Drug Description

Presentation

Indications

Quando si prescrive Ketek, bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’impiego appropriato degli antibatterici e la preva lenza locale di resistenza.

Ketek è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni.

In pazienti di 18 anni e più:

• polmonite contratta in comunità, di grado lieve o moderato,
• trattamento di infezioni causate da ceppi con resistenza nota o sospetta ai beta-lattamici e/o ai macrolidi (in base all’anamnesi del paziente o ai dati di resistenza nazionali e/o locali) compresi nello spettro antibatterico di telitromicina:
  • esacerbazione acuta di bronchite cronica,
  • sinusite acuta,

In pazienti di 12 anni e più:

• tonsillite/faringite, provocata da Streptococcus pyogenes, come alternativa agli antibiotici betalattamici, quando questi non siano adeguati in stati/regioni con preva lenza significativa di S. pyogenes con resistenza ai macrolidi mediata da ermTR o mefA.

Adult Dosage

La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno, cioè 2 compresse da 400 mg in unica somministrazione giornaliera. Le compresse devono essere inghiottite intere con una sufficiente quantità d’acqua. Le compresse possono essere assunte a stomaco pieno o vuoto.

Al fine di ridurre il possibile impatto di disturbi visivi e della perdita di coscienza può essere presa in considerazione la possibilità di assumere Ketek la sera prima di coricarsi.

In pazienti di 18 anni e più, in rapporto all’indicazione, lo schema di trattamento sarà:

• polmonite acquisita in comunità: 800 mg una volta al giorno per 7 – 10 giorni,
• esacerbazione acuta di bronchite cronica: 800 mg una volta al giorno per 5 giorni,
• sinusite acuta: 800 mg una volta al giorno per 5 giorni,
• tonsillite/faringite causata da Streptococcus pyogenes: 800 mg una volta al giorno per 5 giorni.

In pazienti di 12-18 anni, il regime di trattamento sarà:

• tonsillite/faringite causata da Streptococcus pyogenes: 800 mg una volta al giorno per 5 giorni.Anziani:

Non è richiesto alcun adattamento posologico del dosaggio nei pazienti anziani che si basi solo sull’età.

Bambini:
Ketek non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore ai 12 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Ridotta funzionalità renale:
Non è necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

Non si consiglia Ketek come prima scelta nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) o nei pazienti con insufficienza renale grave associata a coesistente insufficienza epatica, poiché non è disponibile una compressa con dosaggio ottimale (600 mg). Se si considera necessario il trattamento con telitromicina, questi pazienti possono essere trattati con dose giornaliera alternata di 800 mg e 400 mg, iniziando con la dose di 800 mg.

Nei pazienti emodializzati, la posologia deve essere adattata in modo da somministrare Ketek 800 mg dopo la seduta dialitica.

Ridotta funzionalità epatica:
Non è necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave, a meno che la funzione renale non sia gravemente alterata, tuttavia l’esperienza nei pazienti con funzionalità epatica ridotta è limitata. Pertanto Ketek deve essere usato con cautela.

Contra Indications

Ketek è controindicato nei pazienti con miastenia grave.

Ipersensibilità al principio attivo, ad un agente antibatterico macrolide o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ketek non deve essere utilizzato in pazienti con storia pregressa di epatite e/o ittero associato all’uso di telitromicina.

È controindicata la contemporanea somministrazione di Ketek e di una delle seguenti sostanze: cisapride, alcaloidi derivati dell’ergot (ad esempio ergotamina e diidroergotamina), pimozide, astemizolo e terfenadina .

Ketek non deve essere usato in concomitanza con simvastatina, atorvastatina e lovastatina. Il trattamento con questi farmaci deve essere interrotto durante il trattamento con Ketek.

Ketek è controindicato in pazienti con anamnesi di sindrome congenita da QT lungo o con anamnesi familiare di sindrome da QT lungo (se non è stata esclusa dall’ECG) e in pazienti con noto prolungamento acquisito dell’intervallo QT.

