenosa) circa 30 minuti prima di riprendere l’infusione di TORISEL.

Potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi; tuttavia, l’efficacia dei corticosteroidi in tale contesto non è stata studiata. L’infusione può essere ripresa ad una velocità inferiore (fino a 60 minuti) e deve essere completata entro 6 ore dal momento in cui TORISEL è stato per la prima volta aggiunto alla soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione. Poiché si raccomanda la somministrazione di un antistaminico H1 ai pazienti prima dell’inizio dell’infusione endovenosa di temsirolimus, temsirolimus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ipersensibilità nota agli antistaminici o in pazienti che non possono assumere antistaminici per altre motivazioni di carattere medico.

Reazioni di ipersensibilità, comprendenti reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa, e vasculite da ipersensibilità, sono state associate con la somministrazione orale di sirolimus.

Iperglicemia/intolleranza al glucosio/diabete mellito
I pazienti devono essere informati che il trattamento con TORISEL può essere associato ad un incremento dei livelli ematici di glucosio in pazienti diabetici e non diabetici. Nello Studio Clinico RCC, uno studio clinico di fase 3 per il carcinoma a cellule renali, il 26% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso. Nello Studio Clinico MCL, uno studio clinico di fase 3 per il linfoma a cellule mantellari, l’ 11% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso. Questo può comportare la necessità di un aumento della dose di, o l’introduzione di una terapia con, nsulina e/o agenti ipoglicemizzanti. I pazienti devono essere avvertiti di riferire la comparsa di senso di sete eccessivo o un qualsiasi aumento del volume o della frequenza urinaria.

Patologia polmonare interstiziale
Si sono verificati casi di polmonite interstiziale aspecifica, comprendenti rari esiti fatali, in pazienti a cui era somministrato TORISEL per via endovenosa una volta a settimana. Alcuni pazienti risultavano asintomatici con polmoniti che venivano diagnosticate tramite tomografia computerizzata o radiografia del torace. Altri manifestavano sintomi quali dispnea, tosse e febbre. Per alcuni pazienti è stato necessario interrompere il trattamento con TORISEL o iniziare un trattamento con corticosteroidi e/o antibiotici, mentre altri pazienti hanno continuato il trattamento senza ulteriore intervento. I pazienti devono essere monitorati per sintomi clinici respiratori.

Iperlipemia
L’uso di TORISEL è stato associato ad aumento dei livelli sierici di trigliceridi e colesterolo. Nello Studio Clinico RCC di fase 1, il 27% dei pazienti ha riportato iperlipemia come evento avverso. Nello Studio Clinico MCL, il 9,3% dei pazienti ha riportato iperlipemia come evento avverso. Questo può
comportare la necessità di iniziare o aumentare il dosaggio di un trattamento con agenti ipolipemizzanti. Occorre verificare i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi prima e durante il trattamento con TORISEL.

Complicazioni nella cicatrizzazione delle ferite
L’uso di TORISEL è stato associato con una cicatrizzazione anomala delle ferite; pertanto, l’utilizzo di TORISEL nel periodo peri-chirurgico deve essere effettuato con cautela.

Uso concomitante di temsirolimus con sunitinib
La combinazione di temsirolimus con sunitinib è risultata in una tossicità legata alla dose. Le tossicità legate alla dose (rash eritematoso maculopapulare di grado 3/4, gotta/cellulite richiedente ospedalizzazione) sono stati osservati in due pazienti su 3 trattati nella prima coorte di uno studio di fase 1 a dosi di temsirolimus di 15 mg endovena alla settimana e sunitinib 25 mg per via orale al giorno (giorni 1-28 seguiti da 2 settimane di riposo).

Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori)

Reazioni del tipo edema angioneurotico (incluse reazioni ritardate che si verificano 2 mesi dopo l’inizio della terapia) sono state osservate in alcuni pazienti che hanno assunto temsirolimus associato ad ACE inibitori.

Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A
Sostanze quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e Hypericum perforatum sono forti induttori del CYP3A4/5 e possono diminuire l’esposizione composita della combinazione di sostanze attive, temsirolimus e il suo metabolita, sirolimus. Pertanto, per i pazienti con carcinoma a cellule renali, deve essere evitata la somministrazione continua oltre 5-7 giorni con agenti che sono potenziali induttori del CYP3A4/5. Per i pazienti con linfoma a cellule mantellari, si raccomanda di evitare la cosomministrazione di induttori del CYP3A4/5 a causa delle dosi maggiori di temsirolimus.

Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A
Sostanze quali gli inibitori delle proteasi (nelfinavir, ritonavir), gli antifungini (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo e il nefazodone sono forti inibitori del CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione ematica della combinazione di sostanze attive, temsirolimus e il suo metabolita sirolimus. Pertanto, deve essere evitato il trattamento concomitante con agenti con forte potenziale di inibizione del CYP3A4. Il trattamento concomitante moderati inibitori del CYP3A4 (aprepitant, eritromicina, fluconazolo, verapamil, succo di pompelmo) deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono una dose di temsirolimus di 25 mg e deve essere evitato in pazienti che ricevono dosi maggiori di 25 mg. Devono essere considerati trattamenti alternativi con agenti che non abbiano un potenziale di inibizione del CYP3A4.

