Drug Description

Presentation

Indications

Epatocarcinoma
Nexavar è indicato per il trattamento dell’epatocarcinoma.

Carcinoma a cellule renali
Nexavar è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia.

Adult Dosage

Il trattamento con Nexavar deve avvenire sotto la supervisione di un medico con esperienza nell’uso di terapie antitumorali. La dose raccomandata di Nexavar negli adulti è di 400 mg (due compresse da 200 mg) due volte al giorno (equivalente a una dose totale giornaliera di 800 mg). Sorafenib deve essere somministrato lontano dai pasti o con un pasto a contenuto lipidico basso o moderato. Se il paziente intende fare un pasto con alto contenuto lipidico, le compresse di sorafenib vanno prese almeno un’ora prima o due ore dopo il pasto. Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua.

Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico, o finché non compaiono tossicità inaccettabili.

Adeguamento della Posologia:
La gestione di sospette reazioni avverse al farmaco può richiedere l’interruzione temporanea o la riduzione del dosaggio nella terapia con Nexavar. Quando si rende necessaria una riduzione della dose, la dose di Nexavar deve essere ridotta a due compresse da 200 mg una volta al giorno.

Pazienti in età pediatrica: la sicurezza e l’efficacia in bambini e adolescenti (< 18 anni) non sono state studiate. L’uso di Nexavar non è raccomandato in bambini e adolescenti per la mancanza di dati riguardanti la sicurezza e l’efficacia.

Pazienti anziani: per la popolazione anziana (pazienti con più di 65 anni di età) non è necessario alcun adeguamento della posologia.

Ridotta funzionalità renale: non è necessario alcun adeguamento della posologia per pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata o severa. Non sono disponibili dati relativi a pazienti in dialisi.

E’ consigliabile il monitoraggio dell’equilibrio idro-elettrolitico in pazienti a rischio di insufficienza renale.

Ridotta funzionalità epatica: non è necessario alcun adeguamento della posologia per pazienti con compromissione della funzionalità epatica Child Pugh A e B (da lieve a moderata). Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione della funzionalità epatica Child Pugh C grave.

Contra Indications

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Special Precautions

Tossicità dermatologica: reazione cutanea mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) e rash rappresentano le più comuni reazioni avverse a Nexavar. Rash e reazione cutanea mano-piede sono solitamente di Grado 1 e 2, secondo i Common Toxicity Criteria (CTC), e generalmente appaiono durante le prime sei settimane di trattamento con Nexavar. La gestione della tossicità dermatologica può includere terapie topiche per alleviare la sintomatologia, temporanea interruzione del trattamento con Nexavar e/o una variazione del suo dosaggio, oppure in casi gravi o persistenti l’interruzione definitiva della sua somministrazione.

Ipertensione: in pazienti trattati con Nexavar si è osservata una maggiore incidenza d’ipertensione arteriosa. In questi pazienti l’ipertensione era solitamente da lieve a moderata, si manifestava nelle prime fasi di trattamento e rispondeva alla terapia antiipertensiva standard. La pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente e trattata, se necessario, secondo la pratica medica corrente. In caso di ipertensione grave o persistente, o di crisi ipertensive nonostante si sia iniziata una terapia antiipertensiva, si raccomanda di considerare l’eventuale interruzione definitiva della somministrazione di Nexavar.

Emorragia: il rischio di sanguinamento può aumentare a seguito della somministrazione di Nexavar. Se un episodio di sanguinamento necessita di intervento medico, si raccomanda di considerare l’eventualità di interrompere definitivamente la somministrazione di Nexavar.

Ischemia cardiaca e/o infarto: in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, l’incidenza di infarto o ischemia cardiaca insorti durante il trattamento era maggiore nel gruppo trattato con Nexavar (2,9 %) che nel gruppo trattato con placebo (0,4 %). Nello studio 3 l’incidenza di infarto o ischemia cardiaca insorti durante il trattamento era del 2,7 % nei pazienti trattati con Nexavar e del 1,3 % nei pazienti trattati con placebo.