Nei pazienti con funzionalità renale e/o epatica gravemente compromessa, è controindicata la omministrazione concomitante di Ketek e potenti inibitori di CYP3A4, quali gli inibitori delle proteasi o ketoconazolo.

Special Precautions

Come con i macrolidi, a causa della possibilità di aumentare l’intervallo QT, Ketek deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da cardiopatia coronarica, con anamnesi di aritmia ventricolare, ipopotassiemia e/o ipomagnesiemia non trattate, bradicardia (<50 bpm) o durante la concomitante somministrazione di Ketek con farmaci che prolungano l’intervallo QT o con potenti inibitori di CYP 3A4, come gli inibitori delle proteasi e ketoconazolo.

Come avviene con quasi tutti gli antibatterici, diarrea, specialmente se grave, persistente e/o con tracce di sangue, durante o dopo il trattamento con Ketek, può essere causata da una colite pseudomembranosa. Se si sospetta una colite pseudomembranosa, il trattamento deve essere sospeso
immediatamente e i pazienti devono essere trattati con misure di sostegno e/o con una terapia specifica.

Sono state segnalate riacutizzazioni dei sintomi della miastenia grave in pazienti trattati con telitromicina e qualche volta si sono manifestate entro alcune ore dalla somministrazione della prima dose. I casi segnalati includono decesso e insufficienza respiratoria acuta che insorge rapidamente
e che può mettere in pericolo di vita.

Negli studi clinici con telitromicina sono state comunemente osservate alterazioni degli enzimi epatici. Dopo la commercializzazione del prodotto sono stati riportati casi di epatite grave e insufficienza epatica, che comprendono casi fatali (che sono stati generalmente associati a gravi patologie di base o terapie mediche concomitanti). Queste reazioni epatiche sono state osservate durante o immediatamente dopo il trattamento e, nella maggior parte dei casi, erano reversibili dopo sospensione di telitromicina.

I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il medico in caso di comparsa di segni o sintomi di patologie epatiche quali anoressia, ittero, colorazione scura delle urine, prurito o addome dolente.

A causa della limitata esperienza, Ketek deve essere usato con cautela in pazienti con alterata funzionalità epatica.

Ketek può provocare disturbi visivi, rallentando, in particolare, la capacità di accomodazione e di adeguare correttamente l’accomodazione. I disturbi visivi includono visione offuscata, difficoltà di focalizzazione e diplopia. La maggior parte dei casi era di grado lieve o moderato; tuttavia, sono stati
osservati casi grave.

Dopo la commercializzazione del prodotto sono state riportate segnalazioni di eventi avversi quali perdita transitoria di coscienza inclusi alcuni casi associati a sindrome vagale.

Al fine di ridurre il possibile impatto dei disturbi visivi e della perdita di coscienza può essere presa in considerazione la possibilità di assumere Ketek la sera prima di coricarsi.

Ketek non deve essere usato durante e nelle 2 settimane successive al trattamento con induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, erba di San Giovanni). Il trattamento concomitante con questi medicinali può causare probabilmente livelli subterapeutici di telitromicina e pertanto può comportare il rischio di insuccesso terapeutico. Ketek è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari circostanze durante il trattamento con altri prodotti medicinali che siano metabolizzati da CYP3A4. I pazienti in trattamento concomitante con pravastatina, rosuvastatina o fluvastatina devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di miopatie e rabdomiolisi.

In aree con elevata incidenza di resistenza all’eritromicina A, è particolarmente importante tener conto del grado di sensibilità alla telitromicina e ad altri antibiotici.

In polmonite acquisita in comunità, l’efficacia è stata dimostrata in un numero limitato di pazienti con fattori di rischio come una batteriemia pneumococcica o l’età superiore ai 65 anni.

L’esperienza relativa al trattamento di infezioni provocate da S. pneumoniae resistente alla penicillina e/o all’eritromicina è limitata, ma, finora, l’efficacia clinica e le percentuali di eradicazione sono risultate uguali rispetto al trattamento di ceppi di S. pneumoniae sensibili. Bisogna usare cautela quando S. aureus è il patogeno sospettato e vi è la probabilità di resistenza all’eritromicina in base all’epidemiologia locale.

