Drug Description

Presentation

Indications

Carcinome hépatocellulaire
Nexavar est indiqué dans le traitement du carcinome hépatocellulaire.

Carcinome rénal
Nexavar est indiqué dans le traitement du carcinome rénal avancé après échec d’un traitement préalable à base d’interféron alfa ou d’interleukine 2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sont considérés comme inadaptés.

Adult Dosage

Le traitement par NEXAVAR doit être suivi par un médecin expérimenté dans l’utilisation des thérapies anticancéreuses. La dose de Nexavar recommandée chez l’adulte est de 400 mg (2 comprimés de 200 mg) deux fois par jour (soit une dose totale journalière de 800 mg). Il est recommandé d’administrer le sorafénib en dehors des repas ou avec un repas pauvre ou modérément riche en graisses. Si le patient a l’intention de prendre un repas riche en graisses, les comprimés de sorafénib doivent être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après le repas. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau.

Le traitement doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Adaptations posologiques
Une interruption temporaire ou une diminution de la posologie de Nexavar peut s’avérer nécessaire en cas de suspicion d’effets indésirables liés au médicament. Si une diminution de la dose s’avère nécessaire, la posologie de Nexavar sera ramenée à deux comprimés de 200 mg une fois par jour.

Enfants : la tolérance et l’efficacité chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) n’ont pas été étudiées. Nexavar n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison de l’absence de données d’efficacité et de tolérance.

Sujets âgés : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés (patients de plus de 65 ans).

Insuffisants rénaux : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une

insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n’est disponible chez les patients nécessitant une dialyse.

Une surveillance de l’équilibre hydroélectrolytique est recommandée chez les patients présentant un risque de dysfonction rénale.

Insuffisants hépatiques : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A ou B). Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

Contra Indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Special Precautions

Toxicités dermatologiques : les effets indésirables les plus fréquemment observés sous Nexavar sont les syndromes main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et les éruptions (rash). Ceux-ci sont habituellement de Grade 1 et 2 selon les Critères Communs de Toxicité (CCT) et apparaissent
généralement au cours des 6 premières semaines de traitement par Nexavar. La prise en charge des toxicités cutanées peut comprendre des traitements par voie topique permettant de soulager les symptômes, une interruption temporaire du traitement et/ou une modification de la dose de Nexavar, ou dans les cas sévères ou persistants, un arrêt définitif du traitement.

Hypertension artérielle : une augmentation de l’incidence de l’hypertension artérielle a été observée chez des patients traités par Nexavar. En général, cette hypertension était d’intensité légère à modérée, survenait en début de traitement et répondait à un traitement par des antihypertenseurs standard. Il conviendra de surveiller régulièrement la pression artérielle et de la traiter le cas échéant, conformément aux pratiques médicales habituelles. En cas d’hypertension sévère ou persistante, ou de crise hypertensive malgré l’instauration d’un traitement anti-hypertenseur, un arrêt définitif du traitement par Nexavar doit être envisagé.

Hémorragie : une augmentation du risque hémorragique peut survenir suite à l’administration de Nexavar. Si un événement hémorragique nécessite une intervention médicale, un arrêt définitif du traitement par Nexavar doit être envisagé.

Ischémie cardiaque et/ou infarctus du myocarde : dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 1, Cf. rubrique 5.1), l’incidence des événements de type ischémie cardiaque/ infarctus du myocarde apparaissant sous traitement a été supérieure dans le groupe Nexavar (2,9 %) comparativement au groupe placebo (0,4 %). Dans l’étude 3 (Cf. rubrique 5.1), l’incidence des évènements de type ischémie cardiaque/ infarctus du myocarde reliés au traitement a été de 2.7 % dans le groupe Nexavar comparativement à 1.3 % dans le groupe placebo. Les patients ayant une maladie coronarienne instable ou ayant eu récemment un infarctus du myocarde ont été exclus de ces études. Un arrêt temporaire ou définitif du traitement par Nexavar doit être envisagé chez les patients développant une ischémie cardiaque et/ou un infarctus du myocarde.

Perforation gastro-intestinale : la perforation gastro-intestinale est un événement peu fréquent qui a été décrit chez moins de 1% des patients sous sorafénib. Dans certains cas ces perforations n’étaient pas associées à des tumeurs intra-abdominales décelables . Le traitement par sorafénib doit être interrompu.

Insuffisance hépatique : aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le sorafénib étant essentiellement éliminé par voie hépatique, l’exposition au sorafénib pourrait être augmentée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Administration concomitante de warfarine : des saignements peu fréquents ou des élévations de l’INR (International Normalised Ratio) ont été décrits chez certains patients prenant de la warfarine alors qu’ils recevaient un traitement par Nexavar. Les patients prenant simultanément de la warfarine ou de la phenprocoumone doivent être surveillés régulièrement afin de détecter une modification du taux de prothrombine, de l’INR ou l’apparition d’épisodes hémorragiques.

Complications de la cicatrisation des plaies : aucune étude spécifique concernant l’effet du sorafénib sur la cicatrisation des plaies n’a été effectuée. Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, une interruption temporaire du sorafénib est recommandée à titre préventif. Il
existe peu de données cliniques concernant le eilleur moment de ré-instauration du traitement après une intervention chirurgicale majeure. Par conséquent, la décision de reprendre le traitement par sorafénib après une intervention chirurgicale majeure doit reposer sur le constat clinique d’une cicatrisation appropriée des plaies.

