Drug Description
1 flacon de TORISEL 25 mg/ml solution à diluer contient :30 mg de temsirolimus dissous dans un volume total de 1,2 ml.Par conséquent, 1 ml de solution à diluer de TORISEL contient 25 mg de temsirolimus.Après dilution de TORISEL 25 mg/ml solution à diluer avec 1,8 ml de diluant prélevé, laconcentration de temsirolimus est de 10 mg/ml.Excipients :1 flacon de TORISEL 25 mg/ml solution à diluer contient 474 mg d’éthanol anhydre.1 flacon de diluant, fourni, contient 358 mg d’éthanol anhydre.

Presentation
Solution à diluer et diluant pour solution pour perfusion.La solution à diluer est un liquide limpide, incolore à jaune pâle, totalement exempt de particulesvisibles.Le diluant est un liquide limpide à légèrement trouble, de couleur jaune pâle à jaune, totalementexempt de particules visibles.

Indications
TORISEL est indiqué en traitement de première intention du carcinome rénal avancé chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique

Adult Dosage
TORISEL doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.Le volume total (1,2 ml) d’un flacon de TORISEL 25 mg/ml solution à diluer doit être dilué avec 1,8 ml de diluant prélevé pour atteindre la concentration de temsirolimus de 10 mg/ml. Prélever la quantité nécessaire de solution de temsirolimus à 10 mg/ml et l'injecter ensuite rapidementdans une solution injectable de chlorure de sodium à mg/ml (0,9 %).Dans le carcinome rénal avancé, la posologie recommandée de temsirolimus est de 25 mg, administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine.Une prémédication avec 25 à 50 mg de diphenhydramine en intraveineuse (ou un antihistaminique comparable) doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion de temsirolimus.Le traitement par TORISEL doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Aucun ajustement posologique n'est recommandé dans les populations étudiées (sexe, patients âgés).La prise en charge d'effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions, la dose de temsirolimus pourra alors être réduite par paliers de 5 mg/semaine.EnfantsL'utilisation chez l’enfant est rare. La tolérance et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies. Ainsi, dans l’attente d’informations supplémentaires sur l’efficacité et la tolérance, l’utilisation de TORISEL n’est pas recommandée chez l’enfant.Patients âgésAucun ajustement posologique spécifique n'est recommandé.Insuffisance rénaleAucun ajustement posologique du temsirolimus n'est recommandé chez l'insuffisant rénal. Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.Insuffisance hépatiqueLe temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique.L’utilisation du temsirolimus chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pasrecommandée.

Contra Indications
Hypersensibilité au temsirolimus, à ses métabolites (notamment le sirolimus), au polysorbate 80 ou à l'un des excipients.