La L. pneumophila è altamente sensibile alla telitromicina in vitro, tuttavia, l’esperienza clinica nel trattamento della polmonite da legionella è limitata.

Come con i macrolidi, H. influenzae è classificato come mediamente sensibile. Di ciò bisogna tener conto quando si trattano infezioni provocate da H. influenzae.

Interactions

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

• Effetto di Ketek su altri prodotti medicinali

Telitromicina è un inibitore di CYP3A4 e un debole inibitore di CYP2D6. Studi in vivo con simvastatina, midazolam e cisapride hanno dimostrato una potente inibizione di CYP3A4 intestinale e una modesta inibizione di CYP3A4 epatico. E’ difficile prevedere il grado di inibizione con substrati diversi di CYP3A4. Quindi Ketek non deve essere usato durante il trattamento con prodotti medicinali che siano substrati di CYP3A4, a meno che non si possano monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4, l’efficacia o gli eventi avversi. Alternativamente, bisogna
praticare un’interruzione del trattamento con il substrat di CYP3A4 durante la terapia con Ketek.

Prodotti medicinali che possono prolungare l’intervallo QT
Ketek può aumentare i livelli plasmatici di cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina. Ciò potrebbe determinare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache comprese la tachicardia ventricolare, la fibrillazione ventricolare e “torsades de pointes”. Perciò è controindicato l’uso concomitante di Ketek e qualsiasi di questi prodotti medicinali.

Bisogna usare cautela quando si somministra Ketek a pazienti che assumano altri prodotti medicinali che potrebbero prolungare l’intervallo QT.

Alcaloidi derivati dell’ergot (come l’ergotamina e la diidroergotamina):
Sulla base dell’esperienza con eritromicina A e con josamicina, il trattamento concomitante con Ketek e derivati alcaloidi potrebbe determinare una grave vasocostrizione ("ergotismo") con possibile necrosi delle estremità. Pertanto, è controindicata tale associazione.

Statine:
Quando la simvastatina è stata somministrata contemporaneamente con Ketek, si è verificato un aumento di 5,3 volte del Cmax e di 8,9 volte dell’AUC della simvastatina, di 15 volte del Cmax e di 11 volte dell’AUC della simvastatina acido. Ketek può determinare un’interazione analoga con
lovastatina e atorvastatina che sono anch’esse principalmente metabolizzate dal CYP3A4. Ketek quindi non deve essere usato in concomitanza con simvastatina, atorvastatina o lovastatina. Il trattamento con questi farmaci deve essere interrotto durante la somministrazione di Ketek.

La disponibilità di pravastatina, rosuvastatina ed in misura minore di fluvastatina, può essere aumentata a causa del possibile coinvolgimento delle proteine trasportatrici ma ci si aspetta che questo aumento sia minore di quello risultante dalle interazioni che coinvolgono l’inibizione di CYP3A4.

Tuttavia i pazienti che assumono contemporaneamente pravastatina, rosuvastatina e fluvastatina devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di miopatie e rabdomiolisi.

Benzodiazepine
Quando midazolam è stato somministrato con Ketek, l’AUC di midazolam è aumentato di 2,2 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam e di 6,1 volte dopo somministrazione orale.

L’emivita di midazolam è aumentata di circa 2,5 volte. La contemporanea somministrazione orale di midazolam e Ketek deve essere evitata. La dose endovenosa di midazolam deve essere regolata se necessario e si deve eseguire il monitoraggio del paziente. Le stesse precauzioni devono essere adottate anche con le altre benzodiazepine che vengono metabolizzate da CYP3A4 (specialmente il triazolam, ma, in misura minore, l’alprazolam). Per quelle benzodiazepine che non sono metabolizzate dal CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) le interazioni con Ketek sono improbabili.

Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
A causa del suo potenziale di inibizione di CYP3A4, telitromicina può aumentare le concentrazioni ematiche di questi substrati di CYP3A4. Quindi, quando si inizia la terapia con telitromicina in pazienti che già ricevano uno di questi immunosoppressori, i livelli di ciclosporina, tacrolimus o
sirolimus devono essere accuratamente controllati e le loro dosi devono essere diminuite, se necessario. Quando si sospende la telitromicina, bisogna di nuovo controllare accuratamente i livelli di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus e se ne deve aumentare la dose, se necessario.