Pazienti con malattia coronarica instabile o con infarto del miocardio recente erano esclusi da questi studi. La necessità di una sospensione temporanea o definitiva del trattamento con Nexavar deve essere considerata nei pazienti che sviluppano un’ischemia cardiaca e/o un infarto.

Perforazione gastrointestinale: la perforazione gastrointestinale è un evento non comune ed è stato segnalato in meno del 1% dei pazienti che assumono sorafenib. In alcuni casi non vi era associazione con un tumore intra-addominale evidente. In caso di perforazione gastrointestinale la
somministrazione di sorafenib deve essere interrotta.

Ridotta funzionalità epatica: non sono disponibili dati in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (Child Pugh C). In tali pazienti l’esposizione potrebbe risultare aumentata poiché sorafenib è eliminato principalmente attraverso la via epatica.

Somministrazione concomitante di warfarin: episodi di sanguinamento non frequenti o un aumento nel valore del INR (International Normalized Ratio) sono stati segnalati in alcuni pazienti che assumevano warfarin durante la terapia con Nexavar. I pazienti in terapia con warfarin o fenprocumone devono essere monitorati regolarmente relativamente a variazioni nel tempo di protrombina, INR o episodi di sanguinamento di rilevanza clinica.

Complicanze nella cicatrizzazione delle ferite: non sono stati condotti studi formali sull’effetto del sorafenib sulla cicatrizzazione delle ferite. Per ragioni precauzionali si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento con Nexavar nei pazienti che devono sottoporsi a interventi di chirurgia maggiore. L’esperienza clinica in merito al momento in cui riprendere la terapia dopo interventi chirurgici maggiori, è limitata. Pertanto la decisione di riprendere la terapia con Nexavar dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi su una valutazione clinica di adeguata guarigione delle ferite.

Popolazione anziana: l’esperienza sull’uso di Nexavar in pazienti anziani è limitata. Sono stati riportati casi di insufficienza renale. Si deve pertanto prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale.

Carcinoma a cellule renali: Pazienti ad alto rischio, secondo il gruppo prognostico Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), non sono stati inclusi nello studio clinico di fase III nel carcinoma a cellule renali, e il rapporto rischio-beneficio in questi pazienti non è stato valutato.

Interazione tra farmaci:
si raccomanda cautela quando si somministra Nexavar con sostanze che sono metabolizzate e/o eliminate preva lentemente attraverso le vie metaboliche della UGT1A1 (es. irinotecan) o della UGT1A9.

Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel.

L’associazione con neomicina o con altri antibiotici in grado di provocare gravi disturbi ecologici nella microflora gastrointestinale può portare ad una diminuzione della biodisponibilità di sorafenib. Il rischio di una diminuzione della concentrazione plasmatici di sorafenib deve essere valutato prima di iniziare un ciclo di trattamento con antibiotici.

Interactions

Induttori di enzimi metabolici: la somministrazione di rifampicina per 5 giorni prima della somministrazione di una singola dose di sorafenib ha portato ad una riduzione media del 37 % dell’AUC di sorafenib. Altri induttori del CYP3A4 e/o della glucuronizzazione (es. hypericum
perforatum anche noto come “erba di San Giovanni”, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale e desametasone) possono aumentare il metabolismo di sorafenib e in questo modo ridurne la concentrazione.

Inibitori del CYP3A4: il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato una volta al giorno per 7 giorni a volontari sani maschi non ha alterato l’AUC media di una singola dose di 50 mg di sorafenib. Questi dati suggeriscono che le interazioni clinico-farmacocinetiche del sorafenib con gli inibitori del CYP3A4 sono improbabili.

Substrati del CYP2C9: in vitro, sorafenib inibisce il CYP2C9. Non si può escludere che sorafenib possa aumentare la concentrazione di substrati di CYP2C9 somministrati in concomitanza. Il trattamento concomitante con Nexavar e warfarin, un substrato del CYP2C9, non ha provocato
variazioni nel PT-INR medio rispetto al placebo. I pazienti che assumono warfarin o fenprocumone devono comunque tenere regolarmente sotto controllo l’INR.