Special Precautions
EnfantsL’utilisation du temsirolimus n’est pas recommandée chez les enfants en raison d’une insuffisance de données de tolérance.Patients âgésLes résultats d’une étude de phase 3 montrent que les patients âgés seraient plus susceptibles de développer certains effets secondaires, notamment des oedèmes et des pneumonies.Insuffisance rénaleL’élimination du temsirolimus par les reins est négligeable, aucune étude n’a été réalisée chez despatients présentant différents grades d’insuffisance rénale. TORISEL n’a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse.Insuffisance hépatiqueLe temsirolimus est éliminé principalement par le foie. A ce jour, les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur l’influence d’une insuffisance hépatique et/ou de métastases hépatiques sur l’élimination du temsirolimus.Saignements intracérébraux Les patients présentant des tumeurs du système nerveux central (tumeurs primaires du SNC ou métastases) et/ou recevant un traitement anticoagulant peuvent présenter un risque majoré de développer des saignements intracérébraux (pouvant entraîner la mort) lorsqu’ils reçoivent en même temps du temsirolimus.Insuffisance rénaleDes cas d’insuffisance rénale (pouvant entraîner la mort) ont été observés chez des patients traités par TORISEL pour un cancer rénal avancé et/ou avec une insuffisance rénale pré-existante.CataractesDes cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d’interféron-α.Hypersensibilité/réactions à la perfusionDes réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion (notamment des réactions mettant en jeu le pronostic vital et de rares réactions fatales) ont été associées à l’administration de temsirolimus. Ces réactions sont notamment à type de bouffées vasomotrices, douleur thoracique, dyspnée, hypotension, apnée, perte de conscience, hypersensibilité et anaphylaxi. Ces réactions peuvent survenir très précocement lors de la première perfusion mais peuvent également survenir lors des perfusions suivantes. Les patients doivent être surveillés précocement pendant la perfusion et un traitement symptomatique approprié doit être mis à disposition. La perfusion de temsirolimus doit être interrompue chez tous les patients ayant des réactions sévères à la perfusion et un traitement médical approprié doit être administré. Une évaluation du bénéfice-risque doit être faite avant de continuer le traitement par temsirolimus chez les patients ayant eu des réactions sévères ou mettant en jeu leur pronostic vital.En cas d’apparition d'une réaction d'hypersensibilité pendant la perfusion de TORISEL en dépit de la prémédication, la perfusion doit être aussitôt interrompue et le patient maintenu en observation pendant un minimum de 30 à 60 minutes (selon la sévérité de la réaction). Le médecin pourra décider de reprendre le traitement après administration d'un antagoniste des récepteurs H1 (diphenhydramine ou antihistaminique comparable) et d'un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine I.V. 20 mg ou ranitidine I.V. 50 mg) dans les 30 minutes précédant la reprise de la perfusion de TORISEL.L’administration de corticoïdes peut être envisagée bien que l'efficacité du traitement corticoïde dans ce contexte n’ait pas été établie. La perfusion peut être reprise à un rythme plus lent (jusqu'à 60 minutes) et doit être achevée dans les six heures suivant la dilution de TORISEL dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La prémédication des patients avec un antihistaminique H1 étant recommandée avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus, le temsirolimus sera utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'hypersensibilité à cette classe d'antihistaminique ou de contre-indication médicale au traitement antihistaminique.Des réactions d’hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatives et des vascularites, ont été associées à l’administration orale du sirolimus.Hyperglycémie/Intolérance au glucose/DiabèteLes patients doivent être prévenus que le traitement avec TORISEL peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non-diabétiques. Dans un essai clinique, une hyperglycémie a été rapportée chez 26 % des patients comme événement indésirable. Ce phénomènepeut imposer l'instauration d'un traitement par insuline et/ou un agent hypoglycémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ces médicaments. Les patients seront informés qu'ils doivent signaler toute sensation de soif excessive ou toute augmentation du volume ou de la fréquence desmictions.InfectionsUne immunodépression est possible et la survenue d'infections, notamment d'infections opportunistes, doit faire l'objet d'une surveillance attentive.Pneumopathie interstitielleDes cas de pneumonie interstitielle non spécifique, pouvant être fatale en de rares occasions, ont été rapportés sous traitement par TORISEL en perfusion IV une fois par semaine. Certains de ces patients taient asymptomatiques, la pneumonie ayant été détectée par tomodensitométrie ou radiographie thoracique. D'autres présentaient des symptômes de type dyspnée, toux et fièvre. Certains patients ont nécessité l'arrêt de TORISEL ou une corticothérapie et/ou une antibiothérapie, tandis que d’autres patients ont pu continuer le traitement sans autre intervention. Les patients doivent être surveillés pour d'éventuels symptômes respiratoires cliniques.HyperlipidémieL'utilisation de TORISEL chez des patients présentant un carcinome rénal a été associée à une élévation des triglycérides et du cholestérol sériques. Dans un essai clinique, des évènements indésirables à type d’hyperlipidémie ont été observés chez 27 % des patients. La survenue d'un tel événement peut nécessiter l’instauration d’un traitement hypolipémiant ou l’augmentation de la dose habituelle de ce traitement. Un dosage des triglycérides et du cholestérol sériques doit être effectué avant et pendant la durée du traitement par TORISEL.Complications de la cicatrisationL'utilisation de TORISEL a été associée à une mauvaise cicatrisation. TORISEL doit donc être utilisé avec prudence dans la phase peri-opératoire.Administration concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) Des réactions à type d’oedème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC.Inducteurs du CYP3ALes agents tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine et le millepertuis sont de puissants inducteurs du cytochrome CYP3A4/5 et sont susceptibles de réduire l'exposition totale aux fractions actives, le temsirolimus et son métabolite, lesirolimus. Par conséquent, l’administration continue au-delà de 5 à 7 jours avec des agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit être évitée. Inhibiteurs du CYP3ALes agents tels que les antiprotéases (indinavir, nelfinavir, ritonavir), les antifongiques (par exemple itraconazole, kétoconazole, voriconazole), les inhibiteurs calciques (par exemple diltiazem, vérapamil), les antibiotiques de la famille des macrolides (par exemple clarithromycine, érythromycine), la cimétidine, le jus de pamplemousse, l’aprépitant, la fluvoxamine et la néfazodone sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et sont susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines des fractions actives, le temsirolimus et son métabolite le sirolimus. L'administration concomitante d'agents possédant un fort potentiel d'inhibition du CYP3A4 doit donc être évitée. Un traitement concomitant avec des agents possédant un potentiel d’inhibition modérée du CYP3A4 doit être réalisé avec prudence. Des traitements alternatifs avec des agents sans potentield'inhibition du CYP3A4 devront être envisagés.VaccinationsLes immunosuppresseurs peuvent modifier les réponses à la vaccination. Durant le traitement par TORISEL, la vaccination pourra être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants (par exemple : ROR, polio oral, BCG, fièvre jaune, varicelle, typhoïde TY21) doit être évitée pendant toute la durée du traitement par TORISEL.ExcipientsCe médicament (mélange solution à diluer-diluant) contient 35 % d’éthanol (alcool) en volume, c’est6 à-dire jusqu’à 693,5 mg par dose, soit l’équivalent de 17,6 ml de bière ou de 7,3 ml de vin par dose.Dangereux pour les patients souffrant d’alcoolisme.A prendre en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’une maladie du foie ou d’épilepsie.