Vaccinazioni
Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni. Durante il trattamento con TORISEL la vaccinazione può risultare meno efficace. Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con TORISEL. Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: vaccini contro il morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella, tifo TY21a.

Eccipienti
Questo medicinale (miscela di concentrato e diluente) contiene etanolo (alcool) al 35% v/v; cioè fino a 693,5 mg per dose, equivalente a 17,6 ml di birra, 7,3 ml di vino per dose.

Nocivo per pazienti affetti da alcolismo.
Da tenere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in allattamento al seno, bambini e gruppi di pazienti ad alto rischio, quali i pazienti affetti da patologie epatiche o da epilessia.

Interactions

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori)

Reazioni del tipo edema angioneurotico (incluse reazioni ritardate che si verificano 2 mesi dopo l’inizio della terapia) sono state osservate in alcuni pazienti che hanno assunto temsirolimus associato ad ACE inibitori.

Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A
La co-somministrazione di TORISEL con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4/5, non ha avuto alcun effetto significativo sulla Cmax (concentrazione massima) né sulla AUC (area sotto la curva concentrazione vs. tempo) del temsirolimus dopo somministrazione endovenosa, ma ha diminuito la Cmax del sirolimus del 65% e la sua AUC del 56%, in confronto al trattamento con il solo TORISEL. Pertanto, il trattamento concomitante con agenti che hanno un potenziale di induzione del CYP3A4/5 deve essere evitato [es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e Hypericum perforatum].

Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A
La co-somministrazione di TORISEL 5 mg con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non ha avuto alcun effetto significativo sulla Cmax né sulla AUC del temsirolimus; tuttavia, l’AUC relativa al sirolimus è aumentata di un fattore pari a 3,1, e la AUC totale, (temsirolimus + sirolimus) è
aumentata di un fattore pari a 2,3, in confronto al trattamento con il solo TORISEL. L’effetto sulle concentrazioni libere di sirolimus non è stato determinato, ma si ritiene sia maggiore dell’effetto sulle concentrazioni nel sangue intero, a causa del legame di saturazione con gli eritrociti. L’effetto può anche essere più pronunciato alla dose di 25 mg. Pertanto, sostanze che sono potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 (es. nelfinavir, ritonavir, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, nefazodone) aumentano la concentrazione ematica del sirolimus. Deve essere evitato il trattamento concomitante di TORISEL con questi agenti. Il trattamento concomitante con agenti con un moderato potenziale di inibizione del CYP3A4 (es. diltiazem, verapamil, claritromicina, eritromicina, aprepitant, amiodarone) deve essere somministrato solo con cautela nei pazienti che ricevono 25 mg e deve essere evitato nei pazienti che ricevono dosi di temsirolimus maggiori di 25 mg.

Interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2D6
Co-somministrando 25 mg di temsirolimus a 23 soggetti sani, la concentrazione di desipramina, un substrato del CYP2D6, non è risultata alterata. Non sono attesi effetti clinicamente significativi quando TORISEL è co-somministrato con agenti metabolizzati dal CYP2D6 in pazienti con carcinoma a cellule renali. Per i pazienti con linfoma a cellule mantellari, l’effetto di una dose di temsirolimus da 175 o 75 mg sui substrati CYP2D6 o 3A4 non è stato studiato.

Interazioni con medicinali che sono substrati per la glicoproteina-P
In uno studio in vitro, temsirolimus ha inibito il trasporto dei substrati della glicoproteina-P con un valore IC50 pari a 2μM. La rilevanza clinica di tale scoperta non è nota.

Agenti anfifilici
Temsirolimus è stato associato a fosfolipidosi nei ratti. La fosfolipidosi non è stata osservata nei topi e nelle scimmie trattate con temsirolimus, né è stata documentata nei pazienti trattati con temsirolimus. Sebbene la fosfolipidosi non è risultata costituire un rischio per i pazienti cui è stato somministrato temsirolimus, è possibile che la somministrazione combinata di temsirolimus con altri agenti anfifilici come l’amiodarone o le statine possa determinare un aumentato rischio di tossicità polmonare anfifilica.

Adverse Reactions

Non si dispone di alcun trattamento specifico per i casi di sovradosaggio di TORISEL per via endovenosa. Sebbene TORISEL è stato somministrato senza comportare problemi di sicurezza per via endovenosa a pazienti con cancro del rene fino a dosi ripetute di temsirolimus di 220 mg/m2 , in MCL, due somministrazioni di 330 mg di TORISEL alla settimana in un paziente hanno comportato emorragia rettale di grado 3 e diarrea di grado 2.

Manufacturer

Updated