Sujets âgés : l’expérience relative à l’utilisation de Nexavar chez les patients âgés est limitée. Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés. Une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée.

Carcinome rénal avancé (RCC): Les patients à haut risque (selon la classification de groupe de pronostic du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)) : ces patients n’ont pas été inclus dans l’étude clinique de phase III dans le carcinome rénal; et le bénéficerisque d’un traitement par sorafénib n’a donc pas été évalué chez ces patients.

Interactions médicamenteuses: La prudence est recommandée lors de l’administration de Nexavar avec des substances principalement métabolisées/éliminées par la voie UGT1A1 (par exemple l’irinotécan) ou la voie UGT1A9.

La prudence est recommandée lors de l’administration de sorafénib avec le docétaxel.

Interactions

Inducteurs enzymatiques : l'administration de rifampicine pendant 5 jours précédant l’administration d'une dose unique de sorafénib a induit une réduction moyenne de 37 % de l’AUC du sorafénib.

D'autres inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glucuroconjugaison (par exemple Hypericum perforatum, également connu sous le nom millepertuis, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, et la dexaméthasone) peuvent également augmenter le métabolisme du sorafénib et ainsi diminuer ses concentrations.

Inhibiteurs du CYP3A4 : le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré une fois par jour pendant 7 jours chez des volontaires sains de sexe masculin, n’a pas modifié l’AUC moyenne obtenue après une dose unique de 50 mg de sorafénib. Ces données suggèrent que les interactions pharmacocinétiques cliniques entre le sorafénib et les inhibiteurs du CYP3A4 sont improbables. Substrats du CYP2C9 : le sorafénib inhibe le CYP2C9 in vitro. Il ne peut être exclu que le sorafénib puisse augmenter les concentrations des substrats du CYP2C9 administrés de manière concomitante.

Un traitement concomitant de Nexavar et de warfarine, un substrat du CYP2C9, n’a pas entraîné de modifications dans les valeurs moyennes du TP et de l’INR comparativement au placebo. Cependant, un contrôle régulier de l’INR doit être instauré chez les patients sous warfarine ou phenprocoumone.

Substrats des CYP2B6 et CYP2C8 : le sorafénib inhibe in vitro le CYP2B6 et le CYP2C8. La signification clinique de cette inhibition n’est pas connue, mais il ne peut être exclu que, lors d’une administration concomitante, le sorafénib augmente les concentrations des substrats du CYP2B6
(bupropion, cyclophosphamide, efavirenz ifosfamide, méthadone) et du CYP2C8 (paclitaxel, amodiaquine, repaglinide).

Substrats de l’UGT1A1 et de l’UGT1A9 : le sorafénib inhibe in vitro la glucuroconjugaison catalysée par les isoenzymes UGT1A1 et UGT1A9. La signification clinique de cette observation n’est pas connue.

Substrats sélectifs des isoformes du CYP : l’administration concomitante de sorafénib et de midazolam, dextrométhorphane ou d’oméprazole, qui sont respectivement des substrats des cytochromes CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19, n’a pas modifié l’exposition à ces produits. Ceci indique que le sorafénib n’est ni un inhibiteur ni un inducteur de ces isoenzymes du cytochrome P450.

Ainsi, les interactions pharmacocinétiques cliniques du sorafénib avec les substrats de ces enzymes sont-elles improbables.

tudes in vitro de l’induction enzymatique du CYP : les activités du CYP1A2 et du CYP3A4 n’ont pas été modifiées après traitement de cultures d’hépatocytes humains par le sorafénib, indiquant qu’il est improbable que le sorafénib soit un inducteur enzymatique du CYP1A2 et du CYP3A4.

Substrats de la P-gp : le sorafénib inhibe in vitro la protéine de transport p-glycoprotéine (P-gp). Une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp tels que la digoxine ne peut être exclue lors d’un traitement concomitant avec le sorafénib.

Association avec d’autres agents anti-cancéreux : dans des études cliniques, Nexavar a été administré avec différents agents anti-cancéreux à leurs posologies habituelles, notamment gemcitabine, oxaliplatine, doxorubicine, et irinotecan. Le sorafénib n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la gemcitabine ou de l’oxaliplatine. L’administration concomitante de Nexavar a entraîné une augmentation de 21 % de l’AUC de la doxorubicine. Lors d’une administration simultanée avec l’irinotecan, dont le métabolite actif, le SN-38, est ensuite métabolisé par la voie de l’enzyme UGT1A1, il a été observé une augmentationde 67 à 120 % de l’AUC du SN-38 et une augmentation de 26 à 42 % de l’AUC de l’irinotecan. La signification clinique des ces résultats n’est pas connue.

Le docétaxel (75 ou 100 mg/m² administré une fois tous les 21 jours) administré avec le sorafénib (200 mg ou 400 mg 2 fois par jours administré du 2ème au 19ème jours d’un cycle de 21 jours avec un arrêt de trois jours autour de l'administration du docétaxel) a induit une augmentation de 36 à 80 % de l’AUC et de 16 à 32 % du Cmax du docétaxel. La prudence est recommandée lors de l’administration de sorafénib avec le docétaxel.

Adverse Reactions

Il n’existe pas d’antidote spécifique à un surdosage par Nexavar. La dose la plus élevée de sorafénib ayant été étudiée en clinique est de 800 mg deux fois par jour. Les effets indésirables observés à cett dose ont été principalement des diarrhées et des réactions dermatologiques. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par Nexavar doit être suspendu et il convient d’instaurer un traitement symptomatique si nécessaire.

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