Substrati di CYP2B6 e CYP2C8: in vitro, sorafenib inibisce il CYP2B6 e il CYP2C8, ma la rilevanza clinica di questa inibizione non è stata valutata. Non si può escludere che sorafenib possa aumentare la concentrazione di substrati di CYP2B6 (es. bupropione, ciclofosfamide, efavirenz, ifosfamide, metadone) e di CYP2C8 (es. paclitaxel, amodiaquine, repaglinide) se somministrati in concomitanza.

Substrati di UGT1A1 e UGT1A9: in vitro, sorafenib inibiva la glucuronizzazione mediante UGT1A1 e UGT1A9. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.

Substrati selettivi per le isoforme del CYP: la somministrazione concomitante di sorafenib e midazolam, destrometorfano o omeprazolo, che sono substrati rispettivamente per i citocromi CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, non ha alterato l’esposizione a questi agenti. Questo indica che il
sorafenib non è né un inibitore né un induttore di questi isoenzimi del citocromo P450. Pertanto le interazioni clinico-farmacocinetiche del sorafenib con substrati di questi enzimi sono improbabili.

Studi in vitro sull’induzione degli enzimi del sistema CYP: le attività del CYP1A2 e del CYP3A4 non risultavano alterate dopo esposizione di colture di epatociti umani a sorafenib, indicando così che è improbabile che il sorafenib sia un induttore del CYP1A2 e del CYP3A4.

Substrati per P-gp: in vitro, sorafenib ha mostrato di inibire la proteina di trasporto p-glicoproteina (Pgp). In caso di trattamento concomitante con sorafenib non si può escludere un aumento della concentrazione plasmatica di substrati per P-gp, come la digossina.

Associazione con altri agenti antineoplastici: in studi clinici, Nexavar è stato somministrato con una serie di altri agenti antineoplastici alla loro posologia comunemente usata, fra cui gemcitabina, oxaliplatino, doxorubicina e irinotecan. Il sorafenib non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di
gemcitabina o oxaliplatino. Il trattamento concomitante con Nexavar ha indotto un aumento del 21 % nell’AUC della doxorubicina. Quando somministrato con irinotecan, il cui metabolita SN-38 viene successivamente metabolizzato attraverso la via metabolica della UGT1A1, si è verificato un aumento del 67 – 120 % nell’AUC del SN-38 e del 26 – 42 % nell’AUC dell’irinotecan. La rilevanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Docetaxel (una dose di 75 o 100 mg/m2 ogni 21 giorni) somministrato in concomitanza con sorafenib (200 mg o 400 mg due volte al giorno dal giorno 2 al giorno 19 di un ciclo di terapia di 21 giorni, con un’interruzione di 3 giorni in corrispondenza con la somministrazione di docetaxel) ha indotto un aumento nella AUC e nella Cmax di docetaxel rispettivamente del 36 - 80 % e del 16 - 32 %. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel.

Neomycin: l’associazione con neomicina, un agente antimicrobico non sistemico usato per eradicare la flora gastrointestinale, interferisce con il ricircolo enteroepatico di sorafenib, comportando una diminuita esposizione a sorafenib. In volontari sani trattati con neomicina per 5 giorni, l’esposizione media a sorafenib diminuiva del 54%. Non sono stati studiati gli effetti di altri antibiotici, ma molto probabilmente dipenderanno dalla loro capacità di interferire con microrganismi con attività glucuronidasica.

Adverse Reactions

Non ci sono trattamenti specifici in caso di sovradosaggio di Nexavar. La dose più alta del sorafenib studiata clinicamente è 800 mg due volte al giorno. Gli eventi avversi osservati in seguito a questo dosaggio erano principalmente diarrea e reazioni dermatologiche. In caso di sospetto sovradosaggio, Nexavar deve essere sospeso e, laddove necessario, iniziata una terapia di sostegno.

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