Metoprololo
Quando metoprololo (un substrato di CYP2D6) è stato somministrato con Ketek, la Cmax e la AUC di metoprololo sono risultate aumentate di circa il 38%, tuttavia non vi è stato alcun effetto sull’emivita di eliminazione di metoprololo. L’incremento di esposizione al metoprololo potrebbe essere
clinicamente importante in pazienti trattati con metoprololo per insufficienza cardiaca. In questi pazienti deve essere usata cautela quando si somministra contemporaneamente Ketek e metoprololo.

Digossina:
È stato dimostrato che Ketek aumenta le concentrazioni plasmatiche di digossina. I livelli plasmatici di valle, la Cmax e l’AUC e la clearance renale sono aumentati rispettivamente del 20%, del 73%, del 37% e del 27% in volontari sani. Non vi sono state significative modificazioni dei parametri ECG e non sono stati osservati segni di tossicità da digossina. Tuttavia, durante la concomitante somministrazione di digossina e telitromicina, deve essere preso in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici di digossina e Ketek.

Teofillina:
Non vi è alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante tra Ketek e teofillina somministrata nella formulazione a rilascio prolungato. Tuttavia, la contemporanea somministrazione dei due farmaci deve avvenire con un intervallo di un'ora tra l'uno e l’altro, in modo da evitare possibili effetti indesiderati gastrointestinali, come nausea e vomito.

Anticoagulanti orali:
Un’aumentata attività anticoagulante è stata riportata nei pazienti trattati contemporaneamente con anticoagulanti ed antibiotici, inclusa la telitromicina. Non si conoscono completamente i meccanismi. Sebbene Ketek non abbia alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica clinicamente rilevante con warfarina dopo la somministrazione di una dose singola, durante il trattamento concomitante devono essere presi in considerazione più frequenti controlli dei valori del tempo di protrombina/INR (Indice Internazionale Normalizzato).

Contraccettivi orali:
Non si verificano interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche clinicamente rilevanti con contraccettivi orali trifasici a basso dosaggio in soggetti sani.

• Effetto di altri prodotti medicinali su Ketek

Durante la concomitante somministrazione di telitromicina con rifampicina a dosi ripetute, la Cmax e l’AUC della telitromicina sono diminuite in media rispettivamente del 79% e dell’86%. Pertanto, la concomitante somministrazione di induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina,
carbamazepina, fenobarbitale, erba di San Giovanni) può causare probabilmente livelli subterapeutici di telitromicina e mancanza di effetto terapeutico. L’induzione diminuisce gradualmente durante le 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con induttori di CYP3A4. Ketek non deve essere usato durante e nelle 2 settimane successive al trattamento con induttori di CYP3A4.

Studi di interazione con itraconazolo e ketoconazolo, due inibitori di CYP3A4, hanno dimostrato che le concentrazioni plasmatiche massime di telitromicina erano aumentate rispettivamente di 1,22 e 1,51 volte e l’AUC rispettivamente di 1,54 e 2,0 volte. Questi cambiamenti della farmacocinetica della telitromicina non richiedono adattamenti della posologia in quanto la telitromicina resta ben tollerata. L’effetto di ritonavir non è stato studiato e potrebbe determinare un incremento dell’esposizione allatelitromicina. Questa associazione deve essere usata con cautela.

Ranitidina (presa 1 ora prima di Ketek) e antiacidi contenenti idrossido di alluminio e di magnesio non hanno influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di Ketek.

Adverse Reactions

In caso di sovradosaggio acuto, si deve svuotare lo stomaco. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione e si deve instaurare una terapia sintomatica e di sostegno. Si deve mantenere un’idratazione adeguata. Devono essere controllati gli elettroliti plasmatici (specialmente il potassio). In seguito al potenziale prolungamento dell’intervallo QT e all’aumentato rischio di aritmia, deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico.

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