Interactions
Les études d’interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.Administration concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC)Des réactions à type d’oedème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC.Inducteurs du CYP3AL'administration intraveineuse concomitante de TORISEL et de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4/5, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax (concentration maximale) et l'ASC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) du temsirolimus ; toutefois, par rapport àTORISEL en monothérapie, cette association a réduit la Cmax et l'ASC du sirolimus respectivement de 65 % et 56 %. L'administration concomitante d'agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit donc être évitée.Inhibiteurs du CYP3AL'administration concomitante de TORISEL 5 mg et du kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax ou l'ASC du temsirolimus ; il a toutefois été constaté, une augmentation d'un facteur 3,1 de l'ASC du sirolimus et d'un facteur 2,3 de l'ASCsom (temsirolimus + sirolimus) par rapport à TORISEL en monothérapie. L’effet sur la concentration de la fraction non liée du sirolimus n’a pas été déterminé, mais il est attendu qu’il soit plus important que celui sur la concentration dans le sang total, à cause de la liaison saturable aux hématies. Cet effet peut être également plus prononcé à la dose de 25 mg. Les substances fortement inhibitrices de l'activité du CYP3A4 (par exemple les antiprotéases, les antifongiques, les antibiotiques de la famille des macrolides, la néfazodone, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), entraînent une augmentation des concentrations sanguines de sirolimus. L'administration concomitante de TORISEL avec des agents possédant un puissant potentiel d'inhibition du CYP3A4 doit donc être évitée. Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être instauré uniquement avec prudence.Interaction avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6.Chez 23 sujets sains, la concentration de désipramine, substrat du CYP2D6, n'a été aucunement affectée par l'administration concomitante de 25 mg de temsirolimus. L'administration concomitante de TORISEL et d'agents métabolisés par le CYP2D6 ne semble pas avoir d'effets cliniquementsignificatifs.Interactions avec les médicaments substrats de la Glycoprotéine-PDans une étude in vitro, le temsirolimus inhibait le transport des substrats de la glycoprotéine-P avec une valeur de l’IC50 de 2 μM. La pertinence clinique de ce résultat n'est pas connue.Agents amphiphilesLe temsirolimus a été associé à des phospholipidoses chez le rat. Il n’a pas été décrit de phospholipidoses chez les souris ou les singes traités par le temsirolimus, ni chez les patients traités par le temsirolimus. Bien qu’il n’ait pas été montré de risque de développer une phospholipidose pourles patients recevant du temsirolimus, il est possible que l’administration combinée de temsirolimus avec d’autres agents amphiphiles, tels que l’amiodarone ou les statines, entraine une élévation du risque de toxicité pulmonaire amphiphile.

Adverse Reactions
Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de TORISEL par injection intraveineuse.TORISEL a été administré en toute sécurité à des patients atteints d'un cancer du rein à raison de doses intraveineuses répétées de temsirolimus pouvant atteindre 220 mg/m².

Manufacturer
Wyeth Europa Ltd

Updated
20 